早产儿视网膜病变抗VEGF治疗进展.pdf

文献综述早产儿视网膜病变抗 治疗进展丁 瞳陈 宜引用:丁瞳陈宜.早产儿视网膜病变抗 治疗进展.国际眼科杂志():作者单位:()中国北京市中日友好医院眼科作者简介:丁瞳毕业于北京大学医学部博士主治医师研究方向:白内障、眼底病通讯作者:陈宜毕业于北京大学医学部博士主任医师主任研究方向:儿童眼底病、常见及疑难眼底病、白内障.收稿日期:修回日期:摘要早产儿视网膜病变()是发生于早产儿的一种未成熟视网膜血管增生性眼病是发展中及发达国家儿童致盲的主要因素 的传统治疗方法是视网膜激光光凝或冷冻治疗但凝固治疗可导致视网膜永久性破坏存在发生视野缺损、高度近视等并发症风险 玻璃体腔注射抗血管内皮细胞生长因子()药物治疗 后视网膜功能的发育比凝固治疗更趋向正常再加上操作简便、耗时短等优点玻璃体腔注射抗 药物逐渐成为 的重要治疗方式在区、区后部 和急进型 治疗中为首选治疗方式但是抗 药物治疗 所致的严重系统并发症、最低有效剂量及后期复发情况等问题尚待进一步研究 本文将对 抗 治疗现状进行综述关键词:早产儿视网膜病变血管内皮细胞生长因子()抗血管内皮细胞生长因子药物:./.:.:().().:():.()():引言早产儿视网膜病变()是在婴幼儿中最为常见的致盲和致低视力眼病之一是一种发生于早产和低出生体质量儿的未成熟视网膜血管增生性疾病 的主要病变为视网膜新生血管形成通过视网膜激光光凝术及冷冻术对视网膜无血管区进行治疗是目前比较有效的治疗 的方式 此类疗法通过破坏病变部的视网膜使其成为瘢痕组织从而达到治疗目的但同时也存在起效相对滞后、可导致不可逆周边视野缺损等局限性 玻璃体腔注射抗血管内皮细胞生长因子()药物治疗避免了视网膜激光、冷冻治疗导致的并发症逐渐成为治疗 的普遍手术方式并且一些眼科医生提倡其成为治疗急进性后部早产儿视网膜病变()及区、区后部 病变的首选治疗方式 发病机制 的病理过程可分为两个阶段:血管闭塞阶段以及血管增生阶段第一阶段发生在新生儿出生后至矫正胎龄 周此期外界环境的高氧导致低氧诱导的 水平下调视网膜血管生长受到抑制高氧促使血管内皮细胞凋亡毛细血管退化、闭塞产生视网膜缺血、缺氧由于此期间眼内 水平尚未升高因此抗 药物在此期禁用 第二阶段为矫正胎龄 周此期由于视网膜发育加快代谢提高进而导致视网膜相对缺氧刺激国际眼科杂志 年 月 第 卷第 期 :/.电话:电子信箱:.未血管化的视网膜产生更多 眼内 水平快速升高促进视网膜新生血管大量形成是 高发的时期 对于 第二个病理阶段的发现帮助确立了抗 药物在 进展过程使用的时机 抗 治疗指征 的传统治疗方法是视网膜激光光凝或冷冻治疗既往观点认为 的治疗时机为出现阈值病变即区/区 期连续出现 个钟点或间断出现 个钟点 年国际 合作组为规范视网膜冷冻及光凝治疗适应证将原有的阈值期和阈值前期修改为 型和 型即 型确定需要进行视网膜激光光凝或冷冻治疗 型需要进一步临床观察随着抗 药物应用于 治疗研究的增多抗 药物逐渐成为治疗 的普遍治疗方式近年来我国对于 抗 药物治疗指征已有一定共识 我国 年版的早产儿视网膜病变玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物治疗的专家共识提出体质量 以下的 型 为抗 药物治疗的适应体 年我国早产儿视网膜病变治疗规范专家共识提出对于区、区后部(区外 个视盘直径的区范围)和急进型 首选抗 药物治疗对于区非后部 现阶段视网膜激光光凝治疗的效果依然为最佳在 期或 期 的治疗中可将抗 药物注射与视网膜激光光凝或玻璃体切除术相结合通过联合治疗方案改善治疗效果 研究表明术前 玻璃体腔注射抗 可降低视网膜的新生血管活性 此外抗 治疗还可以应用于激光治疗失败病例的补救治疗中 在一些特殊情况下要考虑视网膜激光光凝术或冷冻术以及抗 治疗的利弊进行治疗方式的选择 激光治疗对于机化膜增生者而言具有更好的效果而 药物则主要治疗屈光间质不清以及瞳孔散大困难的患儿有的患儿在长时间的激光治疗下表现出较弱的耐受性因此选择抗 药物治疗更加合适临床中要根据患儿具体情况选择合适的治疗方式 抗 药物种类及治疗效果 在眼球发育过程中是引导血管形成的关键因子 迄今为止欧盟已批准雷珠单抗被应用于 治疗而其他抗 药物尚处于超适应证用药 临床中用于 治疗的 抑制剂类药物包括哌加他尼钠、贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普等 每种药物都有不同药代动力学效应、分子量、结构及半衰期哌加他尼钠()是一种能特异性与 结合的单链核苷酸结合后可阻断 的生物活性于 年成为第一个获得美国 批准用于治疗湿性年龄相关性黄 斑变性的抗 药物 贝 伐单抗()是一种可与所有 异构体结合并抑制其生物学活性的全长重组单克隆抗体 曾被用于转移性结直肠癌的治疗目前其应用于 治疗的研究较多 雷珠单抗()是一种对 的所有亚型均有较强亲和力的人源化单克隆抗体 片段欧盟已经批准其被应用于治疗 由于雷珠单抗具有半衰期较短的特点其全身系统性并发症的发生相对较少 阿柏西普()和康柏西普()是通过基因重组的方式将 受体与人免疫球蛋白融合到一起可竞争性与 受体结合并且对 家族受体起到抑制作用 阿柏西普由于其高亲和力及眼内药物代谢半衰期尚未明确该药物用于 玻璃体腔注药需要更多的研究 康柏西普对 及其亚型具有高结合亲和力同时在 玻璃体腔中 具有较长的 半衰期 抗 治疗 技巧及剂量由于早产儿眼部尚未发育完全因而 患儿玻璃体腔注药的技巧与成人不同注射部位、注射针头、注射角度都应加以考虑 根据 年早产儿视网膜病变玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物治疗的专家共识治疗时于角巩膜缘后.处使用 注射针头刺入 保持针头平行于眼轴方向刺入巩膜避免进针方向过于倾斜伤及晶状体 治疗中各种抗 药物的应用剂量并没有统一的标准 既往多数研究中大部分应用成人剂量的一半剂量给药即应用剂量贝伐珠单抗为./.雷 珠 单 抗 为./.康 柏 西 普 为./.在 年的 研究中指出玻璃体腔注射.雷珠单抗的疗效好于单独的视网膜激光光凝治疗及.雷珠单抗治疗 由于抗 药物不可避免地会从玻璃体腔经血脑屏障吸收进入体循环影响到早产儿尚未发育成熟的全身系统因此探究最低浓度的有效治疗剂量也是一个关注热点 抗 治疗 的优缺点.抗 治疗 的优势 激光治疗凝固周边视网膜仅能阻止周边无血管化的视网膜生成 而不能降低玻璃体腔已存在的 而抗 药物能够与玻璃体腔中的 发生中和所以抗 药物治疗相较于视网膜激光光凝治疗起效更快 此外抗 药物治疗相较于视网膜激光光凝治疗的优势还有以下几点:()抗 治疗对于区 及 有更高的成功率有多篇文献提出对于后极部的 应用抗 治疗会有更好的预后()视网膜激光光凝治疗的条件就是全身麻醉并且要在气管处插管手术耗时较长但是抗 治疗手术时间短术中无需气管插管更适用于全身情况不稳定的患儿双目间接检眼镜需要在较高的清晰度下进行而抗 治疗可以用于屈光间质混浊、晶状体血管膜及强直瞳孔的患儿()接受抗 治疗的 患儿术后更易保持正视眼的状态近视或高度近视的发病率较接受视网膜光凝治疗的患儿低 其中的机制可能是抗 治疗后可以保留更多的周边视网膜使眼前节生长因子存留更多眼前节正常发育具备相对平坦的角膜、足够深的前房以及正常厚度的晶状体最后抗 治疗可以使视网膜血管向周边进一步发生血管化保留更多可继续发育的视网膜组织减少因视网膜激光光凝治疗所导致的永久周边视野的缺损.抗 治疗的眼部及全身并发症目前有很多研究都证实了抗 药物治疗 的疗效但是对于治疗的安全性并没有明确的结论 虽然目前尚未出现严重治疗副作用的报道但是对于抗 治疗潜在的局部或 .:/.:.系统性副作用的研究依然是学术界关注的重点 抗 治疗相关的眼部并发症包括眼内炎、玻璃体积血、白内障、视网膜出血、视网膜脱离等尽管玻璃体腔药物注射并发症的发生率相对较低但是出现这些并发症将导致 患儿视力严重受损因此抗 治疗后要对患儿进行严密的监测 此外抗 治疗中还会出现“”即其中一只眼注射抗 药物后可能发展为牵拉性视网膜脱离或引起对侧眼 的进展对于抗 药物脑血管事件副作用的研究早在 年对玻璃体腔注入雷珠单抗治疗年龄相关性黄斑变性的临床研究中已有阐述 在 治疗的研究中贝伐珠单抗作为最常应用的抗 药物具有玻璃体腔注药后较低的全身吸收风险的特点但是由于应用在血脑屏障尚未发育成熟甚至处于受损状态下的早产儿中还是有一定全身副作用风险存在的 等研究证实 患儿接受玻璃体腔贝伐珠单抗 或.剂量注射后全身 水平持续降低 在中国台湾 等的一项研究中发现在 患儿接受贝伐珠单抗治疗后 内全身 水平持续较低 一项回顾性研究中指出贝伐珠单抗治疗后较视网膜激光光凝治疗后严重神经系统发育障碍的发病率增高 然而有些研究得出了相反的结论应用贝伐珠单抗治疗 后并未发现神经系统发育异常 这些研究由于存在各种选择误差、干扰因素、以及回顾性研究自身的缺陷因此证据并非充分得出了不同的研究结果更多的试验需要证实抗 药物在治疗 患儿时是否会产生系统并发症 抗 治疗 复发及治疗根据 迁延的病程及抗 药物较短的药物代谢时间理论上 注药后复发的概率很高 目前 复发的诊断标准尚不统一在 年早产儿视网膜病变治疗规范专家共识中指出抗 药物重复治疗指征为:()嵴复发或 加重()附加病变复 发或加重 为了预防和及时干预抗 治疗 注药后复发需要更多进一步的研究对抗 药物治疗后 复发率、复发危险期等进行统计分析和总结比较探讨复发后再治疗方案.抗 药物治疗 的复发率及复发危险期 目前在临床上治疗 常用的抗 药物包括雷珠单抗及贝伐珠单抗等对于注药治疗后的复发病例文献已有报道甚至有报道治疗.后的迟发性复发病例 在 年一项回顾性队列研究中对 型 患儿分别采取视网膜激光光凝治疗、玻璃体腔注射贝伐珠单抗()、玻璃体腔注射雷珠单抗()治疗研究得出、治疗后复发时间多发生于矫正胎龄 周接受视网膜激光光凝治疗的复发时间会更早 等 治疗 患眼 眼治疗后复发率.再治疗时间.等 治疗患眼 眼治疗后复发率.再治疗时间.回顾文献发现雷珠单抗较同类单克隆抗体类药物治疗 复发率高、复发时间间隔短推测原因为雷珠单抗半衰期较短所致对于融合蛋白类抗 药物有研究表明阿柏西普组较雷珠单抗组的复发率更低 在 等的研究中对比了雷珠单抗与康柏西普治疗后的复发情况指出与雷珠单抗组对比康柏西普组患者复发率更低 与融合蛋白类药物进行对照试验同样可得出雷珠单抗复发率较高、复发时间间隔短的结论 由于抗 药物治疗 较具体复发时间窗尚不明确临床医生应掌握不同药物的特点合理选择药物此外对于可能导致 抗 治疗后复发的危险因素目前未有结论较早的初始治疗时矫正胎龄、区、低 评分、多胎等重要危险因素的影响需要进一步长期研究观察.抗 治疗 随访和复发后再治疗方案及治疗终点 在完成治疗后建议 内检查眼底 面对 复发如何选择合适的治疗方案以及判定明确的治疗终点也值得探讨 在早产儿视网膜病变治疗规范专家共识中指出对于复发病例的治疗可选择再次抗 药物治疗或眼底激光治疗 在姜燕荣对于 抗 术后复发问题的文献中指出很多患者在接受 治疗 次之后就可以对病变加以控制然而当病例存在异常血管消退慢或视网膜后极部出现异常时出于对复查以及间隔时间的考虑可以考虑采用激光治疗作为补充手段 年的早产儿视网膜病变玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物治疗的专家共识指出当病变再次激活时可以向眼内再次注射药物 次以内同时为了保障治疗效果可以选择视网膜激光光凝术作为补充治疗对于治疗终点的判定文章指出若出现阈值病变、阈值前 型病变控制且无复发病变附加病变消退或血管达区(周边部血管化)等指征应及时终止抗 治疗 小结视网膜激光与冷冻治疗曾是比较常见的 治疗方法但这些治疗方法存在远期并发症例如视野缺损、高度近视等风险 抗 药物玻璃体腔注射在治疗方式上更加简单有效且破坏性小其逐步成为治疗 的重要手段 目前认为对于区、区后部 和急进型首选抗 药物治疗 抗 药物导致的严重局部或系统的并发症、治疗 后期复发情况、治疗的最低有效剂量等问题尚待进一步观察研究参考文献 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