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恩度在实体瘤治疗中的应用恩度在实体瘤治疗中的应用谢伟敏谢伟敏 博士博士 副教授副教授胡晓桦胡晓桦 教授教授广西医科大学附属肿瘤医院广西医科大学附属肿瘤医院 化疗一科化疗一科恩度治疗实体瘤的实验研究恩度治疗实体瘤的实验研究恩度与恩度与 EndostatinEndostatin 内皮抑素内皮抑素(Endostatin)(Endostatin)细胞外基质成分胶原细胞外基质成分胶原 的羧基末端水解产生的片断的羧基末端水解产生的片断,含有含有184184个氨基酸，分子量为个氨基酸，分子量为20 KD20 KD。恩度恩度TMTM(Endostar)(Endostar)在在 EndostatinEndostatin母体上添加了母体上添加了9 9个氨基酸的新型个氨基酸的新型 Endostatin Endostatin，使该蛋白的稳定性、生物活性、纯度及产，使该蛋白的稳定性、生物活性、纯度及产量均显著增加。量均显著增加。恩度的作用机制恩度的作用机制 Endostatin/Endostatin/恩度的作用机制恩度的作用机制 对恩度对恩度TMTM(Endostar)(Endostar)的抗肿瘤机制的抗肿瘤机制 目前主要还是使用内皮抑素目前主要还是使用内皮抑素(Endostatin)(Endostatin)原有的研究结果。原有的研究结果。Endostatin/Endostatin/恩度的作用机制恩度的作用机制 抗肿瘤机制抗肿瘤机制,尚未完全明确尚未完全明确,大致如下：大致如下：1.1.直接与血管内皮细胞受体结合抑制内皮细胞的增生直接与血管内皮细胞受体结合抑制内皮细胞的增生2.2.与肝素样的硫酸蛋白结合，抑制血管生成与肝素样的硫酸蛋白结合，抑制血管生成3.3.抑制抑制VEGFVEGF等血管生长因子，从而抑制内皮细胞的等血管生长因子，从而抑制内皮细胞的 增殖与肿瘤的生长增殖与肿瘤的生长4.4.抑制抗凋亡蛋白抑制抗凋亡蛋白Bcl-2Bcl-2、Bcl-x1,Bcl-x1,促使血管内皮细胞凋亡促使血管内皮细胞凋亡EndostatinEndostatin的作用机制的作用机制 Judah Folkman.Exp Cell Judah Folkman.Exp Cell Res,2006,312(5):594-607.Res,2006,312(5):594-607.EndostatinEndostatin的作用机制的作用机制 Endostatin Endostatin下调体内一系下调体内一系列促血管生成因子，上调血列促血管生成因子，上调血管生成抑制因子，过程涉及管生成抑制因子，过程涉及数百个基因通路数百个基因通路（pathwaypathway）。而且仅抑制）。而且仅抑制病理性血管生成，而对伤口病理性血管生成，而对伤口愈合几乎没有影响。愈合几乎没有影响。Judah Folkman.Exp Cell Judah Folkman.Exp Cell Judah Folkman.Exp Cell Judah Folkman.Exp Cell Res,2006,312(5):594-607.Res,2006,312(5):594-607.Res,2006,312(5):594-607.Res,2006,312(5):594-607.Mundhenke C,et al.Clin Cancer Res,Mundhenke C,et al.Clin Cancer Res,2001,7:33662001,7:336674.74.EndostatinEndostatin的作用机制的作用机制Endostatin Endostatin 竞争性作用于竞争性作用于 VEGF VEGF 的受体的受体 KDR/Flk-1KDR/Flk-1阻断阻断VEGFVEGF与内皮细胞之间的信号传导与内皮细胞之间的信号传导抑制抑制VEGF VEGF 的作用的作用Kim YM,et al.JBC,2002,Kim YM,et al.JBC,2002,277(31):27872-9.277(31):27872-9.EndostatinEndostatin治疗实体瘤的实验研究治疗实体瘤的实验研究 Endostatin Endostatin 是一个极广谱的抗血管生成活性物质。目前是一个极广谱的抗血管生成活性物质。目前已有已有100100多篇的研究证实多篇的研究证实EndostatinEndostatin对至少对至少1515种小鼠的人种小鼠的人类肿瘤移植瘤有显著的抗肿瘤活性。类肿瘤移植瘤有显著的抗肿瘤活性。Judah Folkman.Exp Cell Judah Folkman.Exp Cell Judah Folkman.Exp Cell Judah Folkman.Exp Cell Res,2006,312(5):594-607.Res,2006,312(5):594-607.Res,2006,312(5):594-607.Res,2006,312(5):594-607.EndostatinEndostatin治疗实体瘤的实验研究治疗实体瘤的实验研究 Endostatin Endostatin对多种人类肿瘤的小鼠移植瘤有显著抑制作用，对多种人类肿瘤的小鼠移植瘤有显著抑制作用，包括：包括：喉鳞癌，头颈部鳞癌，非小细胞肺癌，乳腺癌，胶质母细胞喉鳞癌，头颈部鳞癌，非小细胞肺癌，乳腺癌，胶质母细胞瘤，前列腺癌，神经母细胞瘤，睾丸癌，肾细胞癌，卡波西瘤，前列腺癌，神经母细胞瘤，睾丸癌，肾细胞癌，卡波西肉瘤，膀胱癌，肉瘤，膀胱癌，NHLNHL，胰腺癌，肝癌等。，胰腺癌，肝癌等。Judah Folkman.Exp Cell Judah Folkman.Exp Cell Judah Folkman.Exp Cell Judah Folkman.Exp Cell Res,2006,312(5):594-607.Res,2006,312(5):594-607.Res,2006,312(5):594-607.Res,2006,312(5):594-607.EndostatinEndostatin治疗实体瘤的实验研究治疗实体瘤的实验研究 Endostatin Endostatin单药治疗实体瘤的实验研究单药治疗实体瘤的实验研究EndostatinEndostatin治疗实体瘤的实验研究治疗实体瘤的实验研究 Schmidt Schmidt等将人脑瘤细胞株（等将人脑瘤细胞株（U87U87）种植于裸鼠脑室内，）种植于裸鼠脑室内，之后给裸鼠注射之后给裸鼠注射Endostatin 2mg/kg/Endostatin 2mg/kg/天，连续天，连续3 3周。结果周。结果74%74%裸鼠的肿瘤显著缩小，同时微血管密度降低裸鼠的肿瘤显著缩小，同时微血管密度降低33.5%33.5%，肿，肿瘤细胞凋亡较对照组增加瘤细胞凋亡较对照组增加3 3倍，生存期显著延长。倍，生存期显著延长。N.O.Schmidt,et al.Cancer Res,2004,10:1255-62.N.O.Schmidt,et al.Cancer Res,2004,10:1255-62.N.O.Schmidt,et al.Cancer Res,2004,10:1255-62.N.O.Schmidt,et al.Cancer Res,2004,10:1255-62.EndostatinEndostatin治疗实体瘤的实验研究治疗实体瘤的实验研究.使用经病毒转染的使用经病毒转染的EndostatinEndostatin治疗肝治疗肝癌裸鼠模型，肿瘤抑制率为癌裸鼠模型，肿瘤抑制率为46.5%46.5%，显著高于对照组，而肿瘤体积也显著显著高于对照组，而肿瘤体积也显著小于对照组。小于对照组。EndostatinEndostatin治疗实体瘤的实验研究治疗实体瘤的实验研究.血管内皮抑素对小鼠血管内皮抑素对小鼠HACHAC肝癌细胞皮下移植模型肝癌细胞皮下移植模型具有显著抑瘤作用，并显著降低具有显著抑瘤作用，并显著降低MVD MVD 和和 VEGFVEGF的的阳性率。阳性率。EndostatinEndostatin治疗实体瘤的实验研究治疗实体瘤的实验研究.在转移性鼻咽癌裸鼠模型中，在转移性鼻咽癌裸鼠模型中，EndostatinEndostatin显著延长裸鼠的生存率；显著延长裸鼠的生存率；显著增加肿瘤的凋亡指数和微血管显著增加肿瘤的凋亡指数和微血管的形成，但对正常肝组织无显著影的形成，但对正常肝组织无显著影响。响。EndostatinEndostatin治疗实体瘤的实验研究治疗实体瘤的实验研究 Endostatin Endostatin联合应用的实验研究联合应用的实验研究EndostatinEndostatin治疗实体瘤的实验研究治疗实体瘤的实验研究 Endostatin Endostatin Endostatin Endostatin与抗与抗与抗与抗VEGFVEGFVEGFVEGF因子有显著协因子有显著协因子有显著协因子有显著协同抗肿瘤作用，能显著延长人卵巢同抗肿瘤作用，能显著延长人卵巢同抗肿瘤作用，能显著延长人卵巢同抗肿瘤作用，能显著延长人卵巢癌裸鼠模型的生存期，显著减少腹癌裸鼠模型的生存期，显著减少腹癌裸鼠模型的生存期，显著减少腹癌裸鼠模型的生存期，显著减少腹水体积和腹水中水体积和腹水中水体积和腹水中水体积和腹水中VEGFVEGFVEGFVEGF的水平，增加的水平，增加的水平，增加的水平，增加肿瘤细胞的凋亡。肿瘤细胞的凋亡。肿瘤细胞的凋亡。肿瘤细胞的凋亡。EndostatinEndostatin治疗实体瘤的实验研究治疗实体瘤的实验研究 Endostatin Endostatin Endostatin Endostatin和和和和EGFREGFREGFREGFR拮抗剂分别作用于肿瘤血管和肿瘤细拮抗剂分别作用于肿瘤血管和肿瘤细拮抗剂分别作用于肿瘤血管和肿瘤细拮抗剂分别作用于肿瘤血管和肿瘤细胞，两者联合能显著增强抗肿瘤效应，完全抑制人头颈胞，两者联合能显著增强抗肿瘤效应，完全抑制人头颈胞，两者联合能显著增强抗肿瘤效应，完全抑制人头颈胞，两者联合能显著增强抗肿瘤效应，完全抑制人头颈部鳞癌移植小鼠模型的肿瘤灶的血管生成。部鳞癌移植小鼠模型的肿瘤灶的血管生成。部鳞癌移植小鼠模型的肿瘤灶的血管生成。部鳞癌移植小鼠模型的肿瘤灶的血管生成。EndostatinEndostatin治疗实体瘤的实验研究治疗实体瘤的实验研究EndostatinEndostatin能显著延迟小鼠的人结直肠癌移植肿瘤能显著延迟小鼠的人结直肠癌移植肿瘤的形成，显著抑制内皮细胞的迁移和增殖及抑制血的形成，显著抑制内皮细胞的迁移和增殖及抑制血管的生成。而当与放疗联合时，这种抑制效应更加管的生成。而当与放疗联合时，这种抑制效应更加显著。显著。EndostatinEndostatin治疗实体瘤的实验研究治疗实体瘤的实验研究 在小鼠在小鼠NHLNHL模型中，在应用模型中，在应用CTXCTX或美罗华后，序贯使用或美罗华后，序贯使用EndostatinEndostatin可以使肿瘤一直处于缓解状态，且无明显毒性可以使肿瘤一直处于缓解状态，且无明显毒性反应，而反应，而CTXCTX或美罗华均无法长时间控制肿瘤。研究认为，或美罗华均无法长时间控制肿瘤。研究认为，在化疗后续贯在化疗后续贯EndostatinEndostatin是治疗高危是治疗高危NHLNHL的一种有效途径。的一种有效途径。EndostatinEndostatin治疗实体瘤的实验研究治疗实体瘤的实验研究 Abraham D,et al.Low dose carboplatin Abraham D,et al.Low dose carboplatin combined with angiostatic agents prevents combined with angiostatic agents prevents metastasis in human testicular germ cell tumor metastasis in human testicular germ cell tumor xenografts.J Urol,2003,170(4 Pt 1):1388-93.xenografts.J Urol,2003,170(4 Pt 1):1388-93.研究发现，研究发现，研究发现，研究发现，EndostatinEndostatinEndostatinEndostatin与卡铂联合或与血小板反应蛋白与卡铂联合或与血小板反应蛋白与卡铂联合或与血小板反应蛋白与卡铂联合或与血小板反应蛋白-1-1-1-1联合，不但可以明显抑制睾丸生殖细胞小鼠模型的原联合，不但可以明显抑制睾丸生殖细胞小鼠模型的原联合，不但可以明显抑制睾丸生殖细胞小鼠模型的原联合，不但可以明显抑制睾丸生殖细胞小鼠模型的原发灶，还预防转移灶的发生。发灶，还预防转移灶的发生。发灶，还预防转移灶的发生。发灶，还预防转移灶的发生。EndostatinEndostatin治疗实体瘤的实验研究治疗实体瘤的实验研究1 1。高效、广谱的抗血管生成物质。高效、广谱的抗血管生成物质 作用靶点作用靶点内皮细胞内皮细胞/区别于抗区别于抗VEGFVEGF等等 涉及基因涉及基因数百个数百个 作用谱：显著抑制超过作用谱：显著抑制超过1515种人类肿瘤种人类肿瘤 作用机制作用机制仍待研究仍待研究 Judah Folkman.Antiangiogenesis in cancer Judah Folkman.Antiangiogenesis in cancer Judah Folkman.Antiangiogenesis in cancer Judah Folkman.Antiangiogenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanisms of therapy-endostatin and its mechanisms of therapy-endostatin and its mechanisms of therapy-endostatin and its mechanisms of action.Exp Cell Res,2006,312(5):594-607.action.Exp Cell Res,2006,312(5):594-607.action.Exp Cell Res,2006,312(5):594-607.action.Exp Cell Res,2006,312(5):594-607.目前实验研究结果表明目前实验研究结果表明 EndostatinEndostatinEndostatinEndostatin治疗实体瘤的实验研究治疗实体瘤的实验研究2 2。与其他血管抑制剂。与其他血管抑制剂显著显著协同作用协同作用3 3。化疗增敏剂，降低耐药。化疗增敏剂，降低耐药3 3。放疗的增敏剂。放疗的增敏剂 Judah Folkman.Antiangiogenesis in cancer Judah Folkman.Antiangiogenesis in cancer Judah Folkman.Antiangiogenesis in cancer Judah Folkman.Antiangiogenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanisms of therapy-endostatin and its mechanisms of therapy-endostatin and its mechanisms of therapy-endostatin and its mechanisms of action.Exp Cell Res,2006,312(5):594-607.action.Exp Cell Res,2006,312(5):594-607.action.Exp Cell Res,2006,312(5):594-607.action.Exp Cell Res,2006,312(5):594-607.Endostatin/Endostatin/恩度恩度治疗实体瘤的临床研究治疗实体瘤的临床研究Endostatin/Endostatin/恩度治疗实体瘤的临床研究恩度治疗实体瘤的临床研究 有关的文献报道有关的文献报道 除了除了NSCLCNSCLC 在其他肿瘤。很在其他肿瘤。很少少Endostatin IEndostatin I期临床研究期临床研究19991999年开年开始始Endostatin IEndostatin I期临床研究期临床研究19991999年开年开始始Endostatin IEndostatin I期临床研究期临床研究I I期临床研究期临床研究:1999-2001:1999-20014 4个研究组共计入组个研究组共计入组9494例晚期、复治肿瘤病例例晚期、复治肿瘤病例无无CRCR或或PRPR，3 3例获例获MRMR（黑色素瘤、滑膜细胞癌、（黑色素瘤、滑膜细胞癌、胰腺神经内分泌癌）胰腺神经内分泌癌）毒性反应轻微，耐受性好。毒性反应轻微，耐受性好。Herbst R,et al.Phase I study of recombinant human Herbst R,et al.Phase I study of recombinant human endostatin in patients with advanced solid tumors.J endostatin in patients with advanced solid tumors.J Clin Oncol,2002,20:3792-3803.Clin Oncol,2002,20:3792-3803.Hansma A,et al.Recombinant human endostatin Hansma A,et al.Recombinant human endostatin administered asadministered asa 28-day continuous intravenous infusion,followed by a 28-day continuous intravenous infusion,followed by daily subcutaneous injections:A phase I and daily subcutaneous injections:A phase I and pharmacokinetic study in patients with advanced pharmacokinetic study in patients with advanced cancer.Ann Oncol,2005,16:1695-1701.cancer.Ann Oncol,2005,16:1695-1701.Endostatin IIEndostatin II期临床研究期临床研究2002-20052002-2005年进行年进行IIII期临床研究期临床研究Endostatin IIEndostatin II期临床研究期临床研究起始剂量起始剂量60mg/m2,60mg/m2,皮下注射皮下注射,Bid,Bid,X6w;X6w;目的使血药浓度达到目的使血药浓度达到300ng/mL300ng/mL否则否则,增大剂量增大剂量,直至直至90mg/m290mg/m2Endostatin IIEndostatin II期临床研究期临床研究共计入组晚期神经内分泌肿瘤共计入组晚期神经内分泌肿瘤2020例（例（47%47%）类癌类癌2222例（例（53%53%）肿瘤分化：分化好肿瘤分化：分化好90%90%，分化差，分化差10%10%可评价疗效的可评价疗效的4040例中例中 CR+PR=0,CR+PR=0,SD32 SD32例（例（80%80%）中位无进展时间）中位无进展时间10.8M10.8M PD8 PD8例（例（20%20%）Endostatin IIEndostatin II期临床研究期临床研究毒性反应较轻，耐受性好毒性反应较轻，耐受性好Endostatin IIEndostatin II期临床研究期临床研究I I期和期和IIII期临床研究效果不佳期临床研究效果不佳EntreMedEntreMed公司无法生产出足够进行公司无法生产出足够进行期期临床试验的临床试验的Endostatin Endostatin 2005.2 2005.2 临床试验中止临床试验中止Endostatin Endostatin 退出历史舞台？退出历史舞台？Endostatin/Endostatin/恩度治疗实体瘤的临床研究恩度治疗实体瘤的临床研究项目项目项目项目EndostatinEndostatinEndostatinEndostatin恩度恩度恩度恩度生产厂家生产厂家生产厂家生产厂家美国美国美国美国EntreMed EntreMed EntreMed EntreMed 公司公司公司公司先声麦得津公司先声麦得津公司先声麦得津公司先声麦得津公司氨基酸数目氨基酸数目氨基酸数目氨基酸数目184 184 184 184 个个个个193 193 193 193 个个个个表达体系表达体系表达体系表达体系酵母酵母酵母酵母大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌抑瘤活性抑瘤活性抑瘤活性抑瘤活性较强作用较强作用较强作用较强作用EndostatinEndostatinEndostatinEndostatin的两倍以上的两倍以上的两倍以上的两倍以上纯度纯度纯度纯度低低低低高（高（高（高（99%99%99%99%）产量产量产量产量低低低低高高高高生产成本生产成本生产成本生产成本高昂高昂高昂高昂较低较低较低较低生产周期生产周期生产周期生产周期长长长长短短短短临床研究临床研究临床研究临床研究终止于终止于终止于终止于 II II II II 期临床研究期临床研究期临床研究期临床研究获得药品生产批件获得药品生产批件获得药品生产批件获得药品生产批件Endostatin/Endostatin/恩度治疗实体瘤的临床研究恩度治疗实体瘤的临床研究l20012001年年7 7月月20022002年年3 3月月 恩度恩度 I I 期临床试验期临床试验l20022002年年3 3月月20032003年年3 3月月 恩度恩度 II II 期临床试验期临床试验(NSCLC)(NSCLC)l20032003年年4 4月月20042004年年7 7月月 恩度恩度 III III 期临床试验期临床试验(NSCLC)(NSCLC)试验试验试验试验项目项目项目项目例数例数例数例数受试者受试者受试者受试者给药给药给药给药周期周期周期周期剂剂剂剂 量量量量（mg/mg/mg/mg/mmmm2 2 2 2)不良反应不良反应不良反应不良反应疗效观察疗效观察疗效观察疗效观察单次单次单次单次给药给药给药给药12121212正常人正常人正常人正常人单单单单 次次次次30,30,30,30,60,60,60,60,120,120,120,120,210210210210210 mg/m210 mg/m210 mg/m210 mg/m2 2 2 2出现发热、出现发热、出现发热、出现发热、皮疹。其余各剂量组皮疹。其余各剂量组皮疹。其余各剂量组皮疹。其余各剂量组表现为阵发性头晕、表现为阵发性头晕、表现为阵发性头晕、表现为阵发性头晕、头痛、疲劳、胸闷、头痛、疲劳、胸闷、头痛、疲劳、胸闷、头痛、疲劳、胸闷、心悸均于停药后自然心悸均于停药后自然心悸均于停药后自然心悸均于停药后自然消失。消失。消失。消失。连续连续连续连续给药给药给药给药10101010手术、放手术、放手术、放手术、放化疗无效化疗无效化疗无效化疗无效病人病人病人病人28 28 28 28 天天天天7.5,7.5,7.5,7.5,15,15,15,15,30 30 30 30阵发性多汗、疲乏、阵发性多汗、疲乏、阵发性多汗、疲乏、阵发性多汗、疲乏、头痛、发热、胸闷、头痛、发热、胸闷、头痛、发热、胸闷、头痛、发热、胸闷、皮疹，皮疹，皮疹，皮疹，T T T T波低平、偶发波低平、偶发波低平、偶发波低平、偶发室性期前收缩室性期前收缩室性期前收缩室性期前收缩1 1 1 1 例好转例好转例好转例好转 5 5 5 5 例稳定例稳定例稳定例稳定恩度恩度 I I 期期 临临 床床 试试 验验恩度恩度期期 临临 床床 试试 验验剂量组（剂量组（剂量组（剂量组（mg/mmg/mmg/mmg/m2 2 2 2）肿瘤类型肿瘤类型肿瘤类型肿瘤类型病例数病例数病例数病例数疗效疗效疗效疗效7.57.57.57.5直肠癌直肠癌直肠癌直肠癌1 1 1 1SDSDSDSD胃癌胃癌胃癌胃癌1 1 1 1SDSDSDSD肾癌肾癌肾癌肾癌2 2 2 2SDSDSDSD15151515黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤1 1 1 1MR(TTPMR(TTPMR(TTPMR(TTP：7 7 7 7个月）个月）个月）个月）肝癌肝癌肝癌肝癌1 1 1 1SDSDSDSD肝癌肝癌肝癌肝癌1 1 1 1PDPDPDPD30303030乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌1 1 1 1SDSDSDSD乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌1 1 1 1PDPDPDPD胃癌胃癌胃癌胃癌1 1 1 1PDPDPDPD恩度治疗实体瘤的临床研究恩度治疗实体瘤的临床研究试验表明：恩度单次静脉滴试验表明：恩度单次静脉滴试验表明：恩度单次静脉滴试验表明：恩度单次静脉滴(30-210 mg/m(30-210 mg/m(30-210 mg/m(30-210 mg/m2 2 2 2)和连续和连续和连续和连续静脉滴注静脉滴注静脉滴注静脉滴注(7.5-30mg/m(7.5-30mg/m(7.5-30mg/m(7.5-30mg/m2 2 2 2)28)28)28)28 天对人体是安全的。天对人体是安全的。天对人体是安全的。天对人体是安全的。单次静脉滴单次静脉滴单次静脉滴单次静脉滴210 mg/m210 mg/m210 mg/m210 mg/m2 2 2 2、连续静脉滴注、连续静脉滴注、连续静脉滴注、连续静脉滴注30mg/m30mg/m30mg/m30mg/m2 2 2 2 14141414天未观察到天未观察到天未观察到天未观察到DLTDLTDLTDLT，未达到，未达到，未达到，未达到MTDMTDMTDMTD。不良反应：偶发室性期前收缩、阵发性头晕、头痛、不良反应：偶发室性期前收缩、阵发性头晕、头痛、不良反应：偶发室性期前收缩、阵发性头晕、头痛、不良反应：偶发室性期前收缩、阵发性头晕、头痛、疲劳、胸闷、心悸、腹泻、发热、皮疹等。疲劳、胸闷、心悸、腹泻、发热、皮疹等。疲劳、胸闷、心悸、腹泻、发热、皮疹等。疲劳、胸闷、心悸、腹泻、发热、皮疹等。推荐临床使用剂量为推荐临床使用剂量为推荐临床使用剂量为推荐临床使用剂量为7.5mg/m27.5mg/m27.5mg/m27.5mg/m2或或或或15mg/m215mg/m215mg/m215mg/m2杨林杨林,王金万等王金万等.重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素期临床研究期临床研究.中国新药杂志中国新药杂志,2004,13(6):54853.,2004,13(6):54853.恩度恩度恩度恩度IIIIIIII期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验II II 期期 临临 床床 试试 验验第一部分：单药第一部分：单药比较比较 YH-16YH-16 7.5mg/m7.5mg/m2 2、15mg/m15mg/m2 2 两个剂量组两个剂量组的疗效及安全性，探索常规临床给药剂量。的疗效及安全性，探索常规临床给药剂量。第二部分：联合化疗方案第二部分：联合化疗方案 NPNP探索探索 YH-16 YH-16 联合化疗方案联合化疗方案 NP NP 治疗治疗 NSCLC NSCLC 的的疗效及安全性。疗效及安全性。恩度恩度期临床试验期临床试验 结论结论:lYH-16 YH-16 单药应用有一定的抗肿瘤作用，单药应用有一定的抗肿瘤作用，联合联合NPNP方案对方案对NSCLCNSCLC有较好疗效。有较好疗效。l7.5 mg/m7.5 mg/m2 2 和和 15 mg/m15 mg/m2 2 两个剂量组疗效及安全性两个剂量组疗效及安全性方面均无明显差异，推荐方面均无明显差异，推荐7.5 mg/m7.5 mg/m2 2 作为临床常作为临床常规剂量，进一步探索合适的给药方法并观察疗效。规剂量，进一步探索合适的给药方法并观察疗效。恩度恩度期临床试验期临床试验lYH216 YH216 与与NPNP方案联合方案联合,能明显提高晚期能明显提高晚期NSCLCNSCLC的的RRRR及中位及中位TTP,TTP,且安全性较好且安全性较好,具有较好的临床应用前景。具有较好的临床应用前景。恩度与化疗联合治疗多种晚期恩度与化疗联合治疗多种晚期恩度与化疗联合治疗多种晚期恩度与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察恶性肿瘤的临床观察恶性肿瘤的临床观察恶性肿瘤的临床观察 刘秀峰刘秀峰刘秀峰刘秀峰 秦叔逵秦叔逵秦叔逵秦叔逵 王王王王 琳琳琳琳 钱钱钱钱 军军军军 陈映霞陈映霞陈映霞陈映霞 何泽明何泽明何泽明何泽明 南京解放军八一医院全军肿瘤中心内科南京解放军八一医院全军肿瘤中心内科 恩度治疗实体瘤的临床研究恩度治疗实体瘤的临床研究恩度治疗实体瘤的临床研究恩度治疗实体瘤的临床研究 前瞻性观察分子靶向抗肿瘤新药重组人血管内皮抑素前瞻性观察分子靶向抗肿瘤新药重组人血管内皮抑素注射液（注射液（YH-16,YH-16,恩度）联合化疗治疗多种晚期恶性肿恩度）联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性瘤的有效性和安全性.研究目的研究目的恩度治疗实体瘤的临床研究恩度治疗实体瘤的临床研究病例资料病例资料恩度治疗实体瘤的临床研究恩度治疗实体瘤的临床研究l全组病例均采用恩度全组病例均采用恩度+常规化疗药物联合治疗常规化疗药物联合治疗l 恩度：恩度：7.5mg/m27.5mg/m2，d1-14d1-14l 同时，给予既往未使用的或与既往治疗无交叉耐同时，给予既往未使用的或与既往治疗无交叉耐药的化疗药物药的化疗药物 l 联合联合GEMGEM为主方案的为主方案的1313例例l 联合联合Doc Doc 为主方案的为主方案的4 4例例l FOLFOX4FOLFOX4方案的方案的3 3例例l FOLFIRIFOLFIRI方案的方案的3 3例例l 联合联合AlimtaAlimta为主方案的为主方案的3 3例例l 联合联合HCPTHCPT为主方案的为主方案的3 3例例l NPNP方案方案2 2例例l 联合联合TaxelTaxel为主方案的为主方案的1 1例例l 联合其它方案的共联合其它方案的共4 4例例恩度治疗实体瘤的临床研究恩度治疗实体瘤的临床研究每每2121天为一周期。治疗天为一周期。治疗1 1周期后即评价毒性，周期后即评价毒性，2 2周期后评价疗效周期后评价疗效,对于对于SDSD及有效的病例继续及有效的病例继续应用该方案至应用该方案至4 64 6周期。周期。NSCLCNSCLC：PR 1PR 1例例,SD 4,SD 4例例,PD 2,PD 2例例非非NSCLCNSCLC：PR 3PR 3例例,SD 13,SD 13例例,PD 7,PD 7例例 PR 4PR 4例，例，SD 17SD 17例，例，PD 9PD 9例例RRRR：13.3%13.3%（4/304/30）DCRDCR：70.0%(21/30)70.0%(21/30)恩度治疗实体瘤的临床研究恩度治疗实体瘤的临床研究 恩度联合化疗不仅对恩度联合化疗不仅对NSCLCNSCLC有效有效 对于其他恶性肿瘤也具有一定疗效对于其他恶性肿瘤也具有一定疗效 值得进一步研究证实值得进一步研究证实我们正在进行的临床研究我们正在进行的临床研究恩度与恩度与GemcitabineGemcitabine联合方案在中晚期肝癌联合方案在中晚期肝癌和胆管癌中的应用和胆管癌中的应用目的：观察目的：观察Gemcitabine+UFT+Gemcitabine+UFT+恩度方案治疗恩度方案治疗 中晚期原发性肝癌和胆管癌的效果和毒性中晚期原发性肝癌和胆管癌的效果和毒性 反应。反应。主要指标：主要指标：OS OS 次要指标：次要指标：RR,TTP,DCR,RR,TTP,DCR,药物的安全药物的安全 性性,临床症状缓解率临床症状缓解率我们正在进行的临床研究我们正在进行的临床研究 治疗组治疗组Gemcitabine+UFT+Gemcitabine+UFT+恩度恩度 对照组对照组Gemcitabine+UFTGemcitabine+UFT无法手术切除或介入治疗的中晚期原发性肝癌和胆管癌病例；无法手术切除或介入治疗的中晚期原发性肝癌和胆管癌病例；PS 0-1PS 0-1；预计生存期；预计生存期3.0m3.0m；无化疗禁忌症；有可评价病灶；知情同意等。无化疗禁忌症；有可评价病灶；知情同意等。病例入组病例入组治疗方案治疗方案GEM 1000mg/m2,iv,d1,8GEM 1000mg/m2,iv,d1,8UFT 2UFT 2粒粒,Tid,d1-14;,Tid,d1-14;恩度恩度 7.5 mg/m2,250ml7.5 mg/m2,250ml生理盐水静滴生理盐水静滴,滴注时间滴注时间3 34h,d1-144h,d1-14。治疗方法治疗方法每每3 3周重复周重复 小结小结1.1.除了除了NSCLCNSCLC外，恩度在其他肿瘤应用研究还几乎是一片外，恩度在其他肿瘤应用研究还几乎是一片空白。仅有的临床研究结果还主要限于空白。仅有的临床研究结果还主要限于I I期和期和IIII期研究中期研究中入组的晚期、复治耐药病例。入组的晚期、复治耐药病例。2.2.除了除了NSCLC,NSCLC,恩度在恩度在PLC,NPCPLC,NPC等肿瘤中的应用值很得我们等肿瘤中的应用值很得我们开展深入研究开展深入研究 .Endostar Endostar 是一种高效、广谱的是一种高效、广谱的抗血管生成物质，以肿瘤异常血抗血管生成物质，以肿瘤异常血管的内皮细胞为作用靶点，涉及管的内皮细胞为作用靶点，涉及数百个基因，而确切的抗肿瘤机数百个基因，而确切的抗肿瘤机制仍待更多、更深入的研究来阐制仍待更多、更深入的研究来阐明；也需要更多、更可靠的临床明；也需要更多、更可靠的临床研究结果，以获得更多临床医生研究结果，以获得更多临床医生和患者的认可。和患者的认可。谢谢 谢谢后面内容直接删除就行后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用主要经营：网络软件设计、图文设计制作、主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPTPPT设计、计划书、策划案、学习课件、各设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求类模板等方方面面，打造全网一站式需求The user can demonstrate on a projector The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a and make it into a film to be used in a wider 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