艾奕-普外科科室会ppt课件.ppt

Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules江苏恒瑞医药股份有限公司 增效减毒 更佳组合艾奕艾奕-替吉奥胶囊替吉奥胶囊中国肿瘤药第一品牌中国麻醉药第一品牌中国医学影像第一品牌u 江苏恒瑞医药股份有限公司建于1970年，2000年在上海证券交易所上市u 集研发、生产、销售为一体的大型上市公司u 国内最大的抗肿瘤药和手术用药的研究生产基地p江苏恒瑞p上海恒瑞p美国恒瑞p成都盛迪创新、高品质、国际化连云港恒瑞行政中心大楼专利创新药研究进度表 目前公司共有近200项发明专利，其中84项世界专利，创新成果行业领先。序号 新药名称作用机制/适应症研究现状上市时间1艾瑞昔布艾瑞昔布COX-2选择性抑制剂选择性抑制剂/骨关骨关节炎节炎已上市已上市2011年年2甲磺酸阿帕替尼甲磺酸阿帕替尼VEGFR多靶点抑制剂多靶点抑制剂/肿瘤肿瘤审批中2014年年3苹果酸法米替尼苹果酸法米替尼多靶点酪氨酸激酶抑制剂多靶点酪氨酸激酶抑制剂/肿肿瘤瘤期临床期临床2015年年4聚乙二醇重组人粒细聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子胞刺激因子(HHPG-19K)G-CSF/贫血或粒细胞减少贫血或粒细胞减少审批中2014年年5聚乙二醇胸腺肽聚乙二醇胸腺肽1免疫调节剂免疫调节剂/病毒性肝炎等病毒性肝炎等期临床期临床2015年年6聚乙二醇洛塞那肽聚乙二醇洛塞那肽GLP-1类似物类似物/型糖尿病型糖尿病期临床期临床2015年年7甲磺酸氟马替尼甲磺酸氟马替尼酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂/肿瘤肿瘤期临床期临床2015年年全新化学结构小分子靶向药物已于2014年2月通过审评，进入最后审批注册阶段。2014年10月上市！序号序号新药名称新药名称作用机制作用机制/适应症适应症研究现状研究现状预计上市时预计上市时间间8磷酸瑞格列汀磷酸瑞格列汀DPP-抑制剂/型糖尿病III期临床（中国/美国）2015年9 马来酸海那替尼 VEGFR多靶点抑制剂/肿瘤/期临床2015年10 托西酸贝格列汀 DPP-抑制剂/型糖尿病/期临床2015年11 托西酸西帕替尼 EGF-HER2抑制剂/肿瘤期临床2015年12 SHR8735 TPO/血小板减少症期临床2015年13 培化西海马肽 EPO/肾衰、肿瘤引起的贫血期临床2015年14 培化干扰素2b 免疫调节剂/丙型、乙型肝炎申报临床2016年15 SHR1258 HRE-2/肿瘤申报临床2017年16 HS20004 长效GLP-1类似物/型糖尿病申报临床2017年恒瑞集团创新药Pipeline 成为中国的成为中国的专利制药企业专利制药企业2009年8月，开始在美国进行I期临床研究。国内唯一一家在美国进行临床研究的中国制药企业！最新进展一 2013实现150亿销售，科研投入10亿；二 艾力（伊立替康），艾恒（奥沙利铂）进院申请已递交，芙瑞（来曲唑）等多个肿瘤产品通过FDA/CEP认证，并在欧美临床使用；目录一、替吉奥药物相关介绍二、替吉奥胃癌围手术期化疗三、替吉奥胰腺癌化疗7半个多世纪的应用奠定了5-FU治疗恶性肿瘤基石的地位氟尿嘧啶的应用现状胃癌ECF,ECF,DCFDCF 5-5-FU/LVFU/LV,FP,FP结直肠癌FOLFOX,FOLFIRIFOLFOX,FOLFIRI5-FU/LV5-FU/LV胰腺癌头颈部 肿瘤GEM+5-FUGEM+5-FU5-FU/LV+L-OHP5-FU/LV+L-OHP5FU/5FU/羟基脲羟基脲5-FU/5-FU/卡铂卡铂+CDDP+CDDP乳腺癌FAC/CAFFAC/CAFFEC/CEFFEC/CEF8氟尿嘧啶类药物发展现状替吉奥去氧氟尿苷优氟定替加氟隆重上市！隆重上市！增效减毒增效减毒 更佳组合更佳组合规格：规格：20mg*12粒粒/盒盒替吉奥12替吉奥的发展历史替吉奥+顺铂胃癌的基本方案2004年晚期胃癌1999年头颈部癌2001年结肠直肠癌2003年非小细胞肺癌2004年12月乳腺癌2004年11月转移性胰腺癌2005年日本研发临床研究1994年13 Shirasaka T,et al.Anticancer Drugs 1996;7:548-557.Oxo5-FUCYP2A6吉美嘧啶OHCIOHNOHCIOHN0.41奥替拉西钾NOONHHNKO2CNOONHHNKO2C(FT)NOOFONHNOOFONH1替加氟FdUMPFdUMPF-Ala神经毒性FdUMP肝与肿瘤DPDCDHP肿瘤消化道OPRT骨髓消化道毒性腹泻，口腔炎-抗肿瘤活性骨髓毒性替吉奥的药物组成及作用机制14替吉奥胶囊的药代动力学（单次）UFTCapecitabineDoxifluridine替吉奥Time after administration024681012140501001502002505-FU CVI替吉奥可获得更高更平稳的血药浓度Plasma 5FU替吉奥CIV 5FUCmax(ng/ml)23093AUC 0-10hr(ng.h/ml)1,364728Plasma FBAL替吉奥CIV 5FUCmax(ng/ml)1981,157AUC 0-10hr(ng.h/ml)1,7259,465British Journal of Cancer(2003)89,816 820Clinical Cancer Research Vol.8,21162122,2002 替吉奥的血药浓度与静滴5-FU相当甚至更高毒性代谢物FBAL是CIV5-FU的1/5，是卡培他滨的1/18替吉奥胶囊的药代动力学（持续给药）胃癌新辅助化疗：聚焦S1 JCOG0210(JSO2013)S-1+Doc+CDDP三三药联合新药联合新辅助治疗辅助治疗 局部局部晚期胃癌晚期胃癌Department of Medical Oncology,Jiangsu Province Institute of Cancer ResearchPhase II study of preoperative chemotherapy with S-1 and cisplatin followed by gastrectomy for clinically resectable type 4 and large type 3 gastric cancers(JCOG0210).S1联合顺铂术前辅助化疗临床上能手术切除的胃癌J Surg Oncol.2013 Jun;107(7):741-5 胃癌（侵犯浆膜层或大溃疡浸润）S-1(80-120 mg/m2,p.o.,days 1-21)顺铂(60 mg/m2,i.v.,day 8).28天为1周期，治疗2周期术前化疗n=49 Department of Medical Oncology,Jiangsu Province Institute of Cancer Research结果：R0/1 切除率73.5%中位生存期：17.3月 3年生存率：24.5Phase II study of preoperative chemotherapy with S-1 and cisplatin followed by gastrectomy for clinically resectable type 4 and large type 3 gastric cancers(JCOG0210).Department of Medical Oncology,Jiangsu Province Institute of Cancer ResearchA phase II study of neoadjuvant combination chemotherapy with docetaxel,cisplatin,and S-1 for locally advanced resectable gastric cancer:nucleotide excision repair(NER)as potential chemoresistance marker.S1、多西他赛、顺铂三药联合新辅助治、多西他赛、顺铂三药联合新辅助治疗局部晚期胃癌疗局部晚期胃癌Cancer Chemother Pharmacol.2013 Mar;71(3):789-97 局部晚期胃癌替吉奥(40 mg/m(2)b.i.d.)days 1-14 多西他赛(60 mg/m(2)day 8顺铂(60 mg/m(2)day 8 every 3 weeks，2周期术前化疗n=43 Department of Medical Oncology,Jiangsu Province Institute of Cancer Research结果：缓解率 74.4%,疾病控制率 100%R0 切除率 90.7%,病理化疗反应率 65.9%4度中性粒细胞减少率 53.5%3/4 乏力发生率23.3%，呕吐发生率14.0%),腹泻发生率23.3%结论：三药方案具有高的缓解率和手术切除率，但血液学毒性较大。结论：三药方案具有高的缓解率和手术切除率，但血液学毒性较大。胃癌辅助化疗：聚焦S1 ACTS-GCSAMIT研究研究(2013 ASCO)S-1+docetaxel入组标准:组织学证实的胃癌D2或更广泛的淋巴结根治术II/III期（日本分期）无腹膜转移年龄20-80岁既往无辅助治疗史器官功能良好签署知情同意书中心随机分组(动态平衡)调整因素:分期*(II,IIIA,IIIB),研究机构S-1 80-120 mg/天*每疗程服用4周停2周，持续12个月单纯手术(无后续治疗)*日本胃癌分期，第13版，1999年*体表面积(m2)1.25 m2:80mg/day1.25-=1.5 m2 120mg/day主要终点:总生存次要终点:无复发生存,S-1的安全性替吉奥在/期胃癌的辅助治疗（ACTS-GC）Sakuramoto et al.N Engl J Med 2007;357:1810-20ACTS-GC：替吉奥较观察组显著提高5年OS与RFSSasako M,et al.J Clin Oncol 2011;29:4387-4393.替吉奥辅助化疗显著降低胃癌死亡风险33%，复发风险35%5年RFS 1234550100替吉奥(n=529)仅手术(n=530)0时间(年)无复发生存(%)HR=0.65395%CI=0.537-0.793100时间(年)总生存(%)1234550替吉奥(n=529)仅手术(n=530)0HR=0.66995%CI=0.54-0.8285年OS(符合标准)相互作用p=0.9806UndifferentiatedDifferentiated组织学类型相互作用p=0.2945 172IIIB 397IIIA 465IIStage(胃癌处理规约第13版)病例数 608 4231034合计相互作用 p=0.8147相互作用p=0.4424 24770-80岁 40460-69岁 383 60岁年齢 314女性 720男性性別0.673(0.506-0.896)0.670(0.478-0.938)0.791(0.520-1.205)0.708(0.510-0.983)0.509(0.338-0.765)0.667(0.536-0.829)0.642(0.429-0.959)0.779(0.527-1.151)0.678(0.467-0.983)0.550(0.378-0.799)0.679(0.524-0.880)HR0.30.5123S-1更好死亡风险比95%置信区间单纯手术更好Subgroup Analysis:OS亚组分析T Yamaguchi et al.48th JSCO(Abstract#S07-2),2010Sakuramoto et al.N Engl J Med 2007;357:1810-20替吉奥显著降低淋巴结替吉奥显著降低淋巴结及腹膜复发及腹膜复发的的发生率发生率依从性良好：依从性良好：65.8%的患者持续治疗达一年的患者持续治疗达一年时间依从性(n=517)3 个月87.4%6 个月77.9%9个月70.8%12 个月65.8%12个月患者停止治疗原因患者主动(不良反应等）71 pts医生决定(不良反应或并发症)72 pts病情进展或出现其它肿瘤 27 ptsSakuramoto et al.N Engl J Med 2007;357:1810-20Sakuramoto et al.N Engl J Med 2007;357:1810-20替吉奥耐受性良好替吉奥耐受性良好替吉奥ACTS-GC结论结论uASTS-GC研究S-1单药组无论OS,PFS显著高于观察组。u替吉奥主要3/4级不良事件为厌食（6%）恶心（3.7%）腹泻（3.1）等，血液学毒性较少，总体耐受性良好，安全可控安全可控u替吉奥依从性良好，65.8%的患者持续治疗达一年SAMIT研究研究(2013 ASCO)：日本232个中心,采用了22因素设计期随机临床试验比较比较UFT是否劣于S-1及单药和序贯方案的疗效和安全性。1.R0/1切除2.D2淋巴结清除术3.浆膜入侵胃癌4.初治患者n=1433随机分组A:UFT 267/dB:S-1 80/d,q3w for 2 weeksKazuhiro Yoshida,Akira Tsuburaya et al.J Clin Oncol31,2013主要研究终点：DFSN=359N=364N=355N=355C:PTX 80/w,随后UFTD:PTX 80/w,随后S-1，q3w12 weeksPTX:紫杉醇，UFT：优福啶胃癌-日本期随机临床试验比较序贯应用PTX 和口服氟嘧啶与单用氟嘧啶的生存获益（SAMIT Study）Kazuhiro Yoshida,Akira Tsuburaya et al.J Clin Oncol31,2013SAMIT:DFS（S-1 vs UFT亚组分析）亚组分析）临床肿瘤大小 8cm 1.36 1.05 1.72 临床淋巴结状态 阳性 1.25 1.07 1.25 阴性 0.87 0.52 0.87性别 女性 1.13 0.88 1.13 男性 1.24 1.04 1.24年龄 65 1.26 1.04 1.26PS 0 1.13 0.91 1.13 1 1.26 1.04 1.26 HR 95%CI BD:替吉奥为基础更好 PAC:UFT为基础更好 0.5 0.75 1.0 1.25 1.5 2.00.2280.2180.5570.4540.245Kazuhiro Yoshida,Akira Tsuburaya et al.J Clin Oncol31,2013不良反应不良反应Arm A Arm BArm C Arm D中性粒细胞减少中性粒细胞减少11%13%13%23%厌食厌食6%7%2%5%3-4级的毒性反应级的毒性反应5%5%5%5%试验组中位随访时间为中位随访时间为18751875天，天，A+CA+C和和B+DB+D的危险比为的危险比为1.23 1.23(95%CI 1.07-1.43)(95%CI 1.07-1.43)Kazuhiro Yoshida,Akira Tsuburaya et al.J Clin Oncol31,2013SAMIT研究：不良反应均可控SAMIT研究结论:1.序贯应用PTX和FPs可以改善患者3yr-DFS；2.DFS之间的对比结果表明，UFT不及S-1。局限性晚期胃癌,序贯应用PTX/替吉奥在辅助治疗方面安全有效Kazuhiro Yoshida,Akira Tsuburaya et al.J Clin Oncol31,2013晚期胃癌期(M0）PS评分0-1潜在R0切除替吉奥 40 mg/m2，d114，bid；多西他赛35 mg/m2，d1、8，q3w，iv主要研究终点：PFS术前化疗Sook Ryun Park,Young Woo Kim,et al.J Clin Oncol 31,2013 手术，术后化疗n=43 n=40 替吉奥 40 mg/m2，d114，bid；多西他赛35 mg/m2，d1、8，q3w，iv研究终点与不良反应-临临床床缓缓解率解率为为74.4%，CR，2.3%，PR，72.1%。-R0切除率切除率为为97.7%，主要病理，主要病理缓缓解率解率为为48.8%-中位随中位随访时间为访时间为66.6个月，个月，3年年PFS和和5年年OS分分别为别为62.8%和和69.6%。术术前和前和术术后最常后最常见见的的3/4级级毒性毒性反反应为应为：中性粒：中性粒细细胞减少胞减少（28%vs.65%）、口腔炎）、口腔炎（19%vs.5%）和腹痛（）和腹痛（5%vs.18%）Sook Ryun Park,Young Woo Kim,et al.J Clin Oncol 31,2013 小结小结：替吉奥是胃癌辅助治疗的标准化疗药物替吉奥对比单纯手术具有显著生存优势；PTX序贯S-1辅助治疗胃癌，安全有效。S-1+多西他赛治疗围手术期胃癌患者安全有效，不良反应可控。2013中国胃癌规范化诊疗指南(试行)胃癌指南更新：术后辅助治疗38晚期胃癌的化疗 1v替吉奥+顺铂（DDP）SPIRITS Study(Lancet Oncology 2008)SC-101 Study(ASCO 2008)v替吉奥+Docetaxel START Study(ASCO GI 2011)39替吉奥用于胰腺癌治疗 1vASCO2013:Gemcitabine VS S-1用于胰腺癌切用于胰腺癌切除术后辅助化疗的除术后辅助化疗的3期随机试验期随机试验(JASPAC-01)(J Clin Oncol May 2013 vol.31 no.15_suppl 4008)ASCO2013：gemcitabine VS S-1用于胰腺癌切除术后辅助化疗的3期随机试验 R R宏观根治性切除宏观根治性切除术后胰腺癌患者术后胰腺癌患者 n=385 n=385入组标准：纳入ECOG PS评分为0-1且器官功能良好 Jpn J Clin Oncol 0820;38(3)227229G组：GEM 1000 mg/m2,day 1、8、15 i.v.，q4w持续6个周期(n=191)S组：替吉奥80 mg/m2/day，bidd1-28，p.o q6w，持续4个周期(n=187)TITLEPresented By Akira Fukutomi,MD at 2013 ASCO Annual MeetingTITLEPresented By Akira Fukutomi,MD at 2013 ASCO Annual MeetingTITLEPresented By Akira Fukutomi,MD at 2013 ASCO Annual MeetingTITLEPresented By Akira Fukutomi,MD at 2013 ASCO Annual Meeting34级毒性级毒性反应发生率反应发生率白细胞白细胞减少减少血红蛋血红蛋白减少白减少血小板血小板减少减少AST升升高高疲劳疲劳厌食厌食G组39%17%9%5%5%6%S组9%13%4%1%5%8%结论：S-1与与G辅助化疗效果相当，甚至优于辅助化疗效果相当，甚至优于GEM辅辅助化疗。助化疗。S-1可以考虑作为胰腺癌患者切除术后的一可以考虑作为胰腺癌患者切除术后的一种新的治疗方案种新的治疗方案ASCO2013：gemcitabine VS S-1用于胰腺癌切除术后辅助化疗的3期随机试验艾奕胃癌治疗常用方案汇总1艾奕胃癌治疗常用方案汇总2艾奕结直肠癌治疗常用方案汇总感谢您的聆听！携手合作 共赢未来创新，领航名族医药创新，领航名族医药 品质，铸就百年恒瑞品质，铸就百年恒瑞