肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗ppt课件.pptx

肿瘤合并瘤合并VTE的的诊治治广州医科大学附属第一医院广州医科大学附属第一医院呼吸疾病国家重点呼吸疾病国家重点实验室室刘恒刘恒1概述概述诊断断预防与治防与治疗文献复文献复习定定义流行病学流行病学发病机制病机制肿瘤合并瘤合并VTE的的诊治治2静脉血栓栓塞症的概念静脉血栓栓塞症的概念DVT和和PE也可理解也可理解为：一种疾病的两个一种疾病的两个阶段段肺栓塞深静脉血栓形成仅供内部培供内部培训使用使用1静脉血栓栓塞症（静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism,VTE)：是指血液在静脉内不正常的凝固，是指血液在静脉内不正常的凝固，使管腔部分或完全阻塞使管腔部分或完全阻塞2VTE包括：包括：深静脉血栓形成（深静脉血栓形成（DVT）肺栓塞（肺栓塞（PE）3概述：流行病学概述：流行病学VTE是主要致死性疾病之一是主要致死性疾病之一VTE的年死亡人数是乳腺癌或艾滋病死亡数的的年死亡人数是乳腺癌或艾滋病死亡数的45倍倍1,2美国每年肺栓塞症（美国每年肺栓塞症（PE）约30万人死亡万人死亡1VTE住院患者致死率住院患者致死率12%1PE:老年患者年死亡率达老年患者年死亡率达39%3DVT:老年患者年死亡率达老年患者年死亡率达21%3PE是住院患者中最有可能是住院患者中最有可能预防的致死性疾病防的致死性疾病41.ACS.Breast cancer facts and figures.2001.2.Anderson,et al.Arch Intern Med 1991.3.Kniffin WD Jr,et al.Arch Intern Med 1994;154(8):861-6.4.Clagett,et al.Chest 1995;108:312S-334S.4概述：流行病学概述：流行病学所有所有VTE中中:u20%发生于生于肿瘤患者瘤患者uVTE提示患者可能患提示患者可能患隐匿性匿性肿瘤瘤u10%特特发性性VTE患者患者2年内年内发现肿瘤瘤所有所有肿瘤患者瘤患者:u15%发生有症状的生有症状的VTEu50%尸尸检发现VTEu20%反复反复发生生VTEu25%发生双生双侧DVTLee AY.Circulation.2003.Bura et.al.,J Thromb Haemost 2004;2:445-51 5尸尸检资料料合并肺栓塞合并肺栓塞Treign CL,Maus TP，Sheedy II PF，et alRadiology，1995;194(2)：313-319肿瘤瘤类型与型与VTE6癌症患者相关癌症患者相关VTE风险因素因素危危险因素因素VTE发生率生率癌症手癌症手术2040中心静脉中心静脉导管管321无行无行动能力能力14化化疗810激素治激素治疗2肿瘤治瘤治疗相关的相关的VTE风险Hillen Ann Oncol 2000 7Levitan N,et al.Medicine 1999;78:285入院后入院后183天内的死亡机率天内的死亡机率 0 20 40 60 80 100 120 140 160 1800.000.000.200.401.000.800.60DVT/PE和和恶性性肿瘤瘤恶性性肿瘤瘤单纯DVT/PE非非恶性性肿瘤瘤Number of DaysP Probability of Death癌症合并癌症合并VTE死亡率大幅升高死亡率大幅升高8KroegelC,etal.Respiration2003;70:730.肿瘤直接侵瘤直接侵蚀中心静脉置管中心静脉置管手手术，化，化疗、放、放疗对血管内皮血管内皮损伤肿瘤分泌的瘤分泌的细胞因子胞因子对血管内血管内皮皮细胞的影响胞的影响长时间卧床（卧床（术后，体弱）后，体弱）肿瘤瘤对血管血管压迫迫瘤栓阻塞瘤栓阻塞肿瘤相关促凝因子及瘤相关促凝因子及细胞因子胞因子内皮内皮细胞防御机制受胞防御机制受损肿瘤瘤C与内皮与内皮C、血小板、血小板、单核核巨噬巨噬C间相互作用增加相互作用增加仅供内部培供内部培训使用使用发病机制病机制维柯氏三特征柯氏三特征高凝状高凝状态：循循环瘀滞：瘀滞：血管壁血管壁损伤：Paul C,Hematological Oncology 2006;24:126-133Rudolf Virchow(1821-1902)9肿瘤瘤细胞胞凝血系凝血系统生生长侵侵蚀转移移新生血管新生血管促凝促凝纤溶抗溶抗纤溶溶生生长因子因子细胞因子胞因子1.Nicole M.Journal of Clinical Oncology2009;27(29):4902-19112.Paolo P.Lancet 2005;6:401-4103.AY.Circulation.2003.肿瘤瘤细胞和凝血系胞和凝血系统的相互反的相互反馈10概述概述诊断断预防与治防与治疗文献复文献复习临床表床表现实验室室检查影像学影像学检查肿瘤合并瘤合并VTE的的诊治治11诊断：断：临床表床表现典型症状典型症状浅表血栓性静脉炎浅表血栓性静脉炎(SVT)深静脉血栓形成深静脉血栓形成(DVT)肺栓塞肺栓塞(PE)局部触痛、红斑坚硬条索超声检查DVT阴性疼痛静脉血栓所致同侧肢体远端水肿，沉重感，或锁骨上区水肿不明原因呼吸急促胸痛心动过速情绪不安晕厥氧饱和度下降12血常血常规，PT，aPTT血清肌血清肌酐D二聚体（二聚体（D-Dimer）u对确确诊PE-DVT价价值不大不大（D-二聚体异常升高疾病：急心梗、肺炎、心竭、癌症、近期手二聚体异常升高疾病：急心梗、肺炎、心竭、癌症、近期手术）u不推荐不推荐D-二聚体作二聚体作为肿瘤患者的瘤患者的PE诊断断诊断：断：实验室室检查13诊断：影像学断：影像学检查DVT/SVTPE静脉超声静脉超声多普勒静脉超声多普勒静脉超声检查是初步是初步诊断断DVT的首的首选静脉影像学方法。静脉影像学方法。多普勒超声可以多普勒超声可以进行静脉加行静脉加压分析和静脉血流多普勒成像，分析和静脉血流多普勒成像，目前目前认为血管加血管加压检查评估更估更权威。威。CT扫描描MRI静脉造影静脉造影CT血管造影（血管造影（CTA）初步初步诊断断PE的首的首选成像方法成像方法VQ扫描描肺血管造影（肺血管造影（目前很少用）目前很少用）胸片胸片14概述概述诊断断预防与治防与治疗文献复文献复习预防防治治疗抗凝抗凝药物物肿瘤合并瘤合并VTE的的诊治治15一般性患者一般性患者风险因素因素肿瘤瘤进展期展期晚期癌症晚期癌症风险更高的癌症更高的癌症类型：型：膀胱癌膀胱癌;脑瘤瘤;妇癌癌;肺癌肺癌;淋巴瘤淋巴瘤;骨髓增殖性骨髓增殖性疾病疾病;胰腺癌胰腺癌;胃癌胃癌;睾丸癌睾丸癌局部大面局部大面积淋巴淋巴结病病变伴外部血管伴外部血管压迫迫家族性和家族性和/或或获得性高凝状得性高凝状态(包括妊娠包括妊娠)内科合并症：感染、内科合并症：感染、肾病、肺病、充血性心病、肺病、充血性心力衰竭、力衰竭、动脉血栓栓塞症脉血栓栓塞症体力状体力状态差差高高龄如果如果联合以下合以下风险因素，因素，门诊化化疗高高风险患者患者活活动性癌症伴性癌症伴VTE高高发率：胃癌、胰腺癌、率：胃癌、胰腺癌、肺癌、淋巴瘤、肺癌、淋巴瘤、妇科癌症、膀胱癌和睾丸科癌症、膀胱癌和睾丸癌癌化化疗前血小板前血小板计数数300109/L化化疗前前WBC10109/L血血红蛋白蛋白1.6g/dL进展性展性高粘状高粘状态17全球全球针对肿瘤患者瘤患者VTE的指南的指南规范很多范很多以以规范和改善范和改善肿瘤患者瘤患者VTE的合理的合理预防和治防和治疗美国国立美国国立综合癌症网合癌症网络（NCCN）发布的布的肿瘤相关静脉血栓栓塞瘤相关静脉血栓栓塞性疾病性疾病；美国美国临床床肿瘤学会（瘤学会（ASCO）、美国国立）、美国国立卫生研究院（生研究院（NIH）、美国）、美国胸科医胸科医师学会（学会（ACCP）、国）、国际血栓与止血学会（血栓与止血学会（ISTH）相）相继颁布布多多项指南和指南和专家共家共识；我国于我国于2014由中国由中国临床床肿瘤学会（瘤学会（CSCO）、中国抗癌）、中国抗癌协会癌症康会癌症康复与姑息治复与姑息治疗专业委委员会（会（CRPC）及中）及中华医学会血液分会白血病淋医学会血液分会白血病淋巴瘤委巴瘤委员会会组织专家制定更新了家制定更新了中国中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治防与治疗专家共家共识建建议议住院住院肿肿瘤患者的瘤患者的VTE风险风险需要需要评评估：估：根据根据Khorana评评估模型估模型或根据或根据Caprini风险评风险评估模型估模型18Khorana评估量表（估量表（针对门诊化化疗患者）患者）2008年，由年，由AlokKhorana博士博士设计设计，评评估估化化疗疗相关的相关的门诊门诊患者患者VTE风险风险患者特征分值癌症发生的位置：非常高风险的癌症类型：胃，胰腺，脑，2高风险的癌症类型：肺，淋巴，消化道，膀胱，睾丸，肾1化疗前的血小板计数 350,000/uL1血红蛋白水平10g/dL,或在使用红细胞生长因子1化疗前白细胞计数11,000/uL1BMI 35kg/m21高风险：3分中等风险：12分低风险：0分JCOJune 10,2013vol.31no.172189-220419PROTECHE研究：研究：进一步一步验证了了Khorana评估模型的有效性以及估模型的有效性以及LMWH预防的有效性防的有效性PROTECHE研究（1150例门诊肿瘤患者）显示：对于Khorana评分3分的患者，VTE发生率更高（11.1%vs.3.0%）（与Khorana评分0-2分的患者相比）采用LMWH预防，降低VTE发生风险（4.3%vs.11.1%），NNT=15（每预防15例患者避免一例VTE的发生）PROTECHE研究显示：Khorana评分3分的患者，不采取预防，VTE发生率为11%，经LMWH预防后，VTE发生率为4.3%Verso M,et al.Intern Emerg Med.2012 Jun;7(3):291-2.20Caprini风险评估模型估模型（适用于内科和外科住院患者的（适用于内科和外科住院患者的VTE风险评估，被估，被2012ACCP指南采用）指南采用）CHEST 2012;141(2)(Suppl):e227Se277SVTE风险风险分度分度Caprini评评分分不采取不采取预预防措施防措施VTE发发生率生率极低度危极低度危险险00.5%低度危低度危险险121.5%中度危中度危险险343.0%高度危高度危险险56.0%中高危患者可以使用中高危患者可以使用LMWH或或UFH预预防防21接受化接受化疗的的肿瘤住院患者瘤住院患者VTE预防防鼓励鼓励对所有住院所有住院肿瘤患者瘤患者进行行VTE风险评估估1u可根据可根据Khorana评估模型，高估模型，高风险患者患者进行行VTE预防防u或或根据根据Caprini评分系分系统进行行VTE风险评估，中高估，中高风险者者进行行VTE预防防推荐的推荐的预防防药物：物：u建建议LMWH或低或低剂量量UFH（2012ACCP指南）指南）u对于接受于接受“沙利度胺或来那度胺治沙利度胺或来那度胺治疗多多发性骨髓瘤患者性骨髓瘤患者”，建，建议采取采取LMWH或阿司匹林（或阿司匹林（2015ASCO指南）指南）中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤与血栓专家共识委员会.中国肿瘤临床.2015;CHEST 2012;141(2)(Suppl):e227Se277 http:/www.asco.org/guidelines/vte22VTE预防：防：预防方法防方法Caprini预防建防建议临床床实践践药物物预防防还应遵循遵循药物物说明明书和和药物物审批情况批情况23VTE预防：住院患者（卧床防：住院患者（卧床4天）天）24VTE预防：非住院患者防：非住院患者25VTE预防防机械：机械：IPCGCS药物：物：低分子肝素低分子肝素普通肝素普通肝素磺达肝癸磺达肝癸钠华法林法林26VTE治治疗推荐推荐一旦确一旦确诊静脉血栓栓塞症，静脉血栓栓塞症，应立即开始治立即开始治疗（疗程程5-7天）天）可可选普通肝素（普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射或磺达肝癸），或低分子肝素皮下注射或磺达肝癸钠如如选华法林法林长期用期用药，应有至少有至少5-7天天过渡期，渡期，联用抗凝用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸素或磺达肝癸钠），直至），直至INR2。DVT肿瘤患者瘤患者应接受接受3-6个月以上的低分子肝素或个月以上的低分子肝素或华法林治法林治疗合并合并PE的患者的患者应接受接受6-12个月以上的治个月以上的治疗推荐低分子肝素推荐低分子肝素单药治治疗（不（不联合合华法林）：法林）：近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性VTE的预防治疗肿瘤瘤进展或持展或持续高危患者，高危患者，应考考虑长期抗凝治期抗凝治疗27抗凝抗凝药物的作用靶点物的作用靶点X因子因子Xa因子因子II因子因子IIa因子因子纤维蛋白原蛋白原纤维蛋白蛋白IX因子因子VII因子因子Xa因子抑制因子抑制剂低分子肝素低分子肝素普通肝素普通肝素维生素生素K拮抗拮抗剂维生素生素K拮抗拮抗剂28预防与治防与治疗：抗凝：抗凝药物物u普通肝素普通肝素需需监测APTT，血小板，血小板计数数长期期应用肝素可能会用肝素可能会导致骨致骨质疏松疏松u低分子肝素低分子肝素无需常无需常规监测生物利用度接近生物利用度接近90严重出血并重出血并发症症较少，少，较安全安全u维生素生素K拮抗拮抗剂需常需常规监测INR值易受易受许多多药物及富含物及富含维生素生素K食物的影响食物的影响uXa因子抑制因子抑制剂磺达肝癸磺达肝癸钠高度高度选择性性X因子因子间接抑制接抑制剂安全性安全性优良良29预防与治防与治疗：抗凝：抗凝药物的使用物的使用药物名称物名称VTE预防防VTE治治疗逆逆转药物物普通普通肝素肝素5000IUQ8h；IU负荷剂量：80IU/kg维持剂量：18IU/kg/hI.V.by drip鱼精蛋白低分子低分子肝素肝素依诺肝素40mgQd；I.H.1mg/kgQ12h；I.H达肝素5000UQd；I.H.100U/kgQ12h；I.H.人工合人工合成戊糖成戊糖磺达肝癸钠2.5mgQd；I.H.50-100kg:7.5mg,Qd100kg:10mg,QdrhFVIIa维生素生素K拮抗拮抗剂华法林5-10mg/Qd;INR:2-3用于长期治疗预防复发rhFVIIa凝血酶原复合物30预防与治防与治疗：抗凝：抗凝药物的使用禁忌物的使用禁忌u活活动性出血性出血慢性、慢性、显性出血性出血48小小时活活动性出血，性出血，24小小时内内输血多于血多于2U(800ml)u凝血功能异常凝血功能异常血小板减少（血小板减少（50109/L）血小板功能异常（血小板功能异常（药物，尿毒症，造血异常）物，尿毒症，造血异常）凝血因子异常（凝血因子异常（VIII因子缺乏，因子缺乏，严重肝病）重肝病）PT/aPTT升高（不含狼升高（不含狼疮抑制抑制剂）u器官出血器官出血风险近期中枢神近期中枢神经系系统出血，有出血出血，有出血风险的的颅内内/脊髓脊髓损伤近期行有高出血近期行有高出血风险的大手的大手术脊髓麻醉和腰麻穿刺脊髓麻醉和腰麻穿刺高跌倒高跌倒风险（头颅外外伤）31概述概述诊断断预防与治防与治疗文献复文献复习肿瘤合并瘤合并VTE的的诊治治32来源：Oncologist.2017 Sep 26肺癌患者静脉血栓栓塞症及早期死肺癌患者静脉血栓栓塞症及早期死亡的亡的预测研究：一研究：一项全球前瞻性研全球前瞻性研究（究（CANTARISK）影响因子：4.96233不吸烟的腺癌患者不吸烟的腺癌患者VTE的的发生生显著著低于其他非小低于其他非小细胞肺癌患者胞肺癌患者VTE风险评分（分（VTE-RS）与）与VTE的的发生无生无显著关著关联VTE-RS评分与分与VTE1 1分：分：20%20%2 2分：分：24%24%3 3分：分：36%36%未登未登记：25%25%VTE风险评分（分（VTE-RS）与）与6个月个月后患者死亡率相关后患者死亡率相关肺腺癌突肺腺癌突变状状态预测发生血栓栓生血栓栓塞事件的塞事件的风险来源：Multidisciplinary Respiratory Medicine 2017,12(1):1636基因突基因突变组（EGFR，ALK突突变）无）无VTE时间长于阴性于阴性组TKI治治疗患者无患者无VTE时间长于于单独独化化疗或或进行行TKI以外的以外的联合治合治疗肺腺癌突肺腺癌突变状状态预测发生血栓栓生血栓栓塞事件的塞事件的风险无无VTE事件事件时间无无VTE事件事件时间37来源：Thrombosis&Haemostasis,2016,116(4):618癌症患者癌症患者预防静脉血栓栓塞防静脉血栓栓塞临床床实践指南践指南影响因子：5.62738癌症患者癌症患者预防静脉血栓栓塞国防静脉血栓栓塞国际循循证临床床实践指南（践指南（InternationalConsensusGroup2013）癌症外科患者癌症外科患者推荐使用LMWH或小剂量常规肝素；药物预防应在术前12-2小时开始，并持续至少7-10天；无证据支持哪一种LMWH优于另一种LMWH1A没有证据支持磺达肝癸钠能作为LMWH的替代物2C推荐使用高预防剂量的LMWH1A癌症患者经重大剖腹手术后的经过延长预防（4周）显示VTE风险高，出血风险低2B对于接受腹腔镜手术的癌症患者与剖腹手术一样推荐使用LMWH进行VTE预防指南指南除非药物方法禁忌，机械预防不推荐作为单一预防方法2C39癌症患者癌症患者预防静脉血栓栓塞国防静脉血栓栓塞国际循循证临床床实践指南（践指南（InternationalConsensusGroup2013）住院以及行住院以及行动不便癌症患者不便癌症患者推荐用LMWH，UFH或磺达肝癸钠预防1B接受化接受化疗的患者的患者不建议常规预防1B对于局部晚期或转移性胰腺癌1B或肺癌2B癌症化疗患者，出血风险较低的患者可能需要进行VTE初步药物预防沙利度胺或来那度胺联合类固醇和/或化疗治疗的患者，推荐使用VTE预防;低或治疗剂量的VKA、预防性剂量的LMWH和低剂量的阿司匹林具有相似的效果，但这些方案的疗效尚不清楚2C40癌症患者癌症患者评估估LMWH或或ULMWH对比比安慰安慰剂对预防血栓形成作用防血栓形成作用PROTECHT与与SAVE-ONCO研究研究显示示应用用LMWH可可显著降低著降低VTE风险41癌症患者癌症患者评估估LMWH或或ULMWH对比比安慰安慰剂对预防血栓形成作用防血栓形成作用FRAGMATIC试验，标准治准治疗的达肝素使肺癌患者的的达肝素使肺癌患者的VTE风险从从9.7%降低到降低到5.5%（P=0.001），但增加），但增加了了临床相关的非床相关的非严重出血情况。重出血情况。42低分子肝素依低分子肝素依诺肝素治肝素治疗小小细胞肺癌胞肺癌的随机的随机III期期试验：RASTEN试验来源：Annals of Oncology，02 Nov 2017一一项随机、多中心的随机、多中心的标签开放开放试验，旨在，旨在调查新新诊断断的的SCLCSCLC患者除患者除标准治准治疗外增加超外增加超预防防剂量的依量的依诺肝素肝素（1mg/kg1mg/kg）对患者生存影响。患者生存影响。影响因子：11.85543中位中位总生存期（生存期（OS），），LMWH组为10.6个月，个月，对照照组为11.3个月，个月，LMWH组对照照组（HR为1.11;95CI为0.89-1.38;P=0.36）1年生存率年生存率LMWH组为48%，对照照组为47%。差异无差异无统计学意学意义(HR,0.98;95%CI0.741.30;P=0.92）主要主要终点点44次要次要终点（出血事件）点（出血事件）随访6个月，对照照组VTE发生率生率显著高于著高于LMWH组(8.5%vs2.5%)(HR,0.31;95%CI 0.110.84;P=0.02）出血事件LMWH组发生率高于对照组，但绝大多数与临床无关；LMWH组：27例（14.5%），致死性3例对照照组：8例 （4.2%），致死性1例VTE发生率生率45肺癌血栓肺癌血栓预防与抗凝以及死亡率防与抗凝以及死亡率的的Meta分析分析来源：Thrombosis Research,2017,154:284611项RCT研究中：干研究中：干预手段如手段如剂量，路量，路线，持持续时间和抗凝和抗凝类型都不尽相同型都不尽相同47低分子肝素低分子肝素预防防组发生生VTE的的风险下降下降50%（OR：0.50CI:0.380.66;I2:0%）VTE发生率生率总预防防组（低分子肝素（低分子肝素组（LMWH）、）、华法林法林组和普通肝素和普通肝素组）总死亡率有所死亡率有所下降下降。亚组分析，分析，低分子肝素低分子肝素组与与华法林法林组的的死亡率无明死亡率无明显差异差异。抗凝抗凝药对死亡率的影响死亡率的影响48结果果-抗凝抗凝药对出血事件的影响出血事件的影响纳入8项RCT研究中，我们发现总预防防组（低分子肝素（低分子肝素组（LMWH）、）、华法林法林组和普通肝素和普通肝素组）的出血）的出血风险较高（高（OR：3.06）亚组中，华法林法林组的出血的出血风险最高（最高（OR：5.42）49THANK YOUTHANK YOUTHANK YOUTHANK YOU50