度洛西汀药理机制和临床疗效ppt课件.ppt

度洛西汀度洛西汀药理机制及理机制及临床床疗效效江开达江开达 教授教授上海市精神上海市精神卫生中心生中心 复旦大学附属复旦大学附属华山医院山医院概述概述 抑郁症诊断及治疗的现状和进展 度洛西汀的药理机制 度洛西汀的药代动力学 度洛西汀的临床研究全球抑郁症的全球抑郁症的诊治治现况况Montano CB.J Clin Psychiatry.1994;55(suppl):18-37.Andersen SM,Harthorn BH.Med Care.1989;27(9):869-886.抑郁患者抑郁患者没接受治没接受治疗接受治接受治疗66%34%确确诊 50%未未检出出50%就就诊于于 综合医院合医院65%就就诊于于 精神精神专科科35%(11%)中国抑郁症的中国抑郁症的诊治治现状状患病率高患病率高复复发率高率高致残率高致残率高自自杀率高率高抑郁症已成抑郁症已成为全球性的公共全球性的公共卫生生问题疾病疾病负担重担重就就诊率低率低识别率低率低治治疗率低率低中国抑郁症中国抑郁症现状状我国抑郁症的患病率我国抑郁症的患病率约为2%，目前大，目前大约有超有超过2600万人患万人患有抑郁症，其中有有抑郁症，其中有10-15%的患者面的患者面临自自杀危危险据据调查，62.9%的患者在出的患者在出现抑郁症状后从未就医；抑郁症状后从未就医；门诊的的抑郁症抑郁症识别率率仅为20%；只有；只有10%的抑郁患者接受正的抑郁患者接受正规的的药物治物治疗复复发率：率：首次首次发作作-50%/二次二次发作作-70%/三次三次发作作-90%重性抑郁症病人一年内复重性抑郁症病人一年内复发的的风险至少是至少是30%两年内复两年内复发的的风险至少是至少是50%(Belsher,1988)终生再生再发生抑郁生抑郁风险达到达到80%(J Clin Psychiatry.2004;65 Suppl 17:29-33)抑郁症抑郁症诊断和治断和治疗的的进展展TCAsSSRIsSNRIs治治疗诊断断 广广谱作用作用 选择作用作用 多重作用多重作用强化治化治疗 情情绪症状症状 抑郁抑郁/焦焦虑症状症状 抑郁抑郁/焦焦虑/躯体症状躯体症状HAM-D17 总分分157抑郁抑郁有效：比基有效：比基线HAM-D17分分值减少减少50%或或 HAMD-1715临床治愈：床治愈：HAM-D17 7，症状消失，症状消失HAM-D17 评分分 (可能的最高分可能的最高分=52)Nierenberg AA,Wright EC.J Clin Psychiatry.1999;60(suppl 22):7-11抑郁症抑郁症诊断和治断和治疗的的进展展抑郁症的治抑郁症的治疗目目标已已经从从有效有效提高到提高到临床治愈床治愈无残留症状的无残留症状的无残留症状的无残留症状的临临床治愈患者可降低抑郁症复床治愈患者可降低抑郁症复床治愈患者可降低抑郁症复床治愈患者可降低抑郁症复发风险发风险在在获得得临床治愈的抑郁患者中床治愈的抑郁患者中(采用研究用采用研究用诊断断标准准评估估)伴残留症状者，其复伴残留症状者，其复发速度是无症状速度是无症状缓解者的解者的3倍倍伴残留症状者，其复伴残留症状者，其复发比例是无症状比例是无症状缓解者的解者的3倍倍Judd LL,et al.J Affect Disord 1998;50:97-108.SSRISSRI类抗抑郁抗抑郁药治治疗的效果的效果1.Fawcett J,Barkin RL.J Clin Psychiatry.1997;58(suppl 6):32-39 2.O Reardon JP,Amsterdam JD.Psychiatry Ann.1998;28(11):633-640.有效率有效率临床治愈率床治愈率33%62.5%020406080100安慰剂对照研究显示：30-45%的患者对目前的治疗没有或部分有效.1.仅有1/3患者达到临床治愈 (HAMD-177)2根据新的治根据新的治疗目目标，SSRIs治治疗的患者的患者仅有有33%获得得临床治愈床治愈 躯体症状是妨碍躯体症状是妨碍获得得临床治愈的主要障碍之一床治愈的主要障碍之一 抑郁症的残留症状中，94%是躯体症状注：用HAM-DHAM-D1717第第1313项(躯体症状/全身症状)来评估躯体症状 Adapted from Paykel ES,et al.Psychol Med.1995;25(6):1171-1180疼痛性躯体症状疼痛性躯体症状对SSRIs治治疗的反的反应最差最差ARTIST=A Randomized Trial Investigating SSRI Treatment积极情极情绪抑郁情抑郁情绪ARTIST 研究显示：抑郁的情绪障碍和躯体症状对SSRI类抗抑郁药物的反应不同，伴疼痛性躯体症状的患者对治疗的反应最差！Data from:Greco T,et al.J Gen Intern Med.2004;19(8):813-818疼痛性躯体症状在抑郁症患者中非常多疼痛性躯体症状在抑郁症患者中非常多见抑郁不伴疼痛抑郁不伴疼痛35%抑郁伴疼痛抑郁伴疼痛65%ARTIST研究研究显示示(n=573)：69%的抑郁患者伴有躯体症状的抑郁患者伴有躯体症状 一一项国国际电话调查 (n=18,980)43.4%的抑郁患者伴有慢性躯体疼痛的抑郁患者伴有慢性躯体疼痛 文献研究文献研究 14项研究的研究的荟萃分析萃分析显示疼痛的平均示疼痛的平均发病率病率为65%65%美国美国电话调查 (n=5,808)65.6%的抑郁患者伴有疼痛的抑郁患者伴有疼痛正常人群，完全没有抑郁正常人群，完全没有抑郁边缘抑郁抑郁轻度抑郁度抑郁中度抑郁中度抑郁重度抑郁重度抑郁难治性抑郁治性抑郁Fava M,et al.J Clin Psychiatry 2004;65:521-530 疼痛性躯体症状与抑郁的疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度重程度疼痛的疼痛的严重程度与抑郁的重程度与抑郁的严重程度成正相关重程度成正相关疼痛性躯体症状可疼痛性躯体症状可预测患者的患者的临床治愈床治愈时间是疼痛是疼痛(而不是躯体症状而不是躯体症状)的程度，的程度，预示更示更长时间才能才能获得治愈得治愈1712.30510152025不伴疼痛不伴疼痛伴疼痛伴疼痛临床治愈的中位床治愈的中位时间周周Karp JF,et al.J Clin Psychiatry.2005;66:591-597.Fava M,et al.J Clin Psychiatry 2004;65:521-530.改善躯体疼痛，与更高的改善躯体疼痛，与更高的临床治愈率相关床治愈率相关临床治愈的定床治愈的定义为 HAM-D17 总分分 7VAS疼痛分数衡量疼痛性躯体症状的改善疼痛分数衡量疼痛性躯体症状的改善躯体疼痛改善50%（n=77）躯体疼痛改善50%（n=49）临床床治治愈愈的的患患者者%（9周周研研究究）小小结随着抗抑郁诊断和治疗的进展 治疗目标已经从有效提高到临床治愈 抑郁症诊治越来越关注抑郁的躯体症状(尤其是疼痛性躯体症状)由于SSRI类药物的起效时间慢、临床治愈率低和对躯体症状的疗效不够理想，因此抗抑郁药物的发展趋向于疗效更强的双重作用药物概述概述 抑郁症诊断及治疗的现状和进展 度洛西汀的药理机制 度洛西汀的药代动力学 度洛西汀的临床研究新型双新型双递质抗抑郁抗抑郁药的的临床床疗效效证证据据据据显显示，新型双示，新型双示，新型双示，新型双递质递质抗抑郁抗抑郁抗抑郁抗抑郁药药 有更有更有更有更强强的的的的临临床床床床疗疗效效效效 更可能帮助患者更可能帮助患者更可能帮助患者更可能帮助患者获获得得得得临临床治愈床治愈床治愈床治愈 起效更快起效更快起效更快起效更快 对对抑郁症伴随的疼痛性躯体症状有效抑郁症伴随的疼痛性躯体症状有效抑郁症伴随的疼痛性躯体症状有效抑郁症伴随的疼痛性躯体症状有效理论上来说：平衡作用机制的SNRI可能更好地发挥两种神经递质的协同作用度洛西汀平衡高效的度洛西汀平衡高效的5HT/NE5HT/NE再再摄取抑制取抑制剂SNRI被阻滞的NE再摄取转运体5-HTNE被阻滞的5HT再摄取转运体根据根据临床前研究：床前研究：欣百达能平衡地抑制欣百达能平衡地抑制5-HT5-HT和和NENE再再摄取取欣百达与欣百达与5HT/NT5HT/NT转运运体有高度体有高度亲和力和力欣百达与其它神欣百达与其它神经递质没有没有显著著亲和力和力度洛西汀平衡地增加度洛西汀平衡地增加5-HT和和NE水平水平(动物数据物数据)五五羟色胺色胺时间(小小时)-101234%5-HT 基基线水平水平0100200度洛西汀度洛西汀*时间(小小时)-1012340100200300度洛西汀度洛西汀%NE基基线水平水平*去甲去甲肾上腺素上腺素空白空白对照照度洛西汀度洛西汀 3.125 mg/kg po度洛西汀度洛西汀 6.25 mg/kg po度洛西汀度洛西汀 12.5 mg/kg po300*p0.013 in doses compared to baseline.空白空白对照照度洛西汀度洛西汀 3.125 mg/kg po度洛西汀度洛西汀 6.25 mg/kg po度洛西汀度洛西汀 12.5 mg/kg po度洛西汀有效作用于度洛西汀有效作用于临床前研究中的持床前研究中的持续性疼痛性疼痛总的舔爪时间(晚期)Iyengar S,et al.J Pharmacol Exp Ther 2004;311:576-584.高高剂量量1101000255075100空白空白对照照*125*p90%)，肝、肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合率峰效峰效应时间与与维持持时间血浆达峰时间：6小时达到稳态时间：3天外周的消除半衰期：12小时(变化范围为8-17小时)代代谢与排泄与排泄代谢通过肝细胞色素P450酶系统中的2D6和1A2同功酶代谢无具有临床意义的活性代谢产物排泄约1%口服剂量以原形经尿液排泄约70%口服剂量以代谢产物形式经尿液排泄约20%口服剂量以代谢产物形式经粪便排泄特殊人群特殊人群药代代动力学力学性别:男女性别无差异年龄25-7525-75岁，5555岁以上的人每增加以上的人每增加1 1岁，药物清除率下降物清除率下降约1%1%但无需根据年但无需根据年龄调整整剂量量肾功能不全C Cmaxmax和和AUCAUC比比肾功能正常的人群增加功能正常的人群增加约100%100%，不影响消除半衰期，不影响消除半衰期t t1/21/2肌肌酐清除率清除率30-8030-80ml/min的患者，的患者，对表表观清除率无清除率无显著影响著影响肌肌酐清除率清除率30ml/min的患者，不推荐使用度洛西汀的患者，不推荐使用度洛西汀肝功能不全不影响不影响C Cmaxmax，血，血浆清除率清除率为健康人群健康人群15%15%，AUCAUC增加增加5 5倍，倍，t t1/21/2延延长3 3倍倍不推荐肝功能不全患者不推荐肝功能不全患者应用度洛西汀用度洛西汀药物相互作用物相互作用度洛西汀与度洛西汀与CYP-2D6酶度洛西汀是度洛西汀是2D6酶的中度抑制的中度抑制剂，与，与经2D6酶代代谢、且、且治治疗窗狭窄的窗狭窄的药物物(如如TCAs和和 Ic类抗心律失常抗心律失常药)合用合用时需需谨慎慎度洛西汀度洛西汀经由由2D6酶代代谢，影响影响2D6酶活性的活性的药物物(如如帕帕罗西汀、氟西汀、奎尼西汀、氟西汀、奎尼丁丁)也会使度洛西汀血也会使度洛西汀血浓度度增加增加2.9Duloxetine 120 mg1.4-1.55.2-5.5AUCPaxil 20-30 mgZoloft 150 mg药物用去甲丙咪嗪50mg进行的2D6抑制研究药物相互作用物相互作用度洛西汀与度洛西汀与CYP-1A2酶度洛西汀不影响度洛西汀不影响1A2酶的活性，故的活性，故对经1A2酶代代谢的的药物的代物的代谢不影响不影响度洛西汀度洛西汀经由由1A2酶代代谢，故影响，故影响1A2酶活性的活性的药物物,如氟伏沙明、如氟伏沙明、喹诺酮，会增加度洛西汀的血，会增加度洛西汀的血浓度及度及AUC，合用，合用时需需谨慎慎小小结度洛西汀没有具有临床意义的活性代谢物度洛西汀剂量一步到位,目标治疗剂量为60mg QD度洛西汀通过CYP-1A2和2D6同工酶代谢，是2D6的中度抑制剂对肝肾功能不全的患者不推荐使用度洛西汀概述概述 抑郁症诊断和治疗的进展 度洛西汀的药理机制 度洛西汀的药代动力学 度洛西汀的临床研究剂量研究：量研究：选择60mg/d60mg/d作作为目目标治治疗剂量量Data on file,Lilly Research Laboratories度洛西汀40 mg QD,60 mg QD,80 mg QD,120 mg QD的临床治愈 效应指数40mg QD60mg QD80mg QD120mg QDEffective Size for Remission Rate治治疗第第2 2周开始，周开始，度洛西汀即可度洛西汀即可显著改善抑郁症状著改善抑郁症状Brannan SK,et al.J Psych Res 2005;39:161-172.主要主要疗效指效指标：HAM-D17总分分ImprovementP0.001 vs.安慰安慰剂MMRM 2项疗效研究的效研究的汇总数据数据Mean Change from Baseline(HAMD17 Total Score)-12-10-8-6-4-200123456789周周度洛西汀度洛西汀60 mg QD(n=244)安慰安慰剂(n=251)*治治疗第第1 1周开始，周开始，度洛西汀即可度洛西汀即可显著改善抑郁情著改善抑郁情绪Brannan SK,et al.J Psych Res 2005;39:161-172.欣百达欣百达对抑郁情抑郁情绪的改善的改善(HAM-D17第第1项)改善趋势*P0.05 vs.安慰安慰剂MMRM 2项疗效研究的效研究的汇总数据数据度洛西汀度洛西汀60 mg QD(n=244)安慰安慰剂(n=251)-2.0-1.5-1.0-0.50.00123456789周周HAM-D17 第第1项抑郁情抑郁情绪的平均的平均变化化*治治疗第第1 1周开始周开始度洛西汀即度洛西汀即显著改善精神性焦著改善精神性焦虑Hirschfeld RMA,et al.,Depression and Anxiety 2005;21:170-177.欣百达欣百达对精神性焦精神性焦虑的的疗效效(HAM-D17第第10项)改善趋势HAMD17 第第10项 精神性焦精神性焦虑的平均的平均变化化-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00123456789周周度洛西汀度洛西汀60 mg QD(n=244)安慰安慰剂(n=251)*p 0.05vs.安慰安慰剂MMRM2项研究的研究的汇总数据数据与安慰剂相比，欣百达在治疗第一周并不增加患者的精神性焦虑治治疗第第2 2周开始周开始度洛西汀即度洛西汀即显著改善焦著改善焦虑因子分因子分Adapted from Detke MJ,et al.J Clin Psychiatry.2002;63(4):308-315欣百达欣百达对焦焦虑的的疗效效(HAM-D17第第10-13,15,17项)焦虑因子分包括：精神性焦虑、躯体性焦虑、胃肠道症状、一般躯体症状、疑病及自知力与安慰剂相比，欣百达在治疗第一周并不增加患者的焦虑改善趋势*周周HAM-D17 焦焦虑因子分的平均改因子分的平均改变*0123579-1-2-3度洛西汀度洛西汀60 mg QD(n=244)安慰安慰剂(n=251)*p 5%并且至少并且至少2倍于安慰倍于安慰剂组的不良反的不良反应。Hudson JI,et al.Hum Psychopharmacol Clin Exp.2005;20:327-341.*p 0.2%的不良反应*p .01 vs.安慰安慰剂 8个研究的个研究的汇总数据数据%发生率00.511.52度洛西汀度洛西汀 40-120 mg/day(n=1139)安慰安慰剂(n=777)*恶心心嗜睡嗜睡乏力乏力头昏昏失眠失眠头痛痛皮疹皮疹勃起勃起障碍障碍呕吐呕吐性快感性快感缺失缺失恶心通常心通常发生在第一周，平均生在第一周，平均持持续时间为6 6天天94%94%的的恶心心为轻中度中度治治疗1 1周后，新周后，新发恶心数与安心数与安慰慰剂相似相似恶心引起的停心引起的停药率，欣百达率，欣百达组为0.8%0.8%，安慰，安慰剂组为0.4%0.4%恶心心Greist J,et al.Clin Ther.2004;26(9):1446-1455.Hudson JI,et al.Hum Psychopharmacol Clin Exp.2005;20:327-341.严重轻度中度8个研究的汇总数据心血管影响心血管影响Hudson JI,et al.Hum Psychopharmacol Clin Exp.2005;20:327-341.-4-224安慰安慰剂(n=698)度洛西汀度洛西汀(n=997)0.8-1.40.9基基线 00.4mmHg治疗终点时血压的改变收缩压的平均改变舒张压的平均改变对血压的影响没有临床意义对心率的影响没有临床意义：度洛西汀+1.4bpm，安慰剂-0.6bpm p0.001对QTc间期的影响也无临床意义：度洛西汀-1.46ms，安慰剂+1.00ms p=0.153*p 0.001*P=0.099持持续性高血性高血压*持持续性高血性高血压定定义为连续三次收三次收缩压140mmHg并且与基并且与基线相比增加相比增加10mmHg，或者，或者连续三次舒三次舒张压90mmHg并且与基并且与基线相比增加相比增加10mmHg 急性治疗期(治疗8-9周)发展为持续性高血压的患者比例Thase ME,et al.J Clin Psychopharmacol 2005;25(2):132-140.Hudson JI,et al.Hum Psychopharmacol Clin Exp.2005;20:327-341.在延在延续的的26周治周治疗期内，度洛西汀期内，度洛西汀80mg/d、120mg/d与安慰与安慰剂治治疗的持的持续性高血性高血压的的发生率分生率分别为5.7%、7.1%、6.2%Data on file,Lilly Research Laboratories.p=0.37(NS)n(%)度洛西汀 40 mg/day(N=174)0(0.0)度洛西汀 60 mg/day(N=244)2(0.8)度洛西汀 80 mg/day(N=354)6(1.7)度洛西汀 120 mg/day(N=344)6(1.7)总计度洛西汀(N=1116)14(1.3)安慰剂(N=757)6(0.8)n(%)(N=174)0(0.0)(N=244)2(0.8)(N=354)6(1.7)(N=344)6(1.7)(N=1116)14(1.3)(N=757)6(0.8)-1-0.500.511.52048121620242832安慰安慰剂(n=192)度洛西汀度洛西汀 80 mg/day(n=186)度洛西汀度洛西汀120 mg/day(n=195)帕帕罗西汀西汀 20 mg QD(n=181)*周周体重体重变化化 (34(34周治周治疗)*p0.05 vs.placeboMMRMHudson JI,et al.Hum Psychopharmacol Clin Exp.2005;20:327-341.Mallinckrodt CH,et al.Presented at the 16th Annual US Psychiatric Congress;Orlando,FL;November 6-9,2003.Mean Change from Baseline(kg)体重体重变化化(52(52周周)Raskin J,et al.J Clin Psychiatry 2003;64:1237-1244.Mallinckrodt C.H.et al.Presented at the 16th Annual US Psychiatric Congress.November 6-9,2003.Orlando,FL Mean Change from Baseline(kg)性功能异常性功能异常(患者在治患者在治患者在治患者在治疗疗基基基基线线不存在性功能异常不存在性功能异常不存在性功能异常不存在性功能异常)Delgado PL,et al.J Clin Psych.2005;66(6):686-692.女性患者女性患者急性期急性期(n=252)预计发生性功能障碍的可能性生性功能障碍的可能性(%)*p0.05 vs.安慰安慰剂*p0.001vs.安慰安慰剂 p0.05vs.帕帕罗西汀西汀男性患者,急性期(n=223)预计发生性功能障碍的可能性生性功能障碍的可能性(%)改善改善趋势010203040506070安慰剂度洛西汀(40-120mg/d)帕罗西汀(20 mg/d)*010203040506070总结度洛西汀是度洛西汀是平衡平衡的的5HT/NE5HT/NE再再摄取抑制取抑制能能快速快速、广泛广泛地解除抑郁症的情地解除抑郁症的情绪和躯体症状和躯体症状 (尤其是疼痛性躯体症状尤其是疼痛性躯体症状)度洛西汀的度洛西汀的临床治愈率高床治愈率高度洛西汀的目度洛西汀的目标治治疗剂量：量：60mg QD60mg QD谢 谢！后面内容直接后面内容直接删除就行除就行资料可以料可以编辑修改使用修改使用资料可以料可以编辑修改使用修改使用资料料仅供参考，供参考，实际情况情况实际分析分析主要主要经营：课件件设计，文档制作，文档制作，网网络软件件设计、图文文设计制作、制作、发布广告等布广告等秉着以秉着以优质的服的服务对待每一位客待每一位客户，做到，做到让客客户满意！意！致力于数据挖掘，合同致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、文写作、PPT设计、计划划书、策划案、学、策划案、学习课件、各件、各类模板等方方面面，模板等方方面面，打造全网一站式需求打造全网一站式需求感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field