分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用PPT课件.ppt

美文美文阅读网小网小编为您推荐管理您推荐管理实习周周记，希望能，希望能够对您有所帮助您有所帮助!更多管理更多管理实习周周记阅读，请关注美文关注美文阅读网网实习报告告栏目目!物流管理物流管理实习周周记第一周第一周临近近毕业的最后半年，是我的最后半年，是我们真正真正实习生活的开始，是生活的开始，是汇报我我们这三年来在三年来在学校学学校学习成果的开始，是步入社会大展宏成果的开始，是步入社会大展宏图的开始。的开始。参加了参加了顺鑫公司的面鑫公司的面试，焦急的等到了，焦急的等到了结果。果。怀着着兴奋、激、激动地心情，早早地心情，早早的踏上上班的公的踏上上班的公车，呼吸着清晨新，呼吸着清晨新鲜的空气，憧憬着新的一天。的空气，憧憬着新的一天。来到公司陌生的来到公司陌生的环境、陌生的人和事，境、陌生的人和事，让我感我感觉有点拘有点拘谨，努力，努力让自己的微自己的微笑减少言笑减少言语上的笨拙。第一天并不像我想象的那上的笨拙。第一天并不像我想象的那样，由人事，由人事经理理带我我们熟悉公司熟悉公司的的环境，境，结识新的同事。大家似乎都很忙，可能新的同事。大家似乎都很忙，可能现在是在是业务的旺季吧。的旺季吧。实习的第一周，并没有像我的第一周，并没有像我们想象的那想象的那样，有什么，有什么业务性的工作性的工作让我我们着手。着手。我我们只是只是简单的分配到一些事的分配到一些事务性的工作，如整理文档、性的工作，如整理文档、记录一些旧的文案搬运一些旧的文案搬运物品等等物品等等第二周第二周经过一周的一周的实习，对公司的运作流程也有了一些了解，公司的运作流程也有了一些了解，虽然然还没有具体的操没有具体的操作作过，但是在接触到新的事，但是在接触到新的事务不再不知所措，学会了如何去不再不知所措，学会了如何去处理一些突理一些突发事件。事件。比如在接到一些投比如在接到一些投诉电话的的时候，懂得如何安候，懂得如何安抚客客户的情的情绪，如何，如何分子靶向治分子靶向治疗在淋巴瘤中的在淋巴瘤中的应用用中山大学中山大学肿瘤医院淋巴瘤研究中心瘤医院淋巴瘤研究中心治治疗淋巴瘤的主要靶向淋巴瘤的主要靶向药物物单克隆抗体治克隆抗体治疗 抗抗CD20 单抗抗 抗抗CD22单抗抗 抗抗CD52单抗抗 抗抗CD30单抗抗 放射免疫治放射免疫治疗 I131抗抗CD20抗体抗体 钇90 抗抗CD20抗体抗体 其他新型靶向其他新型靶向药物物组蛋白乙蛋白乙酰化化酶抑制抑制剂 蛋白蛋白酶体抑制体抑制剂m-TOR抑制抑制剂地尼白介素地尼白介素IL-2R维甲酸甲酸类抗血管生成治抗血管生成治疗 2分子靶向分子靶向药物的关物的关键问题1234特异性，特异性，特异性，特异性，仅仅在在在在肿肿瘤瘤瘤瘤细细胞中表达胞中表达胞中表达胞中表达 表达表达表达表达稳稳定均一、不定均一、不定均一、不定均一、不产产生分泌型抗原生分泌型抗原生分泌型抗原生分泌型抗原 参与参与参与参与细细胞凋亡胞凋亡胞凋亡胞凋亡/细细胞生胞生胞生胞生长长信号的信号的信号的信号的调节调节 结结结合后不会出合后不会出合后不会出合后不会出合后不会出合后不会出现现现明明明明明明显显显的脱落的脱落的脱落的脱落的脱落的脱落靶靶抗抗原原的的选择3抗抗 CD20 单抗抗 Rituximab：首个用于首个用于临床床 研究最广泛、最深入研究最广泛、最深入 作用机制作用机制 ADCC CDC 促凋亡促凋亡 与化与化疗药物物协同作用同作用4淋淋巴巴瘤瘤治治疗新新抗抗体体5靶向靶向药物的不断涌物的不断涌现推推动靶向治靶向治疗时代的到来代的到来6惰性淋巴瘤惰性淋巴瘤分子靶向新分子靶向新药治治疗进展展7 滤泡性淋巴瘤治泡性淋巴瘤治疗中存在的中存在的问题 FL自然病程自然病程810年，年，III/IV期多期多见晚期患者仍然无法治愈晚期患者仍然无法治愈复复发/缓解解 交替交替对治治疗的的缓解持解持续时间随着疾病随着疾病进展而展而缩短短可可发生生转化化 100-80-60-40-20-0-024 6 8 1012时间(年年)缓解率解率%1st treatment3rd2nd4thGallagher C,et al.J Clin Oncol 1986;4:14701480.8 患者患者 (%)198719961976198619601975 年年1008060402000510152025302000 2010利妥昔利妥昔单抗改善抗改善滤泡性淋巴瘤患者的生存泡性淋巴瘤患者的生存9利妥昔利妥昔单抗抗联合化合化疗治治疗初治初治/复复发难治性治性FL 三个治三个治三个治三个治疗疗方案方案方案方案长长期随期随期随期随访结访结果果果果研究方案研究方案随随访时间中位中位TTFTTFOS OS R-CVP vs CVPR-CVP vs CVP4242月月2727月月:6.6:6.6月月(p(p 0.00010.0001)(预估估3 3年年)89%:81%)89%:81%(p(p=0.055=0.055)1 1R-CHOP vs CHOPR-CHOP vs CHOP18 18 月月未达到未达到:29:29月月(p(p 0.00010.0001)(预估估2 2年年)95%:90%)95%:90%(p(p=0.016=0.016)2 2R-MCP vs MCPR-MCP vs MCP37 37 月月5454月：月：2525月月(PFS)(PFS)(p(p 0.00010.0001)(3(3年年)88%:74%)88%:74%(p(p=0.014=0.014)3 31.Solal-Celigny,et al.Blood 2005;106:Abs.3502.Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:Abs.3725-323.Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32101Ghielmini M,et al.Blood 2004;103:4416232Hochster HS,et al.Blood 2005;106:106a(Abstract 349)3van Oers MHJ,et al.Blood 2006研究研究组试验患者患者诱导治治疗维持持vsvs观察察 无病生存无病生存时间SAKK 35/98SAKK 35/98Phase IIIPhase III初治初治/复复发美美罗华EFS 12EFS 1223 23 月月 ECOG 1496 ECOG 1496 Phase IIIPhase III初治初治CVPCVPPFS PFS 151561 61 月月EORTC 20981EORTC 20981Phase IIIPhase III复复发CHOP CHOP R RPFS PFS 151552 52 月月利妥昔利妥昔单抗抗维持治持治疗FL显示生存示生存优势11Ghielmini M,et al.Blood 2004;103:441623PD退出退出 随机随机利妥昔利妥昔单抗抗维持治持治疗组(375mg/m2 每每2月月1次，共次，共4次次)滤泡性淋巴瘤泡性淋巴瘤(n=202)利妥昔利妥昔单抗抗(375mg/m2/周周 x 4)SDPRCR观察察组评估估(第第12周周)SAKK 35/98 研究研究:利妥昔利妥昔单抗抗诱导治治疗后后利妥昔利妥昔单抗抗维持治持治疗初治初治/复复发FL方案方案12SAKK 35/98 研究的最新研究的最新结果果:利妥昔利妥昔单抗抗诱导治治疗后利妥昔后利妥昔单抗抗维持治持治疗初治初治/复复发FLGhielmini M,et al.ASCO 2009.Abstract 85123456780.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0ProbabilityYrs Since Start of Treatment00910中位随访时间:9.4年12ProlongedStandard25%in prolonged arm still in remission at 8 yrs(P=.0007)中位无事件生存中位无事件生存时间延延长11月月 P=0.000713人源化人源化CD20单抗抗Veltuzumab治治疗难治治/复复发性性NHL的的I/II期期临床研究床研究N=82（FL 55例，其他例，其他 27例例)中位先前治中位先前治疗疗程：程：2含美含美罗华治治疗方案：方案：1个方案个方案 49例，例，2个以上方案个以上方案 24例例Veltuzumab耐受性良好，未耐受性良好，未见III-IV度毒性度毒性Veltuzumab对难治治/复复发FL ORR 44%，CR 27%；对MZL ORR 83%，CR 33%；对DLBCL PR 43%Veltuzumab低低剂量下也有一定量下也有一定疗效，效，值得得进一步研究一步研究J Clin Oncol 2009,27:3346-3353.14苯达莫司丁苯达莫司丁-美美罗华(B-R)vs CHOP-R苯达莫司汀苯达莫司汀-美美罗华罗华CHOP-CHOP-美美罗华罗华滤滤泡性泡性华华氏巨球蛋白血症氏巨球蛋白血症边缘边缘区区小淋巴小淋巴细细胞胞套套细细胞胞R StiL NHL 1-2003苯达莫司汀苯达莫司汀 90 mg/m90 mg/m2 2 d1,2 d1,2+美美罗华罗华 d1d1,每四周每四周为为一周期，最多一周期，最多进进行行6 6周期周期.CHOP-R,CHOP-R,每三周每三周为为一周期，最多一周期，最多进进行行6 6周期周期.(Rummel et al ASH 2009 Abs#405)15 各各各各亚亚型的无型的无型的无型的无进进展生存期展生存期展生存期展生存期(PFS)(PFS)0 01212242436364848606072720.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.00 01212242436364848606072720.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.00 01212242436364848606072720.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.00 01212242436364848606072720.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.0滤滤泡泡p=0,0281p=0,0281套套细细胞胞p=0,0146p=0,0146边缘边缘区区p=0.6210p=0.6210华华氏巨球蛋白血症氏巨球蛋白血症B-RB-RB-RB-RB-RB-RB-RB-RCHOP-RCHOP-RCHOP-RCHOP-RCHOP-RCHOP-RCHOP-RCHOP-Rp=0.0024p=0.0024(Rummel et al ASH 2009 Abs#405)16抗抗CD22单抗抗VC2C2C2C2C2C2NCv60%80的的B-NHL细胞表达胞表达CD22 v滤泡性淋巴瘤、套泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和胞淋巴瘤和边缘区区B细胞性淋巴瘤高表达胞性淋巴瘤高表达CD22 vAnti-CD22与与CD22结合后迅速内在合后迅速内在化化Epratuzumab：人源性人源性IgG1抗抗CD22单抗抗 17抗抗CD22单抗抗 复复发滤泡性淋巴瘤泡性淋巴瘤剂量量组总有效率（有效率（CRCRPRPR）中位中位TTP TTP 360mg/m360mg/m2 2434323.723.7月月480mg/m480mg/m2 22727弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤胞淋巴瘤240mg/m240mg/m2 233338.18.1月月360mg/m360mg/m2 21515480mg/m480mg/m2 22020Epratuzumab I/II期期临床床试验 结果果18抗抗CD52单抗抗 CD52表达于不同分化表达于不同分化阶段的淋巴段的淋巴细胞，以胞，以及及单核、巨噬和嗜酸性粒核、巨噬和嗜酸性粒细胞胞 表达表达CD52水平：水平：T-PLLB-CLL正常正常B细胞胞Alemtuzumab(Campath-1H，阿，阿仑单抗抗)为人源性人源性IgG1型型单抗抗 19抗抗CD52单抗抗v抗瘤作用机制：抗瘤作用机制：ADCC及及CDC作用作用vFDA已批准已批准Alemtuzumab作作为氟达拉氟达拉滨耐耐药的的CLL的一的一线治治疗，可，可单独使用独使用vAlemtuzumab单独用于独用于CLL疗效效优于瘤于瘤可宁等化可宁等化疗药20德国德国CLL2H研究研究德国慢性淋巴德国慢性淋巴细胞性白血病研究胞性白血病研究组多中心前瞻性多中心前瞻性II期期临床研究床研究静脉用抗静脉用抗CD52单抗抗Alemtuzumab(Campath)对氟达拉氟达拉滨耐耐药CLL患者患者ORR 33%，中位，中位OS 16 m；但注射相关副作用明；但注射相关副作用明显Alemtuzumab皮下注射可降低注射相关副作用，且皮下注射可降低注射相关副作用，且药动学学显示示皮下注射血皮下注射血药浓度与静脉注射相当度与静脉注射相当氟达拉氟达拉滨对17p-和和TP53突突变CLL患者患者疗效不佳效不佳109例患者入例患者入组，103例接受例接受Alemtuzumab治治疗，第一，第一阶段段（46例）例）剂量爬升，第二量爬升，第二阶段（段（57例）修例）修订剂量量J Clin Oncol 2009,27:3994-400121ORR 34%,CR 4%,PR 30%,SD 38%,PD 24%中位随中位随访时间37.9个月，中位个月，中位OS 19.1个月，个月，PFS 7.7个月，个月，TTTF 5.6 个月个月35例有效患者的中位例有效患者的中位缓解解时间是是13.7个月个月Alemtuzumab皮下注射与静脉注皮下注射与静脉注射等效且安全射等效且安全 与化与化疗不同的是，不同的是，Alemtuzumab可克服可克服VH突突变状状态、TP53突突变、17p-和和11q-对CLL患者患者预后的不后的不良影响良影响J Clin Oncol 2009,27:3994-400122放射免疫治放射免疫治疗用于淋巴瘤用于淋巴瘤23I131-抗抗CD20抗体（抗体（Bexxar）用于治）用于治疗低度低度恶性淋性淋巴瘤，巴瘤，ORR 97，CR 63（48/68），），3年年PFS 68，血液学毒性，血液学毒性轻Y90-抗抗CD20抗体（抗体（Zevalin）对侵侵袭性性NHL ORR 67，对低度低度恶性性NHL ORR 82。亦。亦试用低度用低度恶性淋巴瘤的性淋巴瘤的维持治持治疗以及在自体造血干以及在自体造血干细胞移植中胞移植中代替代替TBI.与美与美罗华比比较，主要不良反，主要不良反应为4度血小板减少度血小板减少（10）和中性粒）和中性粒细胞减少（胞减少（28）。）。放射免疫治放射免疫治疗用于淋巴瘤用于淋巴瘤24蛋白蛋白酶体抑制体抑制剂蛋白蛋白酶体在体在细胞周期胞周期调控中起重要作用，因而成控中起重要作用，因而成为抗抗肿瘤治瘤治疗的靶点之一的靶点之一Bortezomib(Velcade)是已上市的第一个蛋白是已上市的第一个蛋白酶体抑制体抑制剂临床前研究床前研究显示示Velcade抑制多种抑制多种B细胞性胞性恶性性肿瘤（如多瘤（如多发性骨髓瘤、弥漫大性骨髓瘤、弥漫大B细胞性胞性NHL、套、套细胞性胞性NHL、HD等）的蛋白等）的蛋白酶体活性，促体活性，促进细胞凋胞凋亡，增加亡，增加肿瘤瘤细胞胞对化化疗和放和放疗的敏感性的敏感性 25VERTICAL研究：研究：VBR治治疗复复发/难治性治性FL背景：背景：v苯达莫司汀的苯达莫司汀的剂量量递增：增：50、70、90 mg/m2/d；MTD未未达到达到v推荐与推荐与VR联合的苯达莫司汀合的苯达莫司汀剂量量为90 mg/m2主要主要终点：点：v评价价硼替佐米、苯达莫司汀和利妥昔硼替佐米、苯达莫司汀和利妥昔单抗（抗（VBR）治治疗复复发或或难治性治性FL的的CR率率次要次要终点：点：vORR(CR+部分部分缓解解 PR)、无、无进展生存展生存时间(PFS)、以及、以及缓解持解持续时间(DOR)v评价价VBR的安全性和耐受性的安全性和耐受性Fowler et al.ASH 2009;Abs 933 data from oral presentation26研究者研究者评价的价的VBR最佳最佳疗效效最佳最佳疗效效末次既往治末次既往治疗 (N=63)(N=63)VBR VBR(N=59)(N=59)ORR,n(%)ORR,n(%)37(59)37(59)51(51(8686)CRCR20(32)20(32)31(31(5353)PRPR17(27)17(27)20(20(3434)SD,n(%)SD,n(%)18(29)18(29)5(8)5(8)PD,n(%)PD,n(%)7(11)7(11)3(5)3(5)与末次既往治与末次既往治疗相比相比较，VBR提高了提高了缓解率以及解率以及缓解程度解程度中位随中位随诊时间为177天；天；11例例(17%)患者仍在治患者仍在治疗中中Fowler et al.ASH 2009;Abs 933 data from oral presentation27不良事件不良事件n,(%)n,(%)N=63N=63所有所有AEAE63(100)63(100)3 3级 AEAE44(70)44(70)药物相关性物相关性AEAE63(100)63(100)3 3级38(60)38(60)严重重AEAE20(32)20(32)造成停造成停药的的AEAE12(19)12(19)治治疗期期间死亡死亡1例例(2%)8(13%)例患者因例患者因为疾病疾病进展而退出研究展而退出研究VBR对于包括既往多次治于包括既往多次治疗过的患者（的患者（46%3种既往治种既往治疗）以及）以及高危患者的患者是有效的但需注意患者耐受性的高危患者的患者是有效的但需注意患者耐受性的问题Fowler et al.ASH 2009;Abs 933 data from oral presentation28硼替佐米硼替佐米联合合CVP-R治治疗初治初治FL患者患者方案：方案：vIII/IV FL患者接受最多患者接受最多8个个疗程的硼替佐米、程的硼替佐米、环磷磷酰胺、胺、长春新碱春新碱（最大（最大2mg）、）、泼尼松和利妥昔尼松和利妥昔单抗抗v在医生慎重的判断在医生慎重的判断过最最终疗效之后，容效之后，容许进行利妥昔行利妥昔单抗抗维持治持治疗终点：点：vCR/CRuv3-4级神神经毒性的毒性的发生率生率结果：果：v入入选了了95例患者，中位年例患者，中位年龄56.6岁vCVP-R的耐受性好：的耐受性好：无无1例患者出例患者出现4级神神经毒性，只有毒性，只有6例患者出例患者出现3级神神经毒性毒性5例患者出例患者出现3-4级贫血；血；3例患者出例患者出现3-4级血小板减少血小板减少Sehn et al.ASH 2009;Abs 40729中期分析：中期分析：CVP-R的的疗效效结论：CVP-R中加入硼替佐米是可行的，耐受性好和毒性小中加入硼替佐米是可行的，耐受性好和毒性小目前正在目前正在计划划进行硼替佐米行硼替佐米联合合CVP-R的的III期研究期研究结果果HRHRCR/CruCR/Cru47%47%95%CI 36.4%-58.5%95%CI 36.4%-58.5%PRPR37%37%ORRORR84.6%84.6%76.6%-96.6%76.6%-96.6%SDSD5/78 5/78 PDPD7/787/78Sehn et al.ASH 2009;Abs 407n n78/9578/95例患者可以例患者可以评评价治价治疗疗疗疗效，效，58.6%58.6%患者接受了利妥昔患者接受了利妥昔单单抗的抗的维维持治持治疗疗302024/3/16 周六31.弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤胞淋巴瘤分子靶向治分子靶向治疗进展展32弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤治胞淋巴瘤治疗中存在中存在问题 Fisher et al.N Engl J Med.1993;328:1002.年年 患者死亡患者死亡 3年生存年生存预测CHOP-21 226 88 54%m-BACOD 223 93 52ProMACE-CytaBOM 233 97 50%MACOP-B 218 93 50%10010080806060404020200 00123456CHOPCHOPm-BACODm-BACODProMACE-CytaBOMProMACE-CytaBOMMACOP-BMACOP-B生生存存率率(%)33利妥昔利妥昔单抗抗联合化合化疗改善改善DLBCL患者生患者生存存 R-CHOPR-CHOPCHOPCHOPP P 值GELAGELA研究研究 n=399n=399CRCR76%76%63%63%0.00050.00057 7年年OSOS53%53%36%36%0.00040.0004aaIPI 2-3 7aaIPI 2-3 7年年OSOS42%42%28%28%0.020.02MInTMInT研究研究n=824n=824CRCR81%81%67%67%0.030.033 3年年OSOS93%93%84%84%0.00010.00013 3年年EFSEFS79%79%59%59%0.00010.0001Coiffier B,et al.JCO,2007,25(18S):8009 Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol,2006,7:379-91 34利妥昔利妥昔单抗抗联合化合化疗一一线治治疗DLBCL优于于单用化用化疗GELA LNH-98.5研究的研究的7年随年随访结果果35利妥昔利妥昔单抗抗联合化合化疗一一线治治疗DLBCL优于于单用化用化疗36抗抗CD30单抗抗vCD30在霍奇金淋巴瘤的在霍奇金淋巴瘤的RS细胞和胞和间变大大细胞淋巴瘤高度表达，是治胞淋巴瘤高度表达，是治疗上述淋巴瘤上述淋巴瘤的理想靶点的理想靶点v嵌合性嵌合性CD30单抗抗SGN-30及人源化及人源化CD30单抗抗MDX-60治治疗耐耐药性性HD、ALCL 和和其他其他CD30+淋巴瘤的淋巴瘤的I/II期期临床床试验正在正在进行中行中37VEGF抗体抗体贝伐伐单抗抗 Bevacizumab联合合R-CHOP方案治方案治疗初治初治DLBCL的的期期临床研究：床研究：N=13，CR 38，ORR 85，1年年PFS 77血清血清VEGF升高主要升高主要见于年于年轻及伴大包及伴大包块患者患者Bevacizumab和和Rituximab的血的血药浓度不受度不受联合治合治疗的影响，的影响，联合治合治疗的毒性反的毒性反应可耐受可耐受前瞻性前瞻性期期RCT MAIN研究研究结果令人期待果令人期待 Leuk Lymphoma,2006,47:998-100538v多多多多项项随机随机随机随机临临床床床床试验试验方案提示美方案提示美方案提示美方案提示美罗华联罗华联合合合合CHOPCHOP、CHOP-14CHOP-14、CHOEPCHOEP或或或或 ACVBP ACVBP 均均均均优优于于于于CHOPCHOP方方方方案案案案vDA-EPOCH-RDA-EPOCH-R方案正在方案正在方案正在方案正在NIHNIH进进行随机行随机行随机行随机临临床床床床试验试验vR-CHOP 21 R-CHOP 21 和和和和 R-CHOP 14R-CHOP 14等效等效等效等效v因因因因50%NF-KB50%NF-KB调节调节子的突子的突子的突子的突变变，活化，活化，活化，活化B B细细胞型的胞型的胞型的胞型的-DLBCLDLBCL类类型加上硼替佐米可能有效型加上硼替佐米可能有效型加上硼替佐米可能有效型加上硼替佐米可能有效 K.Dunleavy,Blood 113:6069-76;2009K.Dunleavy,Blood 113:6069-76;2009弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤胞淋巴瘤:什么才什么才是最佳化是最佳化疗方案方案?CHOPCHOP不再是不再是标标准治准治疗疗方案方案39 套套细胞淋巴瘤胞淋巴瘤（MCL Most Challenging Lymphoma）分子靶向治分子靶向治疗进展展40套套细胞淋巴瘤治胞淋巴瘤治疗现状状兼有侵兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的缺点性和惰性淋巴瘤的缺点目前仍然无法治愈，中位生存目前仍然无法治愈，中位生存时间3年，年，5年年PFS 11%，5年年OS 27%缺乏缺乏标准治准治疗方案方案,前沿研究提示前沿研究提示强烈化烈化疗有可能延有可能延长生存（生存（ASCT、HyperCVAD）复复发/难治性治性MCL仍需要新的仍需要新的药物来提高物来提高疗效、改善生存效、改善生存41DFSP=0.31osP=0.93Lenz G,et al.J Clin Oncol,2005,23:1984-1992 R-CHOP未明未明显提高提高MCL的的总生存生存 42PINNACLE:研究研究设计II II期前瞻、开放、期前瞻、开放、期前瞻、开放、期前瞻、开放、单组临单组临床床床床试验试验美国、英国、德国美国、英国、德国美国、英国、德国美国、英国、德国3535个中心个中心个中心个中心硼替佐米硼替佐米硼替佐米硼替佐米 1.3mg/m1.3mg/m2 2 iv ivday1,4,8,11/21day1,4,8,11/21复复复复发难发难治治治治MCLMCLCR or CruCR or Cru最初最初最初最初评评估后，延估后，延估后，延估后，延续续治治治治疗疗4 4个个个个疗疗程程程程PR or SDPR or SD延延延延续续治治治治疗疗最最最最长长1717个个个个疗疗程程程程PDPD停止本方案治停止本方案治停止本方案治停止本方案治疗疗评评 估估估估Goy Goy et al.JCOet al.JCO 2006;24:24:4867-4874 2006;24:24:4867-487443PINNACLE 结论vPINNACLE 证实了了硼替佐米硼替佐米对复复发/难治治性性MCL的有效性的有效性起效快起效快缓解解时间长（CR/CRu:13.5月）月）v亚组分析：分析：对难治治MCL和既往和既往2次化次化疗无效无效的患者也有活性的患者也有活性v毒性：可毒性：可预测、可控制，与、可控制，与MM近似近似Goy et al.JCO 2006;24:24:4867-487420062006年年年年1212月月月月8 8日日日日FDAFDA批准：硼替佐米二批准：硼替佐米二批准：硼替佐米二批准：硼替佐米二线线治治治治疗疗MCLMCL20092009年年年年1 1月月月月9 9日日日日SFDASFDA批准：硼替佐米二批准：硼替佐米二批准：硼替佐米二批准：硼替佐米二线线治治治治疗疗MCLMCL44l N=16,中位年中位年龄 67(48 to 75)岁l 之前治之前治疗中位数中位数为 3(1-6)Bortezomib+Rituximab+Dexamethason(BORID)治治疗复复发难治套治套细胞淋巴瘤胞淋巴瘤患者患者Drach et,al.,ASH 2007(Abstract 2578)lORR=69%(11例例/16例例);CR=38%(6 例例,其其中中 5例例PET阴性阴性);PR 5 例例l缓解程度与无解程度与无进展生存展生存(PFS)相关：相关：CR 患者有更患者有更长的的PFS结果果45结论Drach et,al.,ASH 2007(Abstract 2578)l BORID 方案方案对复复发难治套治套细胞淋巴瘤有胞淋巴瘤有较好好疗效效l 副作用可以副作用可以预见处理理l 获得得CR是使疾病得到持久控制的重要因素是使疾病得到持久控制的重要因素l 需要需要进一步一步评价价该方案方案Bortezomib+Rituximab+Dexamethasone(BORID方案方案)治治疗复复发难治套治套细胞淋巴瘤胞淋巴瘤46Bortezomib+Modified R-hyper CVAD Bortezomib+Modified R-hyper CVAD 治治治治疗疗初治初治初治初治MCLMCLWisconsin Oncology NetworkWisconsin Oncology Network背景背景/理理论论依据依据l强化化联合化合化疗方案方案 R-hyper CVAD/R-MA 缓解率解率较高高,但是毒但是毒性性显著，不推荐著，不推荐给老年患者；老年患者；l一半以上新一半以上新诊断患者不能承受高断患者不能承受高强度化度化疗lModified R-hyper CVAD 诱导后后 Rituximab 维持：持：CR 64%，mPFS 37 mo目的目的l在在 Modified R-hyper CVAD 诱导方案中加入方案中加入Bortezomib 会提高会提高CR率率吗？l评价价 VcRCVAD 方案的安全性和有效性方案的安全性和有效性Kahl et,al.,ASH 2008(Abstract 265)47结果果l 30 例患者可例患者可评价：价：90%ORR 及及 77%CR;l 18-m 随随访:18-m PFS 及及 OS 分分别是是 73%和和 97%l 3 级周周围神神经病病变:第一第一组 5/7,第二第二组 3/7，第三，第三组1/16 l VcR-CVAD 方案方案总缓解率和完全解率和完全缓解率高解率高l 与之前的与之前的R-CVAD 研究方案相比，加入研究方案相比，加入Bortezomib 提高提高了了 完全完全缓解率解率l 是否提高的完全是否提高的完全缓解率能延解率能延长 PFS 及及 OS 需要更需要更长期的期的 随随访 结论Kahl et,al.,ASH 2008(Abstract 265)Bortezomib+Modified R-hyper CVAD Bortezomib+Modified R-hyper CVAD 治治治治疗疗初治初治初治初治MCLMCLWisconsin Oncology NetworkWisconsin Oncology Network48Bortezomib+R-AD+Chlorambucil(RiPAD+C 方案方案)治治疗疗初治老年初治老年MCLl老年的套老年的套细胞淋巴瘤患者不能从高胞淋巴瘤患者不能从高强度化度化疗(如如 R-hyper CVAD/R-MA)中中获益益;l之前的研究方案之前的研究方案 VAD+Chlorambucil Rituximab 在一在一线套套细胞淋巴瘤患者中有胞淋巴瘤患者中有较好的好的疗效效/毒性比毒性比(efficacy/toxicity ratio)l在此方案中用在此方案中用 Bortezomib 代替代替 Vincristine 能能提高提高疗效效吗?背景背景/理理论论依据依据目的目的Gressin et,al.,ASH 2008(Abstract 1575)49结果果l中位年中位年龄 71(66-80岁);14例患者可例患者可评价价l仅4个个疗程后，程后，77%ORR(3例例 CR PET阴性阴性,7例例 PR 包括包括3例例PET阴性阴性)lRiPAD+C方案有方案有疗效效较好的好的疗效效/毒性比毒性比lRiPAD+C是老年套是老年套细胞淋巴瘤患者的一个有胞淋巴瘤患者的一个有前景的可供前景的可供选择的治的治疗方案方案结论Gressin et,al.,ASH 2008(Abstract 1575)Bortezomib+R-AD+Chlorambucil(RiPAD+C 方案方案)治治疗疗初治老年初治老年MCL50哺乳哺乳动物雷帕霉素靶蛋白物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制抑制剂 51Temsirolimus(TEMSR)治治疗复治的复治的MCL患者，患者，175mg每周每周1次，次，连用用3周后改周后改75mg每周每周1次，次，结果果ORR 22%，中位，中位OS 10.9个月个月,中位中位PFS 4.8个月个月Everolimus(RAD001)治治疗19例复例复发难治性霍奇金淋治性霍奇金淋巴瘤患者，巴瘤患者，ORR 47%，中位，中位PFS 7.2个月个月在另一在另一项RAD001治治疗37例复例复发难治性侵治性侵袭性非霍奇金性非霍奇金淋巴瘤的研究中，淋巴瘤的研究中，20例例DLBCL的的ORR 35%;14治治疗MCL的的ORR 29%，全部患者的中位，全部患者的中位PFS 3.1个月个月目前目前临床前研究和床前研究和临床床资料都料都显示，示，mTOR抑制抑制剂有广有广阔的的应用前景用前景 哺乳哺乳动物雷帕霉素靶蛋白物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制抑制剂 52小分子抗血管生成抑制小分子抗血管生成抑制剂 Kaufmann等等应用利妥昔用利妥昔单抗和沙利度胺抗和沙利度胺联合治合治疗16例例难治复治复发的的MCL，ORR 81，CR 31,中位中位PFS 20.4月，月，3年年0S 75，发生生2例血栓形成和例血栓形成和1例例4度中性粒度中性粒细胞减少胞减少一一项Lenalidomide单药治治疗复复发难治惰性治惰性NHL的的期期临床研究：床研究：ORR 23，CR 7，中位，中位PFS 4.4个月，毒性可耐受个月，毒性可耐受另一另一项Lenalidomide单药治治疗复复发难治侵治侵袭性性NHL临床研究：床研究：ORR 35，CR/Cru 12，中位，中位PFS 4个月个月,毒性可耐受毒性可耐受 53T细胞淋巴瘤胞淋巴瘤分子靶向治分子靶向治疗进展展5455 已在已在临床床应用的用的T细胞淋巴瘤靶向胞淋巴瘤靶向药物物vv阿阿阿阿仑单仑单抗抗抗抗 （AlemtuzumabAlemtuzumab,抗抗抗抗CD52CD52）vv组组蛋白乙蛋白乙蛋白乙蛋白乙酰酰化化化化酶酶抑制抑制抑制抑制剂剂 (SAHA etc)SAHA etc)vv蛋白蛋白蛋白蛋白酶酶体抑制体抑制体抑制体抑制剂剂 (硼替佐米硼替佐米硼替佐米硼替佐米 etc)etc)vvm-TORm-TOR抑制抑制抑制抑制剂剂（RAD-001 etcRAD-001 etc）vv地尼白介素地尼白介素地尼白介素地尼白介素IL-2RIL-2R（Dinileukin diftitoxDinileukin diftitox）vv维维甲酸甲酸甲酸甲酸类类vv抗血管生成治抗血管生成治抗血管生成治抗血管生成治疗疗(来那度胺来那度胺来那度胺来那度胺 VEGFVEGF抗体抗体抗体抗体 etc)etc)56 未来的主要研究任务v深入研究与淋巴瘤分深入研究与淋巴瘤分类相关的相关的细胞生物学和分子胞生物学和分子遗传学改学改变v进一步一步寻找新的分子靶点，开找新的分子靶点，开发新新类型的靶向治型的靶向治疗药物物v寻找与淋巴瘤相关生物学找与淋巴瘤相关生物学标志物，研究志物，研究疗效效预测和和预后因子，后因子，实行个体化治行个体化治疗v探索靶向治探索靶向治疗联合合细胞毒胞毒药物和其他治物和其他治疗方法的合理方法的合理搭配和搭配和应用用v开展我国的多中心随机开展我国的多中心随机对照研究，照研究，为恶性淋巴瘤的循性淋巴瘤的循证医学研究作出新医学研究作出新贡献献 57无限无限风光在光在险峰峰 ！58http:/ For more information on this important clinical topic,go online to:For more information on this important clinical topic,go online to:59中山大学中山大学肿瘤医院瘤医院欢迎您的交流和指迎您的交流和指导！602024/3/16 周六61.