由微生物生物合成的PPT课件.ppt

由微生物生物合成的，具有抑制或由微生物生物合成的，具有抑制或杀灭其它微生物作用的化学物其它微生物作用的化学物质 抗生素抗生素Antibiotics1.细细胞膜胞膜胞膜胞膜细细胞壁胞壁胞壁胞壁DNADNARibosomesPABATHFAmRNA磺胺磺胺类甲氧甲氧苄啶抗代抗代谢药喹诺酮类利福平利福平核酸合成核酸合成或功能抑或功能抑制制剂四四环素素氨基糖苷氨基糖苷类大大环内内酯类氯霉素霉素蛋白合成抑制蛋白合成抑制剂b-内内酰胺胺类万古霉素万古霉素胞壁合成抑制胞壁合成抑制剂2.q万古霉素万古霉素q杆菌杆菌肽 Bacitracin细菌菌细胞壁合成抑制胞壁合成抑制剂qB-Lactam Antibioticsv青霉素青霉素类v头孢菌素菌素类3.1928年年Alexander Fleming1940年年 Chain and Florey1945年年 the Nobel prize 50年代末年代末 半合成青霉素半合成青霉素Discovery and DevelopmentDiscovery and Development6-APA4.D-丙氨丙氨酰-D丙氨酸底物的拮抗丙氨酸底物的拮抗剂 青霉素青霉素酶 or 酸酸酰胺胺酶CephalosporinCephalosporinPenicillinPenicillin稳定性定性抗菌抗菌谱5.R+D-Ala+Trans-peptidasePBPsM:NAC-Mur N-乙乙酰胞壁酸胞壁酸;G:NAC-GA N-乙乙酰葡糖葡糖胺胺6.q Mechanism of Action-抑制抑制细胞壁合成胞壁合成保持保持细菌外形菌外形维持渗透持渗透压，防止，防止细胞溶解胞溶解 肽的末端：的末端：v 基基础组成：成：肽聚糖聚糖 peptidoglycan 多糖多糖(saccharide)+多多肽(polypeptide)v 细菌菌细胞壁胞壁D-丙氨丙氨酰基基-D丙氨酸丙氨酸D-Alanyl-D-Alanine 7.q Mechanism of Action-抑制抑制细胞壁合成胞壁合成v与菌体内受体与菌体内受体PBPs共价共价结合合 抑制抑制转肽反反应 肽聚糖合成聚糖合成终止止 Cell death青霉素、青霉素、头孢菌素菌素v 细菌自溶菌自溶细菌生菌生长 合成合成细胞壁胞壁 杀菌菌 杀菌菌剂多数多数细菌，尤其是菌，尤其是G+菌菌类产生降解生降解酶(autolysins)：细胞壁正常修胞壁正常修复复青霉素：胞壁合成青霉素：胞壁合成终止，自溶素仍起效止，自溶素仍起效8.v-内内酰胺胺酶：灭活活b-内内酰胺胺类（100多种）多种）【耐耐药机制机制】vPBPs 改改变v细胞外膜胞外膜对药物的通透性下降物的通透性下降vEfflux pump：主：主动将将药物运送出物运送出细胞胞青霉素青霉素-肺炎球菌肺炎球菌PBPs:亲和力降低和力降低仅见于革于革兰氏阴性菌氏阴性菌细胞外膜孔道蛋白（胞外膜孔道蛋白（porins）结构改构改变或数量减少或数量减少当当 b-内内酰胺胺酶存在存在时 Important 革革兰氏阴性菌氏阴性菌9.链球菌球菌青霉素青霉素Staphylococcul aureus resistant to penicillin(minimum inhibitory concentration 8 mg/l)on the left and sensitive to vancomycin(minimum inhibitory concentration 1.0 mg/l)on the right as demonstrated by a commercial strip test.金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌10.v抗抗G+球菌：球菌：链球菌（溶血性和肺炎球菌（溶血性和肺炎链球菌）球菌）、肠球菌、葡萄球菌球菌、葡萄球菌v抗抗G-球菌：奈瑟色菌、球菌：奈瑟色菌、脑膜炎双球菌、膜炎双球菌、非非-内内酰胺胺酶产生生G-厌氧氧球菌：球菌：青霉素青霉素G（penicillin G）青霉素青霉素V（penicillin V）：耐酸，不耐）：耐酸，不耐酶天然青霉素天然青霉素 Penicillin【药理作用理作用】11.vG+杆菌：杆菌：厌氧破氧破伤风梭状芽梭状芽孢杆菌、杆菌、白喉棒状杆菌、碳疽杆菌等，白喉棒状杆菌、碳疽杆菌等，加用抗加用抗毒素毒素v螺旋体（梅毒螺旋体、包柔氏螺旋体、螺旋体（梅毒螺旋体、包柔氏螺旋体、勾端螺旋体）和放勾端螺旋体）和放线菌，菌，初初剂量大量大vPV的抗菌的抗菌谱与与PG相同，抗菌相同，抗菌强度弱度弱【药理作用理作用】12.v正在出正在出现 脑膜炎双球菌膜炎双球菌 草草绿色溶血性色溶血性链球菌球菌【耐耐药菌菌】v正在增加正在增加 淋球菌淋球菌 肠球菌球菌 肺炎肺炎链球菌球菌v已出已出现 葡萄球菌普遍耐葡萄球菌普遍耐药13.【体内体内过程程】v 不耐酸、碱、重金属离子不耐酸、碱、重金属离子注射注射肌注：肌注：约3060分分钟血血药浓度达峰度达峰组织分分布布关关节腔、胎腔、胎盘的的药物物浓度度=血血药浓度度痰液、乳液的痰液、乳液的浓度：度：3%15%脑脊液、眼房水、前列腺液：脊液、眼房水、前列腺液：浓度度较低低脑膜膜发生急性炎症生急性炎症可治可治疗由敏感致病菌引由敏感致病菌引起的起的脑膜炎膜炎青霉素青霉素V:耐酸、不耐耐酸、不耐酶，口服吸收好，口服吸收好14.长效青霉素效青霉素苄星青霉素（星青霉素（benzathine penicillin）普普鲁卡因青霉素（卡因青霉素（procaine penicillin）15.v 耐耐 内内酰胺胺酶青霉素青霉素 -lactamase resistant penicillinsv 广广谱青霉素青霉素 Broad-spectrum penicillins 半合成青霉素半合成青霉素v 耐酸耐酸类v 抗阴性杆菌青霉素抗阴性杆菌青霉素 Anti-G-Bactieria Penicillins16.氨基青霉素：氨基青霉素：氨氨苄西林西林ampicillin，阿莫西林，阿莫西林amoxacillin羧基青霉素：基青霉素：羧苄西林西林carbenicillin，磺，磺苄西林西林sulbenicillin替卡西林替卡西林ticarcillin酰脲类青霉素：青霉素：哌拉西林拉西林piperacillin，阿洛西林，阿洛西林azlocillin，呋苄西林西林furbenicillin，美洛西林，美洛西林mezlocillin广广谱青霉素青霉素 Broad-spectrum penicillins17.【药理作用理作用】耐酸、不耐耐酸、不耐酶；穿透；穿透G-杆菌外膜的能力增杆菌外膜的能力增强；对大多数大多数厌氧菌具有抗菌活性氧菌具有抗菌活性q酰脲类青霉素：抗菌青霉素：抗菌谱最广，抗菌作用最最广，抗菌作用最强，抗抗铜绿假假单胞菌作用最佳。胞菌作用最佳。q羧基青霉素：基青霉素：扩大了氨基青霉素的抗菌大了氨基青霉素的抗菌谱，对假假单胞菌、沙雷氏菌和胞菌、沙雷氏菌和吲哚阳性的阳性的变形杆菌都有效形杆菌都有效q氨基青霉素：氨基青霉素：粪肠球菌有球菌有较强的活性，大的活性，大肠杆菌、奇异杆菌、奇异变形杆菌、嗜血流感杆菌亦有活性形杆菌、嗜血流感杆菌亦有活性18.耐耐 内内酰胺胺酶青霉素青霉素 -lactamase resistant penicillins甲氧西林、甲氧西林、萘夫西林夫西林v 异异恶唑类青霉素（青霉素（isoxazoly penicillins）苯苯唑西林（西林（oxacillin）氯唑西林（西林（cloxacillin）氟氟氯西林（西林（flucloxacillin）双双氯西林（西林（dicloxacillin）【特点特点】抗葡萄球菌抗葡萄球菌耐耐药：G-杆菌、杆菌、肠球菌和耐甲氧西林葡球菌和耐甲氧西林葡萄球菌萄球菌19.v 敏感的敏感的肠道道G-杆菌引起的感染杆菌引起的感染抗阴性杆菌青霉素抗阴性杆菌青霉素 Anti-Gram Negative Bactieria Penicillins美西林美西林(mecillinam)和替莫西林和替莫西林(temocillin)特点：特点：G-杆菌，如大杆菌，如大肠杆菌、杆菌、柠檬酸杆菌、克雷伯檬酸杆菌、克雷伯肺炎杆菌等，肺炎杆菌等，对革革兰氏阴性菌氏阴性菌产生的生的 内内酰胺胺酶稳定定耐耐药：铜绿假假单胞菌、胞菌、变形杆菌、不形杆菌、不动杆菌和脆弱杆菌和脆弱拟杆菌等杆菌等20.v 过敏反敏反应:交叉交叉过敏反敏反应特性特性 剂量量渐增的脱敏增的脱敏疗法。法。【不良反不良反应】v 赫氏反赫氏反应 herxheimer reaction 寒寒战、发热、咽喉痛、心、咽喉痛、心动过速等。速等。梅毒或梅毒或钩端螺旋体病，螺旋体被端螺旋体病，螺旋体被杀死后死后产生大量内毒素生大量内毒素v 肾功能不全、功能不全、肾功能衰竭患者慎用功能衰竭患者慎用 造成惊厥造成惊厥 根据根据肾肌肌酐清除率清除率调整用整用药量。量。21.Pen-COO-Pen-COOHH+pKa=2.7Plasma(pH=7.4)Pen-COO-Pen-COOHH+pKa=2.7Prostatic fluid(pH=6.4)Trim-H+TrimH+pKa=7.3Plasma(pH=7.4)Trim-H+TrimH+pKa=7.3Prostatic fluid(pH=6.4)ABq Penicillin is largely ionized and bound to plasma proteins at pH 7.4 and thus fails to penetrate into prostateApproximately 50%of trimethoprim is non-ionized at pH 7.4 and therefore the drug penetrates into prostate.In acidic prostatic fluid trimethoprim is protonated and this ionized from is trapped-the drug cannot diffuse back into plasma.22.头孢菌素菌素类 Cephalosporins结构构:Table 38-2第一代第一代抗抗G+菌菌,口服，口服，对产b-内内酰胺胺酶G-无效无效第二代第二代抗抗G+菌减弱，抗菌减弱，抗G-菌增菌增强，对b-内内酰胺胺酶稳定定第三代第三代抗抗G+菌更弱，抗菌更弱，抗G-菌更菌更强，对b-内内酰胺胺酶稳定定第四代第四代抗菌抗菌谱更广，抗更广，抗G+菌增菌增强，抗，抗G-菌最菌最强，对b-内内酰胺胺酶稳定定23.v抗抗G+需氧菌：需氧菌：v对甲氧西林敏感的葡萄球菌和甲氧西林敏感的葡萄球菌和链球菌球菌产青青霉素霉素酶稳定定v对G-菌菌产生的生的 内内酰胺胺酶不不稳定定无效无效一代一代头孢菌素菌素【药理作用理作用】v敏感的敏感的G+球菌引起的感球菌引起的感v耐青霉素金葡菌感染耐青霉素金葡菌感染v非非产酶的的G-杆菌引起的感染。杆菌引起的感染。【临床床应用用】24.v头孢氨氨苄、头孢拉定、拉定、头孢羟氨氨苄口服口服 （轻、中度呼吸道和尿路感染）、中度呼吸道和尿路感染）v头孢唑啉、啉、头孢噻吩、吩、头孢拉定拉定肌注或肌注或静注静注v达峰达峰时间：1小小时、0.5小小时和和1小小时，分布，分布广泛，不能广泛，不能进入入脑脊液脊液v90以上原形从以上原形从肾脏排出排出一代一代头孢菌素菌素【体内体内过程程】25.v抗抗G+菌的作用：相似或弱于一代菌的作用：相似或弱于一代v抗抗G-杆菌杆菌谱扩大：大：强于一代，弱于三代于一代，弱于三代v头霉素霉素:抗抗厌氧菌的作用氧菌的作用v一、二代共同点：一、二代共同点：对肠球菌、球菌、铜绿假假单胞菌和放胞菌和放线菌也无效菌也无效二代二代头孢菌素菌素头孢菌素、菌素、头霉素霉素cephamycins头孢呋辛和辛和头孢孟多孟多【药理作用理作用】26.主用于治主用于治疗革革兰氏阴性菌引起的鼻氏阴性菌引起的鼻窦炎、炎、耳炎以及下呼吸道感染耳炎以及下呼吸道感染头霉素可治霉素可治疗有有厌氧菌的混合感染氧菌的混合感染腹腹膜炎和憩膜炎和憩 室炎室炎【临床床应用用】27.v抗抗G+菌：弱于一、二代菌：弱于一、二代vG-杆菌：活性大大增杆菌：活性大大增强，v对G-杆菌杆菌产生的生的 内内酰胺胺酶高度高度稳定定v抗抗厌氧菌作用氧菌作用v头孢他他啶ceftazidime：抗：抗铜绿假假单胞菌作用最胞菌作用最好好v头孢哌酮cefoperazone：抗阴性菌作用最弱：抗阴性菌作用最弱v口服口服对阴性杆菌的作用：弱于非阴性杆菌的作用：弱于非肠道道给药v口服特点：提高了抗口服特点：提高了抗G+菌作用菌作用三代三代头孢菌素菌素【药理作用理作用】28.【体内体内过程程】体内分布体内分布较广，多数品种广，多数品种组织通透性通透性较好好脑脊液内达到有效脊液内达到有效浓度度通通过胎胎盘抵达胎儿血液循抵达胎儿血液循环主要主要经胆道、胆道、肾脏排泄排泄口服吸收口服吸收满意意三代三代头孢菌素菌素29.三代三代头孢菌素菌素q静脉制静脉制剂：v重度重度细菌性感染菌性感染v产酶耐耐药菌感染菌感染vG-杆菌感染杆菌感染为主的混合感染，主的混合感染，v也可用来治也可用来治疗脑膜炎（推荐膜炎（推荐剂量的上限）量的上限）v头孢地地嗪cefodizime：增：增强机体免疫功能机体免疫功能v适用于免疫功能低下患者的感染，适用于免疫功能低下患者的感染，v铜绿假假单胞菌感染首胞菌感染首选头孢他他啶q口服制口服制剂：敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、：敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、胆道和皮肤胆道和皮肤软组织感染。感染。【临床床应用用】30.特点：特点：v对多种多种-内内酰胺胺酶高度高度稳定定v抗菌抗菌谱更广更广v对G+菌（包括菌（包括产酶葡萄球菌）作用增葡萄球菌）作用增强v对G-菌：抗菌活性菌：抗菌活性强于三代于三代头孢菌素菌素强v抗抗铜绿假假单胞菌：胞菌：头孢克定克定优于于头孢他他啶v抗阴沟抗阴沟肠杆菌和杆菌和柠檬酸杆菌：檬酸杆菌：头孢吡吡肟、头孢匹匹罗强于于头孢他他啶、头孢噻肟四代四代头孢菌素菌素头孢吡吡肟cefepime、头孢匹匹罗cefpirome头孢克定克定cefclidin【药理作用理作用】31.【体内体内过程程】v肠道外道外给药v体内分布广泛体内分布广泛v主要主要经肾脏排泄排泄【临床床应用用】敏感的敏感的产酶G-菌引起的系菌引起的系统感染感染32.v毒性反毒性反应:肌注局部疼痛，静注引起静脉炎肌注局部疼痛，静注引起静脉炎【不良反不良反应】v过敏反敏反应:青霉素交叉青霉素交叉过敏敏6%10v肾损害：一代害：一代 二代二代 三代、四代三代、四代v二重感染：二重感染：对抗抗G+菌作用弱，引起二重感染菌作用弱，引起二重感染v白白细胞减少胞减少:肝功异常患者更常肝功异常患者更常见v低凝血低凝血酶原血症原血症:Vit K33.东方方链霉菌霉菌产生生属糖属糖肽类抗生素抗生素去甲万古霉素去甲万古霉素demethylvancomycin：活性：活性略略强万古霉素万古霉素 Vancomycin【作用机制作用机制】v 抑制抑制细菌菌细胞壁的合成胞壁的合成细胞壁胞壁肽聚糖五聚糖五肽的的D丙氨丙氨酰丙氨酸的丙氨酸的终端端结合合抑制蛋白糖基化抑制蛋白糖基化酶（transglycosylase）的活性）的活性阻止阻止肽聚糖的聚糖的延延长和交叉和交叉连接接造成造成肽聚糖聚糖强度减弱度减弱细胞胞对溶解敏感溶解敏感细胞膜受胞膜受损34.【耐耐药机制机制】细菌菌对肽聚糖的聚糖的D丙氨丙氨酰丙氨酸丙氨酸结合部位的合部位的修修饰终端端DAla被被Dlactate取代取代导致耐致耐药【药理作用理作用】杀菌菌药：革：革兰氏阳性菌有效氏阳性菌有效【体内体内过程程】口服：不吸收口服：不吸收静滴：体内分布广泛静滴：体内分布广泛35.【不良反不良反应】v发生率生率约10v静脉点滴：局部可以出静脉点滴：局部可以出现静脉炎、静脉炎、发热、寒寒战；耳、；耳、肾毒性毒性较大大v快速注入或大快速注入或大剂量量给药：引起充血：引起充血(红人人综合征合征)，因此注入速度要超，因此注入速度要超过12小小时必要必要时应用用组胺受体阻断胺受体阻断药进行行对症治症治疗36.克拉克拉维酸酸Clavulanic acid舒巴坦舒巴坦Sulbactam三三唑巴坦巴坦Tazobactamb-lactamase inhibitorsv微弱的抗菌活性微弱的抗菌活性v抑制抑制-内内酰胺胺酶37.3/11/202438.