恶性淋巴瘤诊断与治疗进展2013ppt课件.ppt

恶性淋巴瘤诊断与治疗进展恶性淋巴瘤诊断与治疗进展 温宏升温宏升 定义定义淋淋巴巴细细胞胞发发生生了了恶恶变变即即称称为为淋淋巴巴瘤瘤，多多起起源源于于淋淋巴巴结结，少少数数原原发发于于淋淋巴巴结结外外器官器官，晚期可广泛侵犯而累及周身。，晚期可广泛侵犯而累及周身。分分 为为 霍霍 奇奇 金金 淋淋 巴巴 瘤瘤 (Hodgkins Lymphoma,HL)和和非非霍霍奇奇金金淋淋巴巴瘤瘤(non-Hodgkins Lymphoma,NHL)。HD 流行病学流行病学发病率发病率 我国：男我国：男1.39/10万万,女女0.84/10万万 欧美：男欧美：男16.6/10万万,女女11.2/10万万 城市高于农村，上海城市高于农村，上海4.52/104.52/10万万；逐年增加趋势逐年增加趋势好好发发年年龄龄:本本病病可可发发生生于于任任何何年年龄龄,但但随随年年龄增长而发病增多。男较女为多。龄增长而发病增多。男较女为多。HL/NHL构成比构成比 v国外 HL 25%-40%/NHL 60%-75%v我国HL 8%-11%/NHL 89%-91%HL的病理分类的病理分类1965年年Rye分类分类1 结节硬化型结节硬化型2 混合细胞型混合细胞型 3 淋巴细胞为主型淋巴细胞为主型4 淋巴细胞减少型淋巴细胞减少型2008WHO分类分类结结节节性性淋淋巴巴细细胞胞为为主主型型(5%）：L&H型型R-S细细胞胞，爆爆米米花花样样肿肿瘤瘤细细胞胞，LCA+,CD20+,EMA+.不不表表达达CD15-,CD30-。年年轻轻男男性性，10年年生生存存期期80%经经典典型型霍霍奇奇金金淋淋巴巴瘤瘤：R-S细细胞胞，LCA-，CD20+(40%)，EMA-,CD15+/-,CD30+）结节硬化型（结节硬化型（60-80%)混合细胞型混合细胞型 (25-30%)富淋巴细胞的经典型（富淋巴细胞的经典型（5%）淋巴细胞减少型淋巴细胞减少型 （1%)图图1 Reed-Sternberg细胞细胞NHL的分类的分类NHL工作分类方案（工作分类方案（NCI，1982）低度恶性低度恶性 1 小淋巴细胞性小淋巴细胞性 2 滤泡型小裂细胞为主性滤泡型小裂细胞为主性 3 滤泡型小裂细胞和大细胞混合性滤泡型小裂细胞和大细胞混合性中度恶性中度恶性 4 滤泡型大细胞为主性滤泡型大细胞为主性 5 弥漫型小裂细胞性弥漫型小裂细胞性 6 弥漫型小和大细胞混合性弥漫型小和大细胞混合性 7 弥漫型大细胞性弥漫型大细胞性高度恶性高度恶性 8 免疫母细胞性免疫母细胞性 9 淋巴母细胞性淋巴母细胞性 10 小无裂细胞性小无裂细胞性杂类杂类 蕈样肉芽肿，组织细胞性，髓外浆细胞瘤，其他蕈样肉芽肿，组织细胞性，髓外浆细胞瘤，其他2001WHO-NHL分类分类惰性惰性NHL-低度恶性低度恶性 侵袭性侵袭性NHL-中度恶性中度恶性 高侵袭性高侵袭性NHL-高度恶性高度恶性 2001WHO-NHL分类：(一)B细胞淋巴瘤1、前驱前驱B淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（淋巴瘤（ALL/LBL）2、B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)3、B-前淋巴细胞白血病（B-PLL）4、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）5、脾边缘区B细胞淋巴瘤，+/-绒毛状淋巴细胞（SMZL）6、毛细胞白血病（HCL）7、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（PCM/PCL）8、MALT型节外边缘区型节外边缘区B 细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（MALT-MZL）（）（5）9、淋巴结边缘区B 细胞淋巴瘤，+/-单核细胞样B 细胞（MZL）10、滤泡淋巴瘤（滤泡淋巴瘤（FL）（）（22）*11、套细胞淋巴瘤（套细胞淋巴瘤（MCL）（）（6）12、弥漫性大细胞淋巴瘤（弥漫性大细胞淋巴瘤（DLBCL）（31）*13、伯基特（伯基特（Burkitt）淋巴瘤（）淋巴瘤（BL）2001WHO-NHL分类：(二)T/NK细胞淋巴瘤1、前驱前驱T淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）2、母细胞性NK细胞淋巴瘤3、慢性T淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）4、颗粒T淋巴细胞白血病（T-LGL）5、侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）6、成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）7、节外、节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）*8、肠病型肠病型T细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（ITCL）*9、肝脾T细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11、菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS)*12、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞,原发性皮肤型13、周围T细胞淋巴瘤(PTL)（6）14、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)15、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞,全身型*I期：病变涉及一个淋巴结期：病变涉及一个淋巴结 区区(I)或一个淋巴结或一个淋巴结 外器官或组织的局外器官或组织的局 限病变限病变(IE)淋巴瘤分期(1970年Ann Arbor分期)：II期：病变涉及膈肌一侧期：病变涉及膈肌一侧 的两个或更多个淋的两个或更多个淋 巴结区巴结区(II)，或一个，或一个 以上淋巴结区及一以上淋巴结区及一 个结外器官或组织个结外器官或组织 的局限病变的局限病变(IIE)。III期：病变涉及膈肌两侧淋巴结期：病变涉及膈肌两侧淋巴结 区区(III)，或膈肌两侧淋巴，或膈肌两侧淋巴 结病变伴发结外器官或组结病变伴发结外器官或组 织的局限病变织的局限病变(IIIE)，或有，或有 脾脏的侵犯脾脏的侵犯(IIIS)，或两者，或两者 都有侵犯都有侵犯(IIIES)。IV期：在淋巴结，脾脏，咽淋巴期：在淋巴结，脾脏，咽淋巴 结环之外，一个或多个结结环之外，一个或多个结 外器官或组织的广泛侵犯外器官或组织的广泛侵犯 (如骨髓，肺，胸膜，肝脏，如骨髓，肺，胸膜，肝脏，骨骼，皮肤骨骼，皮肤)。A组：无周身症状。组：无周身症状。B组：体温组：体温38度以上，连续度以上，连续3天以上，天以上，排除感染因素；排除感染因素；6个月内体重减轻个月内体重减轻10%以上；盗汗以上；盗汗临床表现霍奇金病霍奇金病v首见症状首见症状:淋巴结肿大(60%-80%)无痛性、进行性肿大，表面光滑，质地较韧，触之如乒乓球感，或像鼻尖的硬度。以颈部和锁骨上淋巴结肿大最常见.v 压迫症状压迫症状:疼痛、纵隔压迫 咳嗽、胸闷、气急、上腔静脉压迫症等v 全身症状全身症状:发热、乏力、全身瘙痒等v 浸润症状浸润症状:肺、胸腔积液、胸腰椎骨质破坏非霍杰金淋巴瘤非霍杰金淋巴瘤局部表现局部表现v淋巴瘤最典型的表现是无痛性、进行性淋巴结肿大。v纵隔肺胸膜v肝与脾,消化道：食管、胃、小肠、大肠v皮肤v骨髓、甲状腺、乳腺#、胸腺、肾上腺v神经系统v泌尿生殖系统骨骼系统非霍杰金淋巴瘤非霍杰金淋巴瘤v全身表现全身表现v约半数患者还可能出现发热、盗汗、乏力、消瘦、食欲缺乏、皮疹、瘙痒、贫血等全身症状。v出血、贫血、感染v合并自身免疫性疾病 诊断诊断确诊依靠病理检查：形态学确诊依靠病理检查：形态学+免疫组化免疫组化#初诊不行穿刺！初诊不行穿刺！以以下下情情况况下下应应高高度度重重视视恶恶性性淋淋巴巴瘤瘤的的可可能能，及及早早淋巴结活检淋巴结活检 （1 1）不不明明原原因因的的进进行行性性淋淋巴巴结结肿肿大大，尤尤其其是是在在部位、硬度、活动度方面符合淋巴瘤特点；部位、硬度、活动度方面符合淋巴瘤特点；（2 2）“淋淋巴巴结结结结核核”、“慢慢性性淋淋巴巴结结炎炎”经经正正规疗程的抗结核或一般规疗程的抗结核或一般抗炎治疗无效抗炎治疗无效时；时；（3 3）不不明明原原因因的的长长期期低低热热或或周周期期性性发发热热，特特别别是伴有是伴有皮痒皮痒、多汗、多汗、消瘦消瘦、及、及淋巴结肿大淋巴结肿大。辅助检查辅助检查一、化验：一、化验：三大常规三大常规生生化化检检查查：肝肝肾肾功功能能，心心肌肌酶酶-LDH、ESR、AKP（AKP升升高高或或血血钙钙增增加加，提提示示累累及及骨骨髓髓；ESR、LDH升升高高提提示示预预后后不良）。不良）。免免疫疫学学检检查查：乙乙肝肝、丙丙肝肝、HIV、EBV、HTLV（人类嗜（人类嗜T淋巴细胞病毒）淋巴细胞病毒）二、影像学检查二、影像学检查 胸片、胸片、CT、超声检查、超声检查 PET/PET-CT：越越来来越越多多地地应应用用于于HL 和和弥弥漫漫大大B淋淋巴巴瘤瘤的的分分期期性性诊诊断断和和预预后后的的预预测测，特特别别是是治治疗疗中中期期PET-CT结结果果对对于于预预后后的的预预测测，将将直直接接导导致致对对后后续续治治疗疗方方法法的调整。的调整。三、骨髓检查三、骨髓检查活检活检优于骨穿。优于骨穿。HL多多为为非非特特异异性性，局局灶灶性性，重重复复或或多多部部位位检检查查能提高阳性率。能提高阳性率。NHL更更易易侵侵犯犯骨骨髓髓,诊诊断断时时30%-40%有有骨骨髓髓侵侵犯，骨髓检查后犯，骨髓检查后20%临床分期有改变。临床分期有改变。四、染色体及基因检测四、染色体及基因检测v染色体易位和染色体数目异常。t(9:22)(q34;q11.2);t(8;14)(q24;q32),t(14;18)(q32;q21),t(11;14)(q13;q32)染色体7、3、12三体v基因异常：基因异常：bcr/abl-格列卫（伊马替尼靶点）,bcl-2,IgH慢性慢性淋巴结炎最常见淋巴结炎最常见 压痛压痛 光滑、活动性较好光滑、活动性较好 淋巴引流区域感染史淋巴引流区域感染史 抗感染治疗后缩小抗感染治疗后缩小嗜酸性肉芽肿、嗜酸性肉芽肿、结节病、癌淋巴结转移结节病、癌淋巴结转移等相鉴别。等相鉴别。甲状腺结节甲状腺结节淋巴结活检通常是最好的鉴别手段淋巴结活检通常是最好的鉴别手段。鉴别诊断鉴别诊断长期不明原因发热长期不明原因发热 排除感染性、风湿免疫性引起；排除感染性、风湿免疫性引起；寻找淋巴结肿大或节外器官或组织占位证据寻找淋巴结肿大或节外器官或组织占位证据 ，必要的影像学检查，胃肠镜检查。，必要的影像学检查，胃肠镜检查。深部淋巴结肿大或节外器官或组织占位深部淋巴结肿大或节外器官或组织占位 要考虑到淋巴瘤可能，鉴别依赖病理检查要考虑到淋巴瘤可能，鉴别依赖病理检查恶性淋巴瘤治疗恶性淋巴瘤治疗HL治疗治疗 经典型经典型HL I、II期期 III-IV期期 结节型淋巴细胞为主型结节型淋巴细胞为主型NHL治疗：治疗：仅仅用用放放疗疗已已不不再再作作为为早早期期HL的的标标准准治治疗疗，因因其其复复发发率率高高并并易易诱诱发发第第二二肿肿瘤瘤。采采用用放放、化化疗疗结结合合的的方方法法，疗疗效效提提高高25%。放化疗结合，。放化疗结合，90%以上的以上的HL可获治愈。可获治愈。I、II期经典型期经典型HL：I、II期经典型期经典型HL：无不良预后因素：无不良预后因素：ABVD2-4或或Stanford V2 +受累野放射治疗受累野放射治疗(IFRT)20-30GY（1A类证据类证据）或或ABVD单单独独（2B类类证证据据），若若未未CR再再加加放放疗疗 有不良预后因素，有巨块：有不良预后因素，有巨块：ABVD4-6或或Stanford V3+IFRT 36GY 有不良预后因素，无巨块：有不良预后因素，无巨块：ABVD4-6或或Stanford V3+IFRT 30GYIII-IV期经典型期经典型HL 低危组低危组 ABVD6或或Stanford V3 IFRT30-36GY高危组高危组（IPS4）:增强的增强的BEACOPP方案方案4IFRT30-36GYIPSIPS评分（评分（1 1分分/项）项）白蛋白白蛋白 4G/L4G/LHB HB 10.5G/L10.5G/L男男 4545岁岁4 4期期白细胞增多白细胞增多 1500015000淋巴细胞减少淋巴细胞减少 8%8%，600600结节型淋巴细胞为主型结节型淋巴细胞为主型惰性过程惰性过程IA、IIA 期：期：IFRT 30-36其余：其余：化疗（化疗（ABVD、CHOP、CVP、EPOCH）化疗化疗+IFRT 美罗华美罗华 美罗华美罗华+化疗化疗 等待观察等待观察多年后进展者有多年后进展者有转化为弥漫大转化为弥漫大B淋巴瘤可能淋巴瘤可能HDHD常用联合方案常用联合方案 Stanford V Stanford V Stanford V Stanford V 方案的用法方案的用法BEACOPP方案方案 复发或难治性复发或难治性HDHD的治疗的治疗v二线化疗方案可选择NHL二线方案：DHAP，GDP#，ESHAP，ICE,CNP等vABMT、APBSCT可选择。NHL治疗原则惰性惰性NHL:1,2期放疗；3，4期观察等待；出现症状治疗（COP，Rituximb,Fudarabine）侵袭性侵袭性NHL：CHOP或CHOP-like或其它高侵袭性高侵袭性NHL（类似ALL：LSA2L2，CODOX-M/IVAC）慢淋白血病慢淋白血病/小淋巴细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤生物标记：生物标记：CD5,19,23,20;zap70,del17治疗：治疗：苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥强的松强的松利妥昔单抗利妥昔单抗 氟达拉宾氟达拉宾CTX 利妥昔单抗利妥昔单抗 COP，CHOP利妥昔单抗（利妥昔单抗（CD20单抗）单抗）阿仑单抗（阿仑单抗（CD52单抗）单抗）利妥昔单抗利妥昔单抗(美罗华美罗华)联联合合 CVP（R-CVP）与与CVP 方方案案一一线线治治疗疗晚晚期期惰惰性性非非霍霍奇奇金金淋淋巴巴瘤瘤的的三三期期随随机机对照试验显示：对照试验显示：TTF(治治疗疗失失败败时时间间)（27个个月月 vs.7 个个月月）;无无进进展展生生存存期期 PFS （32 个个月月 vs 15个个月月）;总总缓缓解解率率（81%vs 57%)，完完全全缓缓解解率率（41%vs 10%）;同时伴随极小的附加毒性。同时伴随极小的附加毒性。CHOPCHOP方案方案(C)(C)环磷酰胺环磷酰胺 750mg/m2750mg/m2，静注，静注 第第1 1天天 (H)(H)阿霉素阿霉素 50mg/m250mg/m2，静注静注 第第1 1天天 (O)(O)长春新碱长春新碱 1.4mg/m2 1.4mg/m2 静注静注 第第1 1天天 (P)(P)强强的的松松 100mg/m2100mg/m2，口口服服 第第1-51-5天天 2121或或1414天一周期天一周期滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤生物标记：生物标记：CD10,20，BCL-2分级：按中心母细胞数量分级分级：按中心母细胞数量分级 1,2级：按惰性淋巴瘤级：按惰性淋巴瘤 3级：按弥漫大级：按弥漫大B边缘区淋巴瘤边缘区淋巴瘤生物标记：生物标记：CD20+，CD5-,10-胃边缘区淋巴瘤：胃边缘区淋巴瘤：1期期、且且HP+者者：抗抗菌菌素素（阿阿莫莫西西林林胶胶囊囊+甲甲 硝硝唑唑）+质质子子泵泵抑抑制制剂剂 3月后复查月后复查 其余：其余：IFRT、化疗、利妥昔单抗、化疗、利妥昔单抗脾脾边边缘缘区区淋淋巴巴瘤瘤：与丙肝有关，治疗丙肝可能消退与丙肝有关，治疗丙肝可能消退套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤生物标记：生物标记：cyclinD+,CD5+,20+,43+一线：一线：R-CHOP，R-EPOCH，R-Hyper-CVAD二线：二线：FC、FCMR、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥 沙利度胺、雷利度胺沙利度胺、雷利度胺 硼替佐米硼替佐米难治难治 EPOCH方案：方案：VP-16 50mg/m2 ADM 10mg/m2 VCR 0.4mg/m2 化化疗疗泵泵 CIV 24h，d14；CTX 750mg/m2，静脉滴注，静脉滴注，d5；强的松片强的松片,60mg/m2/d，d15；21d为为1个疗程。个疗程。Hyper-CVAD方案方案环磷酰胺环磷酰胺 400mg，p12h d1-3;地塞米松地塞米松 40mg qd d1-4,d11-14;西艾克西艾克 4mg d4,d11;吡柔比星吡柔比星 80mg d4)，弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤生物标记：生物标记：CD20+，CD45+PET-CT检查意义大检查意义大6-8个周期个周期R-CHOP21(1A级推荐级推荐).R-CHOPl4,R-EPOCH方案方案(2B级推荐级推荐)IFRTR-DHAP,R-MINE,R-GDP侵袭性侵袭性NHL国际预后指数国际预后指数 IPI利妥昔单抗利妥昔单抗 利利妥妥昔昔单单抗抗全全面面提提高高患患者者总总生生存存率率10%以以上，仅伴随极小的毒副作用。上，仅伴随极小的毒副作用。3年年总总生生存存率率：62%(R-CHOP)vs.51%(CHOP)5年年总总生生存存率率：58%(R-CHOP)vs.45%(CHOP)DHAP方案方案 顺铂顺铂20mg/m2,第第15天天;阿糖胞苷阿糖胞苷1g/m2,q12h,第第12天天;地塞米松地塞米松40mg,第第14天天GDP方案方案 吉西他滨吉西他滨1000mg/m2,第第1天和第天和第8天天 顺铂顺铂 2030mg/m2,第第1-3天天,地塞米松注射液地塞米松注射液40mg/天天,第第1-4天天MINE方案：方案：异环磷酰异环磷酰1.3 g/m2，第，第13天；天；美斯钠美斯钠400 mg，于，于IFO后后0，4、8 h，第，第13天；天；米托蒽醌米托蒽醌8 mg/m2，第一天；，第一天；足叶乙甙足叶乙甙65 mg/m2，第，第13天。天。伯基特淋巴瘤伯基特淋巴瘤生生物物标标记记：CD10,19,20,22+,sIg+,Ki67+(100%)短疗程强烈化疗短疗程强烈化疗 CODOX-M（CTX，VCR，ADM，H-MTX）IVAC（IFO+VP16+H-Ara-C）淋巴母细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤/白血病白血病#生物标记：生物标记：CD10,19,20+，TdT+CD 2,4,8+,CD3-按急性淋巴细胞白血病化疗（长疗程大剂）按急性淋巴细胞白血病化疗（长疗程大剂）CALGB-ALL 诱导缓解、强化、维持三阶段诱导缓解、强化、维持三阶段外周外周T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤白血病型白血病型-成人成人T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤/白血病白血病节外型节外型鼻腔鼻腔NK/T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤#节内型节内型 外周外周T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 非特指非特指 血管免疫母细胞型血管免疫母细胞型 间间变变大大细细胞胞型型 ALK+系系统统型型-预预后好后好 ALK-系统型系统型 原原发发皮皮肤肤型型-惰惰性性生物标记：生物标记：CD4,8，30+无标准化疗方案无标准化疗方案 CHOP最常用最常用鼻鼻腔腔NK/T细细胞胞淋淋巴巴瘤瘤：含含左左旋旋门门冬冬酰酰胺胺酶酶方案与方案与放疗放疗结合结合阿仑单抗、硼替佐米阿仑单抗、硼替佐米皮肤淋巴瘤皮肤淋巴瘤蕈蕈样样肉肉芽芽肿肿-惰惰性性，可可转转化化为为大大细细胞胞淋淋巴巴瘤瘤Sezary综综合合征征-侵侵袭袭性性，血血液液受受侵侵和和淋淋巴巴节节肿大肿大 血血液液中中Sezary细细胞胞大于大于15%TNM分期分期生物标记：生物标记：CD3,4,5+,CCR4+,CD45RO+局局部部治治疗疗：激激素素、化化疗疗药药（氮氮芥芥软软膏膏）、生生物物制制剂剂（干干扰扰素素、维维A酸酸、电电子子线线放放疗疗、光光化化学学治治疗疗（补补骨骨脂脂素素或或其其衍衍生生物物加加紫紫外线外线）生物治疗：干扰素、维生物治疗：干扰素、维A酸、阿仑单抗酸、阿仑单抗系系统统性性化化疗疗：MTX、GEM、CTX、苯苯丁丁酸酸氮芥，氮芥，VP16，脂质体阿霉素等，脂质体阿霉素等生物化疗生物化疗 谢谢！