我国含氟中间体PPT课件.ppt

我国含氟中间体及 精细化学品开发与生产1.我国含氟中间体及精细化学品的开发与生产n前言n由于氟原子半径小，又具有较大的电负性，它所形成的C-F键键能要比C-H键键能要大的多，明显地增加了有机氟化合物物的稳定性和生理活性，另外含氟有机化合物还具有较高的脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，这使它在新医药、农药品种中所占比例越来越高。另外含氟染料、含氟表面活性剂、含氟织物整理剂、含氟的氟碳涂料等分别成为各自精细化工领域的高附加值、新开发的、有发展前景的精英。2.我国是世界上萤石储量大国，探明储量占世界总储量的三分之一，为我国发展有机氟工业提供非常有利的原料优势。我国自20世纪70年代相继开始有机氟中间体及其精细化学品的研究与开发，由于这些产品奇特的性能与超常的效果，80年代以来开始更是成为国内外精细化工界的研究热点，20世纪90年代以来我国含氟化合物的发展以强劲的加速度发展，目前我国已经成为全球含氟有机中间体的主要生产国与供应国，含氟精细化工已经成为国内化工界的热点话题和新的经济增长点。3.氟化工基础资源萤石现状 近年来我国萤石产量快速增加，约占全球总产量的50%50%以上。萤石是宝贵的非金属矿资源，是不可再生的战略资源，因此国家于20012001年4 4月3030日起执行大幅度削减萤石矿产的出口许可证配额，特别是酸级萤石粉，我国萤石出口量逐年开始回落，20002000年-2005-2005年出口量分别为119.9119.9万t t、110.2110.2万t t、9090万t t、8585万t t、7575万t t、7373万t t、58.4458.44万t t。20072007年1-71-7月出口为26.3526.35万t t。20062006年1111月1 1日，20072007年6 6月1 1日国家两次提高出口关税，从0 0到10%10%再到15%15%就是在保护萤石资源。萤石资源保护建议：1 1）控制氟化氢及其盐类的出口 2 2）氟氯烃发展应谨慎选择 3 3）氟树脂加快高新品种开发 4 4）氟橡胶加快发展步伐 5 5）含氟中间体形成系列化产品 6 6）无机精细氟化物值得期待 7)7)含氟精细化学品加大开发力度4.含氟中间体的开发与生产n 20052005年我国含氟中间体生产能力约为12-1412-14万t/at/a，产品有一半以上出口国际市场。生产厂家达到近百个，其中形成阜新特种化学品股份有限公司、江苏暨阳集团、江苏东方化工集团、台州市第二化工厂、浙江东阳化工二厂、横店得邦-永安化工有限公司，江苏射阳氟都化工有限公司、辽宁天合精细化工股份有限公司、浙江省三门解氏化学工业有限公司、江苏庙桥化工合成有限公司、武进振华化工厂等十余家大中型、能生产系列化品种的骨干企业。我国目前开发的含氟有机中间体根据起始原料或化学结构大致分为四大系列，即苯系列化合物、甲苯系列化合物、脂肪族氟化物、杂环化合物。同时国内有多家生产。n中间体的快速发展促进了下游含氟精细化学的开发，如目前我国已经能够大量生产氟喹诺酮类药物，如氟哌酸、环丙氟哌酸等已经大量出口，成为世界主要生产国和供应国，其他药物如氟康唑、氟哌利多、氟胞嘧啶、氟拉明氟地卡松也开始进行研究或生产；含氟农药相继开发出伏草隆、氟乐灵、乙氧氟草醚、氟呀蟥、除虫脲、含氟拟除虫菊酯、氟吗啉等品种；含氟染料国内先后合成出大红色基VDVD、桔橙色基RDRD、含氟色淀橙、热敏染料FT2FT2等品种。目前国内已经研制与生产的含氟医药、农药和染料近百种，形成浙江鹰鹏化工有限公司、浙江新昌医药化工有限公司、浙江临海医药化工厂、浙江莹光化工有限公司、浙江东港工贸有限公司、扬州农药厂、南京红太阳集团公司、上海家用化学品公司、浙江东阳农药厂等大型生产基地。5.n据不完全统计,目前国内已经生产或者进行相当程度研究技术接近工业化的含氟中间体约为100-120种,具有良好发展前景产品非常多，以下将主要介绍一些产量比较大或下游产品开发前景广阔、合成技术有较大改善潜力的、国外市场需求强劲、具有一定发展变化前景的含氟中间体。6.含氟芳香族中间体合成技术n 通常芳香族含氟化合物的合成的采用方法主要有：重氮化法、氟取代其它卤素(主要是氯、溴、碘三种卤化物)的卤素交换法、直接氟化法等。n1 1）目前工业上芳香环氟取代系列产品的合成方法使用的重氮法：是采用无水氟化氢代替氟硼酸与亚硝酸钠直接发生重氮化，生成的重氮氟化物不分离，直接在无水氟化氢中加热分解合成芳基氟化物。n2 2）卤素交换反应主要是指在取代的芳香族化合物中，用金属氟化物或者氟化氢来取代芳香族化合物中另一个卤素或者除氢和氨基以外的其他基团，该法可以同时引进多个氟原子，特别适合多氟芳香酸的合成。目前卤素交换法研究主要集中在反应所用溶剂、催化剂、氟化剂等方面。n3 3）芳香族化合物可以用氟直接氟化，但氟化反应产物比较复杂，而且氟化对反应设备的要求也非常高。对于芳环上侧链三氟甲基的合成也有文献报道用氯气、氟化氢混合一步直接氟氯化合成芳香族侧链三氟甲基化合物，但是由于反应不易控制，目前工业化生产较少。尽管直接氟化法虽然难度比较大，但直接氟化法路线短、工艺简单，所以仍然备受学术界和工业界的关注。7.氟苯n 氟苯工业化生产方法主要有传统的希曼法和AHFAHF（无水氟化氢）法，我国最早采用希曼法生产，该法生产成本高、收率低、而且安全性不好，在热分解中放出有毒气体，因此遭到淘汰。目前主要采用AHFAHF法，即采用苯胺、氟化氢和亚硝酸钠直接重氮化法，热水热解技术生产，该法也是目前国外合成氟苯的先进方法。法优点是单位产品耗用原料少、生产流程短、设备投资成本低、产品质量高且环境效益较好。近年来国外还开发出多条氟苯合成新工艺，如杜邦公司开发的以氯苯为原料氟盐氟法、环戊烯热解后与氟氯烷烃反应法、环已烯与氟化氢加成后与氧气氧化法、纯苯氧化法等，这些工艺都处于实验室阶段，其中最值得关注的是纯苯氧化法。以苯为原料，以CuF2CuF2为催化剂，在大于250250的温度下与HFHF和O2O2反应制得氟苯，n 氟苯是我国最早生产，也是规模最大的，基础含氟有机中间体之一，生产厂家众多，生产能力在1.81.8万t/at/a以上，氟苯主要用于合成农药和医药及大量含氟精细化工中间体，可以经过硝化、氯化、溴化、酰化等多种反应合成下游产品，如2 2，4-4-二氯氟苯、4-4-硝基氟苯、对溴氟苯、无氟利多、氟哌啶醇、对氟苯胺、对氟苯肼、对氟氯苄、4-4-氟-3-3-苯氧基苯甲醛等数十个含氟中间体，百余种含精细化学品。8.2，4-二氯氟苯n2,4-二氯氟苯工业化合成路线众多，按原料路线分有邻二氯苯法、N-乙酰苯胺法、氯化苯法、氟苯法、对二氯苯法、对硝基氯苯法。主要用于合成喹诺酮类抗菌药物中的最佳品种环丙沙星，环丙沙星全球年销售额在10亿美元以上，位居喹诺酮类药物榜首，2005年产量超过6000t以上。尽管国内生产厂家较多，但是由于合成路线多样化，因此合成技术有发展潜力，n邻二氯苯法中间产品是3-氯-4-氟苯胺，可以合成氟氯苯胺，适于现有氟氯苯胺厂家转产或联产2，4-二氯氟苯。nN-乙酰苯胺法，生产过程中安全性不好，且成本较高。n氯苯法，原料充足，生产成本较低，但是需要严格安全措施。n氟苯法，工艺技术简单，一步合成，但是合成控制过程比较困难。n对二氯苯法，新开发工艺，产品质量比较好，安全性较好。n对硝基氯苯法，适合大规模生产，原料易得，安全性好，生产成本低n二硝氯化苯法，目前采用该法生产比较多，但是存在一定安全隐患。9.3，5-二氟苯胺n 3,5-3,5-二氟苯胺是一种重要的含氟中间体，合成路线众多，按原料路线分，工业化或具有工业化前景合成路线主要有，一是以2 2，4-4-二氟苯胺为原料，经酰化、硝化、水解、重氮化、还原得到成品；或将2 2，4-4-二氟苯胺经溴化、重氮化、水解、胺化得到产品。二是以间苯二胺为原料，经氟代、溴化、硝化、还原、脱溴得到产品。三是以2,4,5,6-2,4,5,6-四氯间苯二腈为原料，经氟化、氨化、水解、还原得到产品。另外还有2,4,5-2,4,5-三氯硝基苯法、2,3,4,5-2,3,4,5-四氟苯腈法、3,5-3,5-二氟氯苯、2,4-2,4-二氟氯苯法。该品主要用于合成OxazolidinoneOxazolidinone和氨基腙类除草剂如氟吡草腙，植物生长调节剂和抗菌消炎药物，以及部分重要精细化工中间体如1,3,5-1,3,5-三氟苯、3,5-3,5-二氟苯酚等，主要研究单位有浙江大学、沈阳化工研究院等。n 该品目前国内生产较少，主要生产企业有辽宁成大股份有限公司 、金坛市爱德医药原料化工厂 、浙江临海永太化工有限公司、n下游产品市场逐渐扩张，另外合成众多有较大发展余地和潜力。10.邻氟苯酚n文献报道合成方法很多，按原料路线分主要有邻氟溴苯水解法、氟苯羟基化法、苯酚低温氟化法、邻氟苯胺重氮化水解法等，其中邻氟苯胺重氮化水解法操作方便、反应条件温和、原料来源没有太大难度。邻氟苯酚主要用于合成新型含氟抗菌消炎药物及杀虫、杀螨、除草剂及液晶材料的中间体，国内应用几乎是空白。目前国内多家研究单位进行研究，并建有中试装置，最早建有装置的是南京工业大学化工研究所每年可以提供数十t商品，产品供出口。n 近年来装置建设加快，如江苏庙桥化工合成有限公司、盐城氟源化工有限公司、武进振华化工厂等。n 目前国内生产对氟苯酚企业比较多，上述邻氟苯酚生产企业均生产对氟苯酚。生产方法也主要采用对氟苯胺重氮化水解法；主要用于合成含氟杀虫剂和头孢菌素，另外还可以合成二氯对氟苯酚、2-氯-4-氟-5-硝基对氟苯酚。11.邻、对氟苯胺 n 分别是用邻硝基氯苯和对硝基氯苯分别与氟化钾反应得到邻、对氟硝基苯，然后还原得到邻、对氟苯胺。邻、对氟苯胺是重要的基础有机氟中间体，也是我国发展较快和较早的有机氟中间体。邻氟苯胺主要用于合成消炎镇痛药物氟比洛芬和丙烯酸合成纤维用的阳离子染料及多种新型含氟中间体，如邻氟苯酚、2-2-氟-4-4-溴苯胺等；对氟苯胺用于合成新型农药氟氯菌核利，除草剂氟吡草胺，以及含氟中间体，如1-1-（4-4-氟苯基）哌嗪、6-6-氟喹哪啶、对氟苯酚等。国内主要生产厂家有浙江联化科股份有限公司、江苏武进振华化工厂、扬中实验化工厂、辽宁天合精细化工股份有限公司、浙江三门解氏化学工业公司等十余家企业，目前年生产能力超过5000t5000t以上，国内大量出口，今后发展重点的是扩大规模、改善工艺与增加出口。12.3-3-氯-4-4-氟苯胺n 合成路线众多，按起始原料分有邻二氯苯法、对硝基氯苯法、对硝基苯胺法、氟苯法等，目前国内主要采用邻二氯苯法，以邻二氯苯为原料经过硝化、氟置换、催化加氢还原得到。3-3-氯-4-4-氟苯胺是重要医药中间体，主要用于合成第三代喹诺酮药物代表产品氟哌酸，近年来我国3-3-氯-4-4-氟苯胺与氟哌酸发展迅速，年生产能力近10000t/a10000t/a，已经成为世界主要生产国与供应国，另外3-3-氯-4-4-氟苯胺还可以合成除草剂、植物生长调节剂等。主要生产厂家有江苏暨阳化工有限公司、江苏东亚化工厂、天津市西丽化工厂、浙江三门解氏化学工业有限公司、扬中实验化工厂、浙江东港化工工贸有限公司等十余家企业生产。13.2，4-二氟苯胺n 合成主要有两条路线，一是1 1，3-3-二氟苯为原料氨化法；二是2,4-2,4-二氯硝基苯氟化法。其中第二条路线由于原料来源方便，因此应用较多。n 2 2，4-4-二氟苯胺是合成氟苯水杨酸的关键中间体，氟苯水杨酸是由默克公司开发的一种疗效很好的消炎镇痛药物，其抗炎活性是阿斯匹林的4 4倍，被称之为超级阿司匹林，且药效长、毒性低，年销售额突破1 1亿美元，此外2 2，4-4-二氟苯胺还可以用于制备氟喹诺酮类抗菌药多氟啶酸和ACATACAT抑制剂CL-277082CL-277082。n 目前国内产量最早由阜新化工研究所、浙江大学、上海有机氟材料研究所研制。随着市场需求不断增加，目前三门解氏、武进庙桥、常州振华、扬中合成实验厂、响水县鲲鹏化工有限公司等生产。14.2 2，3 3，4-4-二氟苯胺n 采用2 2，6-6-二氯苯胺为原料，经过重氮化、硝化、还原而得。该品作为喹酮酸类抗菌药洛美沙星的起始原料；另外还可以合成氟嗪酸、多氟哌酸，以及罗氏公司开发的氟喹诺酮药与头孢菌素酯化得到高活性药物Ro23-9424Ro23-9424。n 目前国内没有生产报道，主要研究单位上海有机所、浙江大学、南京工业大学等单位。另外据报道阜新诚信工贸有限公司有小试装置。15.2 2，4-4-二硝基氟苯n 国内主要采用2 2，4-4-二硝基氯苯与无水氟化钾为原料，经过亲核取代反应制备。n 2 2，4-4-二硝基氟苯是重要基础有机氟中间体，可以合成二十余中含氟中间体，百余种含氟精细化学品，如二氟苯、三氟苯、氟氨基酚、氟氯酚、氟苯甲腈、氟苯甲酸、氯氟硝基苯、硝基氟苯胺等，其中主要用作多种喹诺酮抗菌药的起始原料。作为分析试剂，用来鉴定有机化合物中的氨基，尤其是检定肽及蛋白质末端氨基酸的氨基。n 以前由于其下游产品开发不畅，国内生产企业比较少，随着其下游的含氟有机中间体产品不断开发，另外这些中间体衍生出的精细化学品逐渐推向市场，未来发展前景比较看好。目前主要生产企业有：江阴市璜土第三合成化工厂、暨阳医药化学有限公司 。n原料2 2，4-4-二硝基氯苯价格低廉，国内严重过剩。16.间二氟苯n 报道合成路线较多，按原料路线分有间苯二胺法、间硝基苯胺法、2 2，4-4-二氯硝基苯法、2 2，4-4-二氯苯甲酰氯法、间二硝基苯法等，其中以间苯二胺为原料合成产物纯度高，但是收率低；而2 2，4-4-二氯硝基苯法收率高，质量稍差。目前国内研究主要从这两条路线着手。n 1 1）间苯二胺在40%40%氟硼酸中重氮化后，将重氮盐热分解生成间二氟苯、N2N2、BF3BF3，间二氟苯的收率为65%65%，。n2 2）2,4-2,4-二氯硝基苯，经过氟化、氯代、脱氯三个步骤得到。n 间二氟苯主要用于合成氟苯水杨酸和抗真菌药物氟康唑，氟康唑效果好、安全无副作用，可以在人体组织发挥良好的抗真菌作用，引起世界范围内的重视，尤其起特疗效，国际社会要求拥有专利的公司允许其他公司免费使用，目前国内已经有多家单位生产间二氟苯并配套建设氟康唑，主要生产企业有上海信谊药业有限公司、辽宁阜新特种化学股份有限公司、辽宁义县精细化工总厂、浙江鹰鹏化工有限公司、江苏射阳氟都化学有限公司、常州新华实业总公司等十余家企业。17.对氟氯苄n 合成是由氟苯、多聚甲醛在无水氯化锌作用下反应、中和、减压蒸馏得到。对氟氯苄中的氯甲基还可以进一步转化为多种基团，形成一系列衍生物。该品是重要医药中间体，可以用来合成镇痛药物HupritinHupritin，该药镇痛效果比目前常用的非那西汀和扑热息痛强数倍，还合成没有中枢镇静和胆碱作用的强效的组胺H1H1受体拮抗剂阿司咪唑等。目前国内主要研究单位是浙江大学、阜新特种化学股份有限公司。主要生产企业有浙江巨化华谊、江阴暨阳医药化工有限公司、金坛市万盛实业公司等多家公司生产。18.4,4-二氟二苯甲酮n4,4-二氟二苯甲酮合成路线众多，主要有：n一是卤代苯和苯甲酰氯在路易酸催化下合成；n二是由氟苯与光气直接酰化缩合而得；n三是付氏烷基化法；n四是氟苯与一氧化碳在空气存在下，催化得到；n五是4，4-二氯二苯甲酮用氟化钾取代法；n六是4，4-二氨基苯甲烷在氟化氢和亚硝酸钠存在下重氮化法；n七是4,4-二氟苯基二氯乙烯为原料稀硝酸氧化法等。n 目前国内主要采用第三条路线，以氟苯与四氯化碳为原料在无水三氯化铝催化下，首先生成4,44,4-二氟苯基二氯甲烷，然后用水蒸汽蒸馏回收未反应的四氯化碳和氟苯，在低温下水解得到粗品，再经过蒸馏、重结晶得到成品。n 该品是重要医药中间体，主要用于合成新型强效脑血管扩张剂氟苯桂嗪、治疗老年痴呆症新药都可喜。另外可以合成新型工程塑料聚酮等。目前浙江巨化公司开发生产，有一定发展空间。19.n以上介绍是以苯系含氟中间体，下面将介绍甲苯系列中间体。n 由甲苯及其衍生物可以开发出多种含氟甲苯及含氟甲苯下游产品，其中甲苯及其衍生物经过侧链氯化或溴化，再与无水氟化氢等氟化剂反应，可以合成一系列三氟甲基苯系列产品，由于三氟甲基基团可以使有机物具有很强的极性、高稳定性和亲油的性能，因此在医药、农药及新型功能高分子材料得到广泛应用，三氟甲基化已经成为目前新型农药和医药开发的重要手段之一，目前系列化的三氟甲苯产品成为一组重要的有机中间体，品种系列化、性能优异化、功能高效化，成为国内有机中间体领域的研究与开发的热点。另外甲苯及其衍生物可以衍生系列含氟芳香醛、酸、酮等，再进一步开发出含氟腈、酰胺等产品。20.三氟甲苯n n 由甲苯在催化剂三氯化磷存在下，经紫外线照射用氯气进行侧链氯化得到三氯甲苯，然后在催化剂存在下，用氟化氢氟化得到三氟甲苯。n浙江工业大学报道将三氯甲基苯与氟化氢在氟化铵的催化下于110110和1.5MPa1.5MPa反应生产出高纯三氟甲基苯，但是反应温度和压力仍然较高，南京理工大学研究报道采用低温常压法值得关注。以三氯甲基苯和氟化氢为原料，在催化剂存在下，在-20-20-10-10和常压下进行反应，n三氟甲苯及其衍生产品广泛应用于农药、医药、染料、聚合物及燃料添加剂等领域，是基础有机化工原料，其可以衍生出系列三氟甲苯产品，如间硝基三氟甲苯、间氨基三氟甲苯、间溴基三氟甲苯、3 3，4-4-二氯三氟甲苯、3 3，5-5-二硝-2-2-氯三氟甲苯、3 3，5-5-二氨基三氟甲苯、间羟基三氟甲苯、3 3，5-5-二硝基三氟甲苯等等。作为基础有机中间体，国内自8080年代初就开始研究与开发，目前国内有十余家生产企业，其中主要有浙江莹光化工有限公司、浙江东阳化工二厂、浙江东阳康峰有机氟化工厂、辽宁天合精细化工股份有限公司、江苏盐城丰华化工有限公司、浙江金华迪耳化学合成有限公司、阜新特种化学品股份有限公司等。21.间氯三氟甲基苯n间氯三氟甲基苯，该产品合成主要有两条路线，一是以间氯甲苯为原料，在催化剂三氯化磷作用下，经侧链光氯化、氟化得到。n二是采用三氟甲苯核氯化制备。n该产品目前主要用于合成染料大红VD，同时也作为溶剂和新型农药中间体。间氯三氟甲基苯下游产品发展较快，尤其部分中间体，国内有部分企业进行生产，主要销往国外。n对氯三氟甲基苯是国内产量较大的一种氯氟甲基中间体，邻氯三氟甲基苯国内生产量也比较大。n该品与邻、对位两种异构体相比，国内生产较少。以前没有引起国内太大重视，因此具有较大发展空间。n另外随着我国氯甲苯工业发展迅速，间位氯甲苯的回收与提取也逐渐得到重视，因此建设一定规模装置具有较好经济效益。22.对、邻三氟甲苯n 邻三氟甲基苯，以邻氯甲苯为原料，在催化剂存在下，经侧链光氯化，得到邻氯三氯甲苯，然后用氟化氢进行氟化得到产品，其中工业化中使用的催化剂主要有无氯化锑和三氯化磷。邻氯三氟甲基苯主要用于合成医药和农药，以前国内只有少数企业生产供自己制药用，如东北制药总厂、广州第八制药厂等，随着用途不断开发和出口前景较好，目前浙江莹光化工有限公司、浙江东阳化工二厂、山东天昊化工集团等7-87-8家企业生产，能力很小，主要根据外贸定单生产，产品主要出口 。n 对三氟甲基苯，合成路线众多，其中主要采用对氯三氯甲苯液相氟化法，氟化方法又分为釜式连续氟化和间歇氟化法两种。对氯三氯甲苯由对氯甲苯经光侧链氯化得到。国外专利报道还有一些有前景的技术，如对氯三氯甲苯五氯化钼催化氟化法、对氯三氯甲苯气相直接氟化法、对氯三氯甲苯氧化铬催化氧化法、对氯碘苯与三氟乙酸钠合成法、对氯苯甲酸直接氟化法等。该品用于合成除草剂氟乐灵、乙丁氟乐灵、氟酯肟草醚、氟碘氨草醚等；染料3GL3GL色基、RDRD色基等；另外近年来还开发出部分医药产品。该品是目前国内用途开发最多的产品之一，也是氯代三氟甲基苯中产量最大的一个品种，几乎所有三氟甲基苯生产企业均生产该产品，23.对三氟甲基苯胺n 对三氟甲基苯胺合成路线非常多，主要合成路线有1 1）对硝基甲苯法；2 2）硝基三氟甲苯还原：3 3）对氯三氟甲苯胺化：4 4）对三氯甲基苯基异氰酸酯氟解法；5 5）三氟甲基化法。上述路线中的硝基三氟甲苯还原法尽管步骤简单，但是原料成本较高，国内曾有企业采用该法生产，由于生产成本较高，已停产多年。n 目前国内采用对硝基甲苯路线比较多，对硝基甲苯在PBr3PBr3存在下于190-200190-200进行溴化制得对三溴甲基硝基苯，收率约为30%30%，对三溴甲基硝基苯用HFHF和SbF5SbF5进行氟化制得对三氟甲基硝基苯，收率约为70%70%，然后用催化加氢法还原对三氟甲基硝基苯，得到对三氟甲基苯胺 n对三氟甲基苯胺是重要新型杀虫剂氟虫腈（锐劲特）、氟幼脲和氟氨氰菊酯，杀菌剂氟啶胺，除草剂乙丁氟灵、乙丁烯氟灵等的中间体；另外还可以合成医药氟米特。n 其中最为重要是于合成罗纳-普朗克公司开发的新型杀虫剂氟虫腈，该药物杀虫谱广，该品种同时获得多国专利，包括中国专利并获得原中国石化局保护，专利申请年为19871987年，该农药20052005年全球销售额突破4.24.2亿美元，农药品种销售额排名第四名，成为农药杀虫剂中支柱产品之一，在9090个国家销售。20022002年安万特公司（罗纳普朗克公司的精细化工的合资公司）与杭州农药总厂合作，建设300t/a300t/a的锐劲特原药生产装置。目前国内多家农药公司成功开发并计划建设生产装置。24.对（间）三氟甲基苯酚n 由对三氟甲基氯苯与苯甲醇钠通过一系列反应制得对（间）三氟甲基苯 酚，该品是农药和医药的关键原料和中间体。目前国内合成技术研究比较先进的是山东师范大学和清华大学等。以对（间）三氟甲基苯酚为主体，研制出大量的药物用于抗生素、治疗直肠癌等肿瘤病症的药物、抗惊厥及抑郁症等病症的治疗以及增加药物吸收的辅药，而且在农业化学上也可用作杀虫剂以及抗菌（生）素等。n其中主要用于合成由礼莱公司开发的全球畅销的抗忧郁药物氟西汀，该药物19991999年全球销售额为26.1326.13亿美元，专利保护期与20022002年4 4月到期。n 国内主要生产企业有：浙江巍华化工有限公司 、盐城市尚莱特化工有限公司 、南通恒祥化工有限公司、另外山东、江苏淮阴等地也有生产报道。25.间硝（氨）基三氟甲苯n 间硝基三氟甲苯，以三氟甲苯为原料，在混酸中硝化得到混合硝基三氟甲苯，然后分离提纯得到，国外专利报道若采用硝酸和三氟甲基磺酸组成的硝化剂对三氟甲苯进行硝化，其产物选择性还是硝化收率都明显提高。该品可以合成用途广泛的除草剂苯基杂芳基甲酸酯和苯基杂芳基硫代甲酸酯等；另外以其为原料合成重要的抗结核药物哒嗪吲哚二酮等。该产品主要供应国际市场或用于自已生产间氨基三氟甲基苯等下游中间体，主要生产厂家有浙江东阳化工二厂、盐城丰华化工有限公司等5-65-6家企业生产。n 间氨基三氟甲苯目前国内主要采用铁粉还原间硝基三氟甲苯的方法来生产，产品质量差、收率低、环境污染严重，大量铁泥无法处理。国外主要采用催化加氢技术，反应在醇介质中进行，催化剂可以选择雷尼镍或Pb/CPb/C。间氨基三氟甲苯主要用于合成抗精神病特效药氟奋乃静、三氟拉嗪、三氟哌丁苯等；在农药行业用于合成除草剂氟定酮、氟咯草酮、Norflua 20nNorflua 20n等，广泛用于防止多种阔叶杂草和多年生杂草。近年来国外报道以间氨基三氟甲苯合成多种新药，如镇静剂TriflupromazineTriflupromazine、利尿剂FlumethiazideFlumethiazide、肌肉松弛剂FlumetramideFlumetramide等。该产品主要供应国际市场，国内消耗量很小，其主要生产厂家基本与间硝基三氟甲苯相同。26.3 3，4-4-二氯三氟甲基苯n 合成路线众多，有工业化价值路线主要有两条，一是甲苯法，先将甲苯侧链氯化得到苄川三氯；在氟化得到苄川三氟；最后苯环氯化得到产品。二是以对氯甲苯为原料，在催化剂作用下，经侧链光氯化、氟化、核氯化反应得到。该品主要用作合成二苯醚类含氟除草剂的中间体，用于合成乳氟禾草灵、氟磺胺草醚、乙羧氟草醚、二氯氟草醚、乙氧氟草醚、氯氟草醚、三氟羧草醚、氟萘草酯、氟草醚酯、HC-252HC-252、SN106279SN106279等，另外还可以合成由罗纳-普朗克公司开发的吡唑类杀虫剂氟虫腈。作为重要的农药中间体，国内生产厂家较多，但是国内很少用于合成农药，主要供出口，主要生产厂家有锦州宜港精细化工有限公司、浙江东阳农药厂、阜新特种化学品股份有限公司等企业生产。20052005年国内生产能力约为700t/a700t/a。据悉浙江巍华化工有限公司建有年产1800018000吨三氟甲基苯系列产品的多条生产线,其中就有3,4-3,4-二氯三氟甲基苯。27.4-4-氯-2-2-三氟甲基苯胺n 以间氯三氟甲基苯为原料，采用混酸硝化得到4-4-氯-2-2-硝基三氟甲苯，然后在铁粉作为催化剂下，碳酸钠为溶剂，进行还原得到产品，产品总收率约为80%80%。其中还原工序国外报道有采用催化加氢还原，其中关键制约因素是氯原子易在催化加氢中脱落，如何抑制脱氯是关键。该品主要用于合成染颜料，如合成猩红VDVD染料，国外也以其为原料开发出多种新型的医药和农药品种，如日本曹达公司以此合成的咪唑类杀菌剂氟菌唑。国内有浙江东阳康峰有机氟化工厂、阜新特种化学品股份有限公司、浙江金华迪耳化学合成有限公司建有小规模生产装置。28.2,6-二氟苯甲腈n2，6-二氟苯腈主要合成方法有：n一是2，6-二氯甲苯经过氨氧化反应，然后用氟化钾催化氟化而得；n二是2，6-二氯甲苯侧链氯化得到2,6-二氯苯甲醛，然后与羟胺反应得到2,6-二氯苯甲腈，再氟化得到产品。n我国目前主要采用技术难度相对小的第二条路线。2，6-二氟苯腈用于生产2，6-二氟苯甲酰胺。用于合成苯甲酰脲类杀虫剂的基础中间体，苯甲酰脲类杀虫剂属于几丁质合成抑制剂，其选择性强、使用量少、无毒无害，被誉为21世纪绿色农药，具有非常广阔发展前景，其主要品种有除虫脲、定虫隆、氟幼脲、伏虫隆、氟玲脲、氟虫脲等。目前国内研究单位比较多，由于其合成农药多为在专利保护期内的。主要研究单位有上海农药研究所、沈阳化工研究院及多所高等学校研究机构等。尽管国内有多家企业建设该装置较多，但是有市场需求量比较大，仍具有一定发展空间。29.2，6-二氟苯甲醛n2，6-二氟苯甲醛，合成路线是以2，6-二氯苯甲醛为原料通过氟化制得。2，6-二氟苯甲醛是一种重要新型的医药、农药、染料中间体，如用于合成农药氟螨嗪等。n由于结构中氟原子替代氯原子，因此活性比2，6-二氯苯甲醛高，我国多家科研结构进行开发研究，有的取得突破性进展，国内主要生产厂家有扬州天辰精细化工有限公司、台州金海医化有限公司公司、常州吉特盟化工有限公司等，装置规模都比较小，生产能力约为70t/a。n目前国内2,6-2,6-二氯苯甲醛合成技术比较成熟，国内有多家企业生产，原料保证没有问题。国外近年来需求旺盛，多次通过外贸部门在中国寻求该产品，产量主要根据外贸定单确定，因此具体不清楚，预计2005年国内需求加出口将达到200t左右。30.2,3,4,5-2,3,4,5-四氟苯甲酸n 2,3,4,5-2,3,4,5-四氟苯甲酸合成路线众多，但是比较有发展前景合成路线是以四氯苯酐为原料主要工艺有：1 1）四氯苯酐经过酰氯化得到四氯邻苯二甲酰氯，再经过氟化、水解、脱羧得到产品，该工艺易于工业化，但是收率低，对设备防腐要求高；2 2）四氯苯酐经氟化、水解、脱羧得到，该法步骤少，收率高，但是直接氟化技术难度比较大；3 3）四氯苯酐经酰亚胺化、氟化、脱羧、水解等步骤，该法反应条件要求不高、收率较高，操作简单，是目前国内外主要的工业化方法，n。2,3,4,5-2,3,4,5-四氟苯甲酸是重要医药中间体，主要用于制备第三、四代喹诺酮类抗菌药物左旋氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、卢氟沙星和斯帕沙星等。目前国内许多单位进行研究，并建有多套工业化装置，有的配套生产喹诺酮类药物，有的供出口，主要生产企业有上虞启明化工有限公司、河北亨迪生物化工有限公司、浙江新昌浙邦化工有限公司、台州和丰医药化工有限公司、浙江海盐天源科技贸易有限公司等近十家企业生产。31.对氟苯甲醛n 对氟苯甲醛，该品合成路线主要有对氟甲苯法和氟苯法，其中以对氟甲苯经过側链氯化、水解而得。n 由于该法三废较多，近年来北京大学开发成功的电合成法以对氟甲苯为原料与含有锰盐的电解液反应可直接获得产品。整个生产过程在常温常压下进行，设备投资要求较低，其中对氟苯甲醛的生产技术已转让给山东某企业生产。对氟苯甲醛是合成多种新型医药和农药的中间体，近年来国外需求增长迅速，国内有多家企业建有小规模装置，产品全部供应出口，主要厂家有宜兴芳桥东方化工厂、江苏暨阳化工集团公司、浙江建德大洋化工厂、浙江海森药业有限公司、南阳思达特精细化学品有限公司、广东立威化工有限公司等。另外国内上述企业也少量生产邻氟苯甲醛。目前市场消费而言，对位产品远多于邻位产品。n 32.2,6-2,6-二氟苯甲酸n 主要用于合成医药肽基酮及抗病毒药物苯并悪嗪衍生物等，另外还可以合成多种农药。2,6-2,6-二氟苯甲酸合成工艺比较成熟，目前国内外工业化合成主要是以2,6-2,6-二氯苯甲腈为原料，以环丁砜等为溶剂，经过氟化、在一定条件下水解得到产品，氟化过程中可供选择的溶剂有N-N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、N,N-N,N-二甲基甲酰胺等，催化剂有冠醚、聚醚、聚乙二醇季铵盐等，水解工艺分为酸性水解和碱性水解等。目前国内工业化生产主要采用2,6-2,6-二氯苯甲腈和氟化氢为原料，在N,N-N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，用聚醚催化得到中间体，然后在碱性条件下水解。n 目前国内主要生产企业为江苏庙桥合成化工有限公司等数家企业。33.3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸n 3-3-氯-2,4,5-2,4,5-三氟苯甲酸是合成西他沙星等新型氟喹诺酮类药物关键中间体，文献报道合成方法主要有四种，1 1）以3-3-氯-4-4-氟苯胺为起始原料，经过氨基保护、硝化、去保护和氯化等1010步反应制得；2 2）以2,4-2,4-二氯-5-5-氟苯甲酸为原料，经过硝化、还原、重氮化和桑得迈耳反应得到；3 3）以2,4,5-2,4,5-三氯苯甲酸为原料直接氯化得到；4 4）以3,4,5,6-3,4,5,6-四氯邻苯二甲酸酐经过氟化、氨化、重氮化和桑得迈耳反应得到。方法1 1）步骤过长，收率较低；方法2 2）其中有两步需要加压反应，工业化难度较大；方法3 3）原料价格昂贵，而且产品分离困难；方法4 4）相对反应比较温和，易于工业化。n 目前国内见到生产报道比较少，有部分企业小规模生产用于出口。34.杂环化合物n 杂环化合物由于其独特的性能已广泛应用于农药、医药、染料等各个领域，尤其是在农药中发展杂环化合物已成为新农药发展的主流，在世界近年来新申请的农药专利中，大约90%90%左右是杂环化合物，而将具有特殊活性的氟原子引进杂环化合物，使得杂环化合物具有更新、更多、更强的生物活性，从而引起人们更广泛的注意，因此含氟杂环化合物成为新型农药、医药中间体开发的重中之重。近年来国外开发出多种含氟的杂环化合物，尤其是开发比较早比较成熟是含氟吡啶化合物，并已经在农药和医药领域得到应用，我国起步较晚，含氟杂环化合物不多。35.5-氟尿嘧啶n 主要合成方法是以氟乙酸乙酯经过缩合、环合、水解得到。该品具有稳定的碳-氟键结构和强酸性，能牢固与酶结合，能代替肿瘤核酸的重要前体尿嘧啶掺入RNARNA，并能阻断和抑制DNADNA的合成，从而发挥治疗肿瘤作用，目前用于治疗抗肿瘤药物卡莫氟、羟烷基氟尿嘧啶、二羧酸氟尿嘧啶等，其许多同系物非常具有发展前景，如胞嘧啶5-5-氟尿嘧啶、2 2，4-4-二氯-5-5-氟尿嘧啶、2-2-甲氧基-5-5-氟尿基嘧啶、5-5-脱氧基-5-5-氟尿嘧啶等。目前国内有多家科研单位进行研究，国内有部分企业生产如江苏如东丰利医药化工厂、浙江东阳化工二厂、山东方兴科技发展有限公司、临邑氟瑞精细化工有限公司等,另外许多医药企业进口产品生产制剂。36.2-氯-5-三氟甲基吡啶n 合成路线众多，按原料分主要有，1 1）2-2-氨基-5-5-甲基吡啶经过溴化、氯化再氟取代；2 2）以吡啶为原料经过氟甲基化再氯化；3 3）2-2-氯-5-5-三氯甲基吡啶直接氟化氢氟化而得；4 4）3-3-甲基吡啶一步氯化、氟化得到；5 5）3-3-三氟甲基吡啶为原料选择性氯化制备（日本石原产业株式会社最早开发使用）；另外还有以-甲基吡啶和吡啶羧酸为原料生产。其中最常用的方法为2-2-氯-5-5-三氯甲基吡啶法和3-3-甲基吡啶法。该品是较早开发出来的含氟杂环化合物，主要用于合成精吡氟禾草灵，该除草剂是用于防治禾本科杂草的选择性芽后除草剂，效果显著，在国内外大量使用，还用于合成杀菌剂啶氧菌酯。可以合成2-2-氨基-5-5-三氟甲基吡啶、2-2-羟基-5-5-三氟甲基吡啶、2-2-巯基-5-5-三氟甲基吡啶等精细化工中间体；另外还可以合成2,3-2,3-二酰胺基-5-5-三氟甲基三氟甲基吡啶，作为磷脂酶A2A2抑制剂。n 主要研究单位为沈阳化工研究院、大连化物所等。目前台州三门经纬化工有限公司 、山东广恒化工有限公司等企业生产。37.2,3-2,3-二氯-5-5-三氟甲基吡啶n 该产品主要用于合成除草剂吡氟氯禾灵（盖草能）、杀虫剂定虫隆、啶啤脲、吡虫隆的重要中间体。尤其是吡氟氯禾灵和定虫隆效果良好，市场需求量较大。n 合成主要有两条路线，1 1）2-2-氯-5-5-三氟甲基吡啶在环上进一步氯化得到产品；2 2）以三甲基吡啶为原料，先氯化生成2,3-2,3-二氯-5-5-三氯甲基吡啶，再进行氟代得到。该产品目前扬农股份有限公司、江苏激素研究所生产，并开始用于生产定虫隆和吡氟氯禾灵。n 该产品目前国内生产企业较少，具有一定开发前景，主要是下游两大农药品种市场前景看好。38.2-2-（对氯苯基）-5-5-（三氟甲基）吡咯-3-3-腈n 该品是合成溴虫腈的重要中间体，溴虫腈是由美国氰胺公司开发的一种含有三氟甲基吡咯结构的新型杀虫剂，其作用机制新颖，杀虫谱广，对常规农药无交互抗性，可以广泛应用于防治棉花、蔬菜、果树、大豆等作物的害虫与害螨，效果显著，近年来市场不断增加，20012001年全球销售额达到1.451.45美元，与锐劲特、吡虫啉系列号称农药杀虫剂的三大支柱产品，获得多国专利，其中包括中国专利（如CN1039807CN1039807，已授权），目前国内多家科研机构进行研究开发。n 2-2-（对氯苯基）-5-5-（三氟甲基）吡咯-3-3-腈主要合成路线为，以对氯苯甲醛为原料，先制得对氯苯甘氨酸，再经过以三氟乙酸酐为试剂进行三氟甲基化，并关环成4-4-（对氨苯基）-2-2-三氟甲基-3-3-吡唑啉-5-5-酮，再与2-2-氯丙烯腈反应得到。39.3,5-3,5-二氯-4-4-氨基-6-6-氟吡啶酚n 该化合物是合成除草剂氯氟吡氧乙酸的重要中间体，由于该化合物吡啶环上有不同取代基，在吡啶环上有氯、氟、羟基、氨基等基团，合成技术难度比较大，目前国内有企业小规模生产，据悉上海再启生物技术有限公司和阜新一家企业生产，国内部分农药企业已经开始合成氯氟吡氧乙酸作为旱田除草剂使用。n 该产品合成是以五氯吡啶为原料，用氟化钾进行氟化，控制氟化深度，2,6-2,6-位进行氟交换，得到2 2，6-6-二氟-3,4,5-3,4,5-三氯吡啶，然后与氨和氢氧化钠反应得到3,5-3,5-二氯-4-4-氨基-6-6-氟吡啶酚钠盐。40.2-2-氯-3-3-氟吡啶n 该品是重要的医药中间体，主要用于合成重要的含氟喹诺酮类药物依诺沙星的合成原料，还可以合成治疗心血管疾病药物；以其为原料合成的2,2,-2,2,-联吡啶，在生物工程上有着广泛的用途。n 合成主要是以2-2-氯-3-3-氨基吡啶为原料，进行重氮化反应得到重氮盐类，然后进行水解后加入氯化氢得到2-2-氯-3-3-氟吡啶盐