原发性肝癌67919.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,原 发 性 肝 癌,Primary Carcinoma of the Liver,郑州大学第二附属 王豪勋,定 义,原发性肝癌,指原发于肝细胞（和）或肝内胆管细胞发生的癌,.,为我国常见恶性肿瘤之一,。,流行病学特点,死亡率：消化系统恶性肿瘤中列第三位 胃癌食管癌,肝癌,。,全球范围内，我国为高发区，每年平均约,25,万死于肝癌，我国约有,11,万人死于肝癌，占全球肝癌死亡数的,45%,，其中江苏启东和广西扶绥发病率最高。,男女之比为,2,5,：,1,。,发病年龄：可发于任何年龄，以,40,49,岁为最多。,返回,病因和发病机制,可能与多种因素的综合作用有关,1,、病毒性肝炎,2,、长期酗酒,3,、黄曲霉毒素,4,、饮用水蓝绿藻类毒素污染,5,、其他肝脏代谢性疾病、自身免疫性疾病等,一、病毒性肝炎,在我国，慢性病毒性肝炎是原发性肝癌的主要病因。,原发性肝癌患者中约,1/3,有慢性乙肝史。,HBV-DNA,可以整合到宿主肝细胞的,DNA,中，,HBV,的,X,基因可改变肝细胞的基因表达。,丙型肝炎病毒（,HCV,）感染目前已成为原发性肝癌的主要原因之一。,二、肝硬化,原发性肝癌合并肝硬化者占,50,90,，病检发现肝癌合并肝硬化多为乙型病毒性肝炎后的大结节性肝硬化。,近年发现丙型病毒性肝炎发展成肝硬化的比例并不低于乙型病毒性肝炎。肝细胞恶变可能在肝细胞再生过程中发生，即经肝细胞损害引起再生或不典型增生。,在欧美，肝癌常发生在酒精性肝硬化的基础上。,一般认为血吸虫病性肝纤维化、胆汁性和淤血性肝硬化与原发性肝癌无关。,三、黄曲霉毒素,被黄曲霉菌污染产生的霉玉米和霉花生等能致肝癌，这是因为黄曲霉素的代谢产物黄曲霉素,B1,（,AFB1,）有强烈的致癌作用。,流行病学调查发现在粮油、食品受,AFB1,污染严重的地区，肝癌发病率也较高，提示,AFB1,可能是某些地区肝癌高发的因素。,AFB1,可能影响,ras,、,c-fos,、,P53,、,Survivin,等基因的表达而发生肝癌,AFB1,与,HBV,感染有协同作用,。,四、饮用水污染,肝癌高发区启东，,肝癌发病率：饮池塘水的居民,饮井水的居民,池塘中生长的蓝绿藻产生的藻类毒素可污染水源，与肝癌有关。,五、遗传因素,在高发区肝癌有时出现家族聚集现象，尤以共同生活并有血缘关系者的肝癌罹患率高，可能与肝炎病毒垂直传播有关，但尚待证实；,另有研究结果提示，抗胰蛋白酶缺乏症病人发生,HCC,的危险性增加；,HCC,与血色素沉着症的联系，仅仅存在于那些患此病且能长期生存，以致发生肝硬化的病人,六、其他,可疑的致癌物质 如一些化学物质：亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药等。,肝小胆管中的华支睾吸虫感染可刺激胆管上皮增生，为导致原发性胆管细胞癌的原因之一。,嗜酒,、硒缺乏和遗传易感性也是重要的危险因素。,幽门螺杆菌感染,可能是危险因素之一,返回,病 理,分 型,（一）细 胞 分 型,（,1,）肝 细 胞型,（,2,）胆管细胞型,（,3,）混 合 型,（,4,）其他类型,病理类型,肝细胞型,由肝细胞发展而来，此型约占肝癌的,90%,。癌细胞呈多角形或圆形，排列成巢或索间有丰富的血窦而无间质成分。,免疫组化：,GPC-3,、,HSP70,、,GS,肝细胞型大体分型,微小肝癌：直径,1cm,小肝癌：,13cm,中肝癌：,35cm,大肝癌：,510cm,巨块型肝癌：,10cm,弥漫型,块状型,最多见,。癌块直径在,5cm,以上。大于,10cm,者称巨块型，可呈单个、多个或融合成块，多为圆形、质硬，呈膨胀性生长。肿块边缘可有小的卫星灶。此类癌组织易发生液化、坏死和出血，引起肝破裂、腹腔内出血等并发症。,结节型,为大小和数目不等的癌结节，一般直径不超过,5cm,左右。结节多数在肝右叶，与四周组织的分界不如巨块型清楚。常伴有肝硬化。,小肝癌,：,单个癌结节直径,3cm,，或相邻二个癌结节直径之和,3cm,者均属此型。小癌边界清楚，常有明显的包膜,弥漫型,有米粒至黄豆大小的癌结节散布全肝，肉眼不易与肝硬化区别，肝大不明显，甚至反可缩小。患者往往因肝功能衰竭死亡。此型最少见。,返回,胆管细胞型,由胆管细胞发展而来，此型少见。癌细胞呈立方形或柱状。排列成腺体，纤维组织较多，血窦较少。,免疫组化：,CK19,、,MUC-1,肝内胆管癌大体分型,结节型,管周浸润型,结节浸润型,管内生长型,混合型,上述二型同时存在，或呈过渡形态，既不完全像肝细胞，又不完全像胆管细胞，此型更少见。,其他病理类型,透明细胞型、巨细胞型、硬化型,肝纤维板层癌：发病年龄小于,35,岁，无肝炎病毒感染及肝硬化背景，恶性程度低，病灶多位于左肝叶，手术几率大。,转 移 途 径,肝内转移,发生,最早,、,最常见,，易侵犯门静脉及分支形成癌栓。,肝外转移,血行转移,肺转移,几达半数，其次为肾上腺、骨、肾、脑、胸膜。,淋巴转移,转移至,肝门淋巴结,的最多，也可至胰、脾、主动脉旁淋巴结、锁骨上淋巴结。,种植转移,少见，从肝脱落的癌细胞可种植在腹膜、膈、胸腔等处引起血性腹水、胸水，可在卵巢形成较大的肿块。,返回,临 床 表 现,亚临床前期：病变开始至诊断亚临床肝癌之前。无临床症状与体征，临床难以发现，通常大约,10m,。,亚临床期：瘤体约,35cm,，多为经,AFP,普查检出，可无症状和体征，平均,8m,。,临 床 表 现（中晚期）,肝区疼痛,（多为持续性胀痛或钝痛；右肩、右背放射痛；癌结节破裂时，剧痛、急腹症表现）,肝硬化征象,肝功能减退的表现。门静脉高压的表现（脾大、腹水、侧枝循环）如腹水则多为难治性、血性腹水、漏出液,全身性表现,进行性消瘦、发热、食欲不振等,黄疸、出血倾向、肝性脑病、肝性肾病,转移灶症状,有时以转移灶症状为首发表现而就诊,伴癌综合征,临 床 表 现（中晚期）,伴癌综合征,系指由于癌肿本身代谢异常或癌组织对机体影响而引起内分泌或代谢异常的一组症候群。它有时可在肝癌局部症状出现之前发生而成为首发症状。,常见：,自发性低血糖；红细胞增多症,罕见：,高血钙；高血脂；,类癌综合征、,性早熟和促性腺激素分泌综合征、皮肤卟啉症和异常纤维蛋白原血症等,自发性低血糖机制：,肝癌组织糖原酵解增强，对葡萄糖利用或消耗过多；,残留肝组织的糖原储备不足，不能满足迅速生长的肿瘤和机体需要；,肿瘤产生和分泌胰岛素、类胰岛素样物质；,肿瘤组织中葡萄糖,-6-,磷酸酶合成减少或缺乏，使糖原异生、分解发生障碍；,色氨酸部分分解为烟酸，抑制脂肪分解，减少脂肪能量来源，使葡萄糖利用过多；,癌瘤压迫腹膜未知感受器，阻止交感神经对肝脏之兴奋，不能激活糖原和有效的缓冲血糖水平,。,红细胞增多症机制,尚不十分清楚，一般认为与红细胞生成素过多有关：,癌瘤组织合成和分泌红细胞生成素，刺激骨髓产生过多红细胞；,肝脏灭活能力降低，红细胞生成素半衰期延长；,缺氧致使肝肿瘤分泌大量球蛋白，经肾红细胞生成因子相互作用，产生过量红细胞生成素；,缺氧刺激肾脏分泌红细胞生成素或红细胞生成因子。,晚期肝硬化患者常有轻重不等的贫血，,Brownstein,认为，肝硬化患者出现红细胞增多是癌变的一个可靠指标，有助于肝癌的早期诊断。,高血钙,特 点,：常伴有低血磷，与肿瘤骨转移时的高血钙伴高血磷不同。,临床表现,：腹胀、恶心、呕吐、食欲不振、乏力、意识模糊等。严重者可引起肾功能衰竭。,机 制,：由于肝癌组织分泌异位甲状旁腺激素，直接作用于骨质，促进骨钙从骨质中游离出来；免疫细胞特别是单核细胞、单核巨噬细胞可合成和释放具有溶骨作用的前列腺素。,返回,并发症,肝性脑病,：占死因,1/3,上消化道出血,：占死因,15%,。原因有食道胃底静脉曲张破裂、侵犯胆道胃肠道黏膜糜烂、凝血功能障碍。,继发感染,：如肺炎、败血症、肠道感染等,肝癌结节破裂,：占死因,10%,。,肝肾综合征,返回,实验室和其他检查,1,、,肿瘤标记物,2,、影像学,超声,CT,MRI,DSA,PET-CT,ECT,3,、肝穿刺活检,甲胎蛋白,（,AFP,）,特异性最强,的标记物和,诊断肝癌的主要指标,，用于普查、诊断、判断疗效、预测复发，阳性率,6070%,在排除妊娠、肝炎和生殖腺胚胎瘤的基础上,AFP,诊断肝细胞癌的标准为,:,(1)AFP,大于,400ug/L,持续,4,周,(2)AFP,在,200ug/L,以上的中等水平持续,8,周,(3)AFP,由低浓度逐渐升高不降,AFP,异质体：有助提高诊断率、且不受,AFP,浓度、肿瘤大小和病期早晚的影响,AFP,呈低浓度阳性持续达,2,月或更久，而,ALT,正常，考虑,亚临床肝癌,的可能,肝细胞癌,AFP,阳性率为,70%90%,；,ICC,、高分化和低分化,HCC,，或,HCC,已坏死液化者，可不高。,-L-,岩藻糖苷酶,(AFU),超过,110nKat/L,时应考虑肝细胞癌,敏感性,75%,，特异性,90%,对,AFP,阴性肝癌及小肝癌其阳性率均在,70%,以上,-,谷氨酰转移酶同工酶,(-GT,2,),在,原发性和转移性,肝癌的阳性率可达,90%,特异性达,97.1%,与,AFP,无关，,在,AFP,低浓度或阴性时用,在小肝癌中阳性率为,78.6%,异常凝血酶原,(DCP),放免法测定,AP,250ug/L,为阳性,阳性率为,67%,对亚临床肝癌有早期诊断价值,其他,M,2,型丙酮酸激酶（,M,2,-P,Y,K,）,酸性同工铁蛋白（,AIF,）,醛缩酶,A,（,ALD-A,）,-,抗胰蛋白酶（,AAT,）,碱性磷酸酶同工酶,(ALP-),5-,核苷酸磷酸二酯酶同工酶,v,(5-NPDV),返回,影像学,超声,筛查首选；,可显示直径为,1cm,以上的肿瘤；,有助于引导肝穿刺活检；,结合,AFP,检测，已广泛用于肝癌普查,超声造影、术中超声。,肝内多个结节,肝内多个结节,弥漫性肝癌,小肝癌（箭头）,返回,影像学,CT,为临床疑诊肝癌者和肝癌拟行手术前的常规检查,三期扫描：快进快出,结合肝动脉造影（,CTA,),或注射碘油的肝动脉造影,(lipoidol-CTA),，对,1cm,以下肿瘤的检出率可达,80%,以上，因此是目前诊断小肝癌和微小肝癌的最佳方法,影像学,MRI,MRI,能多方位、多序列成像，清楚显示肝细胞癌,内部结构,特征（如出血坏死、脂肪变性以及包膜的显示和分辨率优于,CT/US,）,;,对良恶性肝内占位，尤其肝血管瘤的鉴别，优于,CT;,显示子瘤和瘤栓有价值,;,无需增强即能显示门静脉和肝静脉的分支；对于小肝癌优于,CT,；,MR,功能成像技术,磁共振成像（,MRI,）示冠状（左）及轴位（右）显示肝右叶后下段直径,1.5cm,大小的局限性病变，经病理证实为原发性肝癌,返回,选择性肝动脉造影,能显示直径,1cm,以上的癌结节，阳性率达,87%,手术前造影可明确肿瘤的部位、估计切除范围,表现：肿瘤血管出现于早期实质相；肿瘤染色，出现于实质相；较大肿瘤可见肝内动脉移位、拉直、扭曲等；肝内动脉受肝瘤侵犯可呈锯齿状、串珠状或僵硬状；动静脉瘘。,肝细胞癌患者腹腔动脉血管造影，,显示肝门水平肝动脉狭窄（箭头）,返回,B,超,CT,同一个病灶在不同检查下,表现,MRI,DSA,返回,ECT,较,X,线、,CT,检查提前,36m,发现骨转移；,肝穿刺活检,金标准,超声或,CT,引导,肝脏出血、针道转移；,腹腔镜,剖腹探查,返回,诊 断,具有典型临床表现的病例不难诊断，但往往已到晚期。,对凡有肝病史的中年、尤其是男性患者，如有不明原因的肝区疼痛、消瘦、进行性肝肿大者，应作,AFP,测定和选作上述其他检查，争取早期诊断。,对高危人群（肝炎史,5,年以上，乙型或丙型肝炎病毒标记物阳性，,35,岁以上）应进行肝癌普查，可明显提高检出率。,对高危人群检测,AFP,结合超声显像检查每年,1,2,次是发现早期肝癌的基本措施。,AFP,持续低浓度增高但转氨酶正常，往往是,亚临床肝癌,的主要表现。,诊断标准,病理学诊断标准,活检阳性,临床诊断标准：,1+2,（,1,）、,1+2,（,2,）,+3,1,、具有肝硬化以及乙肝、丙肝感染证据；,2,、典型,HCC,影像学标准,（,1,）肿瘤,2cm,，,CT,和,MRI,两项影像学检查中一项显示肝癌特征性占位病变；,（,2,）肿瘤直径,12cm,，则需要,CT,和,MRI,两项均显示肝癌特征；,3,、血清,AFP400ug/L,持续,1,个月或,200ug/L,持续,2,个月，并能,排除妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎瘤和转移性肝癌,；,返回,诊断标准,520%,没有肝硬化背景；,10%,没有乙肝或丙肝；,30%AFP,始终,200ug/l;,少数为乏血管性；,我国非酒精性脂肪性肝炎发展为肝硬化、肝癌的无报道；,鉴别诊断,-1,1,、,继发性肝癌,：肝外有原发肿瘤；,AFP,阴性（少数阳性）。确诊关键是找到肝外原发癌的证据。,2,、,肝硬化,：两者可同时存在。反复检测,AFP,，密切观察病情，可以正确诊断。,3,、,活动性肝病,（急、慢性肝炎，肝硬化活动期）动态观察,AFP,和,ALT,，如果,AFP,和,ALT,平行或同步升高，或,ALT,高出正常数倍，提示活动性肝病。如果二者曲线分离，即,AFP,升高而,ALT,正常或降低，则多考虑原发性肝癌。,鉴别诊断,-2,4,、,肝脓肿,：一般有炎症临床表现，肝脏肿大，压痛明显，质软，白细胞计 数高，,B,超可探得肝内液平段，穿刺抽出脓液，抗病原体治疗有效。,5,、,肝局部脂肪浸润,：,肝硬化早期；糖尿病，肝动脉造影和肝穿刺活检有助鉴别,6,、,邻近肝区的肝外肿瘤,：肾、肾上腺、胰、结肠肿瘤，,AFP,阴性。,7,、,肝内其他良恶性占位性病变,：肝血管病、多囊肝、包虫病、肝腺瘤、局灶性结节性增生、炎性假瘤等。,返回,鉴别诊断,血清,AFP,阳性时需与慢性肝病、妊娠、生殖腺或胚胎型等肿瘤、胃肠道肝样腺癌等鉴别；,血清,AFP,阴性时需与继发性肝癌、肝内胆管细胞癌、肝肉瘤、肝脏良性病变等鉴别,治疗,手术治疗,局部治疗,放射治疗,化学抗肿瘤药物治疗,生物和免疫治疗,综合治疗,手术治疗,目前,根治原发性肝癌的最好方法,手术适应证：,一：患者的基本条件,二：局部病变条件,手术治疗,-,患者基本条件,（,1,）一般状况良好，无明显心、肺和肾等重要脏器器质性病变；,诊断明确，估计病变局限于一叶或半肝者，未侵及第一、第二肝门和下腔静脉者,（,2,）肝功能代偿正常，或,child-pughA,级，或,B,级经短期护肝治疗后恢复到,A,级；,（,3,）,ICGR15,基本在正常范围内；,（,4,）无不可切除的远处转移者；,手术治疗,-,病变基本条件,单发肝癌，表面较光滑，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织,30%,；或受肿瘤破坏的肝组织,30%,，但是无瘤侧肝组织明显代偿性增大，达到标准肝体积的,50%,以上；,多发性肿瘤，结节,3,个，且局限在肝的一段或者一叶内。,手术方式,根治性肝切除,腹腔镜肝切除,姑息性肝切除,肝移植,局部治疗,肝动脉插管化疗加栓塞（,TACE,）,无水酒精注射法（,PEI,）,物理疗法,：,局部高温疗法：,微波消融、射频消融、高功率聚焦超声治疗,液氮冷冻疗法,直流电疗法,TACE,非手术治疗首先方案,4,至,6,周重复一次,在肿瘤无进展的情况下延长治疗间隔，以保证肝功能的恢复。,TACE,适应症,主要适应症为不能手术切除的中晚期肝癌，无肾功能严重障碍，包括：,1.,巨块型肝癌，肿瘤占整个肝脏的比例小于,70%,；,2.,多发结节型肝癌；,3.,门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧枝血管形成；,4.,外科手术失败或术后复发者；,5.,肝功能分级,A,、,B,级，,PS02,；,6.,肝肿瘤破裂出血及肝动脉,-,门静脉分流造成门静脉高压出血；,肝脏肿瘤切除术前应用；,小肝癌，不适合或不愿意做手术等其他治疗；,控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉瘘；,肝癌切除术后预防复发。,TACE,禁忌症,肝功能严重障碍；,凝血功能严重减退且无法纠正；,门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧枝血管形成少；,合并活动性感染不能同时治疗者；,肿瘤远处广泛转移，估计生存期,3m,；,恶液质或多器官功能衰竭者；,肿瘤占全肝体积,70%,，若肝功能基本正常，多次少量栓塞；,WBC,3,*,10,9,，血小板,60,*,10,9,TACE,药物：蒽环类、顺铂、,5-Fu,、,MMC,等；,局限性,肿瘤难以达到病理上完全坏死；,介入后诱导,HIF,、,VEGF,高表达，导致肝内复发及远处转移；,局部消融治疗,适应症,通常适用于单发肿瘤，最大径,5cm,；或肿瘤数目,3,个，且最大直径,3cm,。无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移；肝功能为,child-pughA,、,B,，或经内科护肝治疗后达到标准。,局部消融治疗,禁忌症,肿瘤巨大或弥漫型；合并门脉主干至二级分支癌栓或肝静脉癌栓、临近器官侵犯或远处转移；位于肝脏脏面，其中,1/3,以上外裸的肿瘤；肝功能分级为,C,级，经护肝治疗无法改善者；治疗前,1,个月内有食管胃底静脉曲张破裂出血；不可纠正的凝血功能障碍和明显的血象异常，具有明显出血倾向者；顽固性大量腹水，恶液质；合并活动性感染，尤其是胆管系统炎症等；重要脏器功能衰竭；意识障碍或不能配合治疗者。,局部消融治疗,局限性：,大的肿瘤不易整体灭活；,临近心膈面、胃肠、胆囊、肝门等外周区域的肿瘤安全范围不足，易发生并发症；,侵犯临近大血管或肿瘤富血供致热量损失（热沉效应），造成肿瘤复发、残留；,易遗漏小病灶；,针道转移、穿刺致周围脏器损伤及诱发肝癌破裂等,放射治疗,原发性肝癌对放疗不敏感；,Child-pugh A,级剂量,23Gy,，,B,级,6Gy,；,放射诱导肝病,返回,化学抗肿瘤药物治疗,联合应用多种药物全身治疗也无肯定疗效,药物：蒽环类、三氧化二砷、,FOLFOX4,方案,靶向药物：索拉菲尼、瑞戈非尼、阿帕替尼,Nivolumab,返回,生物和免疫治疗,干扰素,肿瘤坏死因子（,TNF,）,白细胞介素,2,（,IL-2,）,较成熟单抗：抗人肝癌单抗,(MAbs),、酪氨酸激酶抑制剂（,TKI,）、抗铁蛋白抗体、,CEA,多克隆抗体、转鉄蛋白受体单抗,基因治疗：肿瘤免疫基因治疗、肿瘤转移基因治疗、肿瘤药物基因治疗,返回,综合治疗,中医药：消癌平、康莱特、榄香烯、得力生等；,个体化综合治疗：中晚期肝癌主要的治疗方法,返回,抗病毒治疗,预后估计,三好三差：,瘤体大小：小于,5cm,，能早期手术者则预后,好,；,包 膜：完整，尚无癌栓形成者预后,好,；,机体免疫状态：良好者预后,好,；,合并肝硬化或有肝外转移者预后,差,；,发生消化道出血、肝癌破裂者预后很,差,；,ALT,显著增高者预后,差,预防,防治病毒性肝炎、肝硬化,注意食物和饮水卫生,返回,谢谢大家,Thanks,返回,