直肠癌治疗原则靶区勾画ppt课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,直肠癌治疗原则及靶区勾画,沈国平,2015-04-24,直肠癌综合治疗原则,综合治疗原则,T1-2N0M0,（,Duke A,期）可单纯手术切除，一般不需化疗和放疗,T3-4N0,或,任何,TN1-2M0,（,Duke B,、,C,期）可施行以手术为主的综合治疗（包括术前同步放化疗和,/,或术后同步放化疗）,任何,T,任何,NM1,（,Duke D,期）可行化疗、放疗为主的综合治疗,放射治疗原则,术前放疗：,T3-4N0,或,任何,TN1-2M0,（,Duke B,、,C,期）建议行术前同步放化疗,术后放疗：适用于,T3-4N0,或,任何,TN1-2M0,（,Duke B,、,C,期）或术后切缘有肿瘤残留者,根治性放疗：,Duke A,、,B,、,C,期患者拒绝手术或因其他原因不能行手术者可行根治性放疗；术后复发者，一般情况尚可，无远处转移亦可行根治性放疗,姑息性放疗：适用于止痛、止血、减少分泌物、缩小和控制肿瘤,直肠癌手术简介,经肛手术,早期直肠癌,(T,1,N,0,M,0,),如经肛门切除必须满足如下要求：,侵犯肠周径,30,；,肿瘤大小,3cm,；,切缘阴性（距离肿瘤,3mm,）；,活动，不固定；,距肛缘,8cm,以内；,仅适用于,T,1,肿瘤；,内镜下切除的息肉，伴癌浸润，或病理学不确定；,无血管淋巴管浸润（,LVI,）或神经浸润；,高,-,中分化,腺癌,；,治疗前影像学检查无淋巴结肿大的证据。,经腹手术,Miles,手术（经腹、会阴联合切除术）切除范围,Dixon,手术切除（保肛手术）范围,全直肠系膜切除术,全直肠系膜切除术,(Total mesorectal excision,TME),锐性分离盆腔脏层和壁层之间的间隙。直达到提肛肌水平，将脏层筋膜与包绕的直肠周围脂肪、血管和淋巴管即直肠系膜全部切除。,目的：根治性切除肛提肌以上的肿瘤所在的淋巴引流区域,.,合理应用,TME,及术前同步放化疗可将直肠癌局部复发率降至,10%,以下。,腹腔镜手术,2015NCCN,指南：腹腔镜手术在临床试验中使用。,例数,LRR(%),DFS(%),OS(%),结果,COLOR,2015,NEJM,腹腔镜,699 vs,开腹,345,5.0 vs 5.0,74.8 vs 70.8,86.7 vs 83.6,均无差异,A Randomized Trial of Laparoscopic versus Open Surgery for Rectal Cancer.NEJM.2015 April.,2015,年最新研究：对于未侵犯邻近组织的直肠癌患者，腹腔镜与开腹术相比，安全有效，且长期生存相似。,直肠癌放射治疗,术前同步放疗,vs.,术后同步放疗,术前,术后,局部晚期直肠癌,(,、,),放疗证据历史演进,手术,1985,1988,1991,1997,2000,2001,NEJM,JNCI,NEJM,Br J Surg,JNCI,Lancet,GTSG7175,NSABP R01,NCCTG794751,NARCPG,NSABP R02,Meta(8),手术,化疗,手术,放疗,手术,同步放化疗,1990.JAMA.NIH consensus,术后同步放化列为标准,放疗,手术,1990,1997,2001,2000,2001,Ann Surg,NEJM,NEJM,JAMA,Lancet,Swedish,Dutch,Meta(14),Meta(14),同步放化疗,手术,2004,2009,2006,2006,NEJM,JCO,JCO,NEJM,CAO/ARO 094,NSABP R03,FFCD9203,EORTC22921,新标准,放疗,手术,化疗,同步放化疗,手术,化疗,2015,Lancet Oncol,Meta(4),注：,“,”,表示优于；,“,”,表示疗效相似；,“,”,表示结果不详。,直肠癌术前同步放疗优点,提高肛门括约肌保留率,缩小原发肿瘤和淋巴结，以便外科切除,放疗早晚期毒性比术后同步放化疗低，没有增加术后并发症,提高局部控制率,与术后同步放化疗相比，生存期相似,放射治疗原则,放疗靶区需包括肿瘤和瘤床，含,2-5cm,外扩范围、骶前淋巴结和髂内淋巴结。如,T4,肿瘤包绕前方结构，则靶区还应包括髂外淋巴结。,多野照射，采用体位及其它技术尽可能使小肠受量减少。,接受经腹会阴联合切除术者，靶区需包括会阴。,单一临床单位或临床试验可采用,IMRT,技术，放疗后复发者可采用,IMRT,。,放疗剂量,盆腔预防量,45-50.4Gy/25-28F,可切除肿瘤，术前放疗瘤床推量,5.4Gy/3F,，术后放疗瘤床推量,5.4-9.0Gy/3-5F,小肠限制剂量为,45Gy,不可切除肿瘤，要求总剂量高于,54Gy,。,同时应用以,5Fu,为基础的同期化疗。,对肝肺转移灶有限数量者：可考虑放疗，或进有关放疗的临床试验。转移灶如果能手术切除，则不要应用放疗。放疗采用高适形手段，如,3D-CRT,、,IMRT,或,SBRT,。,放疗副反应管理：女性考虑给予阴道扩张器，告知阴道狭窄；男女性均告知不育不孕风险，提供精子库或卵细胞库信息。,加入奥沙利铂是否能增加疗效？,是否可以改变放疗分割模式？,口服药卡培他滨是否优于,5Fu,？,放疗后休息多长时间手术？,加入靶向治疗是否能增加疗效？,3,1,5,4,2,术前同步,放化疗,短程放疗,vs.,常规分割同步放化疗,Phase trial,Modality,Interval,OS,P,DFS,P,LR,P,LT,P,Bujko et al.2006,SCR+S,4 yr,67.2,0.96,58.4,0.82,9.0,0.17,10.1,0.36,Br J Surg,LCR+S,66.2,55.6,14.2,7.1,Ngan et al.2012,SCR+S+CT,6,5 yr,74.0,0.62,64.9,0.47,7.5,0.24,5.8,0.53,J Clin Oncol,LCR+S+CT,4,70.0,60.3,4.4,8.2,SCR,short-course radiotherapy;LCR,long-course chemoradiotherapy;S,surgery;CT,chemotherapy;OS,overall survival;DFS,disease-free survival;LC,local recurrence rate;LT,Late toxicity;P,p-value.,SCR:25Gy/5F/1W,早手术,(,放疗后休息约,1,周,),，瑞典、挪威及荷兰采用。,LCR:50.4Gy/28F/5.5W,放疗后休息,4-6,周手术，美国及欧洲一些国家采用。,短程放疗或,5,5 Gy,放疗会使肛门和括约肌功能障碍、小肠毒性反应伴梗阻和继发性恶性肿瘤的风险升高。相对升高幅度为,1.5,到,2,倍。,NCCN,指南没有推荐术前短程放疗。,同步放化疗：,5-Fu vs.,卡培他滨,2012.Lancet Oncology.NCT01500993,：卡培他滨可以替代,5-Fu,。,术前同步放化疗,(,卡培他滨,),，术前同步放化疗,(5-Fu),术后同步放化疗,(,卡培他滨,),，术后同步放化疗,(5-Fu),指南推荐同步化疗方案：,5-Fu 225mg/m,2,d1-5/W,或,5-Fu 225mg/m,2,d1-7/W,均为,24h,持续给药,5-Fu 400mg/m,2,+LV20mg/m,2,IV bolus d1-4 W1,，,5,Capecitabine 825mg/m,2,bid d1-5/W,5,注：,IV bolus,，静脉团注，采用手推或压力注射器，快速注入静脉。,同步放化疗：,oxaliplatin,？,4,个,期临床试验未充分显示术前同步放化疗中应用,OXA,能使病人获益。,术前同步放化疗应用,OXA,增加毒性。,PETACC-6,研究，结果还没有发表。,2015,新版,NCCN,指南没有推荐同步化疗方案中加入奥沙利铂。,旧版描述为：根据结肠癌数据外推,奥沙利铂。,2011,2012,2012,2014,JCO,JCO,Lancet Oncol,JCO,STAR-01,ACCORD-12,CAO/ARO/AIO-04,NSABP Trial R-04,病理完全缓解率,括约肌保留率,降期,(T,或,N),毒性,环周切缘阳性,局部复发率,无病生存,总生存,注：,“,”,表示两组比较无差异，,“,”,表示增加。,同步放化疗：,靶向治疗？,2,个,期临床试验初步显示术前同步放化疗中应用,EGFR,单抗治疗能使病人获益。,多项放疗同步加用,BEV,的,期临床试验，其中有显示提高,pCR,，但也有显示毒性及手术并发症增加。,因无,期临床数据支持，,NCCN,指南没有推荐术前同步放化疗中应用靶向治疗。,2012,2012,JCO,Ann Oncol,EXPERT-C,SAKK 41/07,KRAS,野生型患者,KRAS,野生型患者,Cetuximab,Panitumumab,病理完全缓解率,总生存,毒性,注：,Ceditanib,在转移性结直肠癌应用的,期临床试验显示其疗效不佳，故此靶向药没有出现在,NCCN,指南中,VEGFR,VEGF,Bevacizumab,贝伐单抗,Aflibercept,阿柏西普,Cetuimab,西妥昔单抗,Panitumumab,帕尼单抗,Regorafenib,瑞格非尼,Ceditanib,西地尼布,EGFR,EGF,术前同步放化疗与手术间隔最佳时间,研究一：,6-8,周短期疗效优于,2,周,(,临床或病理反应率,),；,研究二：,6-8,周长期疗效与,4-6,周相似,(OS,DFS),。,放疗与手术间隔时间越长，病理完全缓解率越高。,放疗后达病理完全缓解者，预后好。,那么，通过延长间隔时间获得的病理完全缓解，能转化为生存获益吗？,括约肌保留率没有增加,没有降低切缘阳性率,没有减少术中出血量,没有缩短手术时间,没有减少术后并发症,没有缩短外科住院时间,没有降低死亡率,(,延长总生存,),没有降低复发率,没有延长无病生存,(,仅一项研究,DFS,延长,P=0.05),NCCN,指南推荐间隔时间,5-12,周。,Francois Y,J Clin Oncol 1999.,Moore HG,Dis Colon Rectum 2004.,Tulchinsky H,Ann Surg Oncol 2008.,Habr-Gama A,Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008.,Sloothaak DA,Br J Surg 2013.,其它问题,术前同步放化疗后达病理完全缓解的患者还需要辅助化疗吗？,研究显示,ypN0,者不能从辅助化疗中获益。,研究显示,ypT0-2,者能从辅助化疗中获益，,ypT3-4,则不能,(EORTC22921)(,与常规经验相反，晚期患者更应接受追加的辅助化疗,),。,指南没说病理完全缓解作为下一步治疗决策的依据。,术前同步放化疗后常规影像学评估还需要吗？,反对者的依据是：由于放化疗的干预，,CT,、,ERUS,、,MRI,或,PET-CT,分期的准确性降低。,支持者：有助于术前评估，为手术决策提供依据。临床实际放疗后,d35,复查。,指南没要求术前同步放化疗后常规影像学评估。由此对问题,3,指南没有探讨。,术前同步放化疗后达临床完全缓解者，是否可以,wait-and-see,？,历史数据少，谨慎对待。如果采取,wait-and-see,，则严密随访和跟踪，及时行挽救手术切除。,临床实际操作，如果患者决定不做手术，放疗推量至,66-72Gy,。,加入奥沙利铂是否能增加疗效？,否,是否可以改变放疗分割模式？,常规分割,口服药卡培他滨是否优于,5Fu,？,是,放疗后休息多长时间手术？,5-12,周,加入靶向治疗是否能增加疗效？,暂不推荐,3,1,5,4,2,术前同步,放化疗,直肠癌治疗流程,cT1N0,经肛切除,pT1N0M0,观察,pT2N0M0,pT1N0M0,1.,切缘阳性,2.,淋巴管血管浸润,3.,分化差,4.,粘膜下浸润深度,中下,1/3.,经腹切除,p,期,p,p,期,观察,同步放化,cT1-2N0,(c,期,),经腹切除,p,期,观察,p,p,期,同步放化,c,c,期,同步放化,经腹切除,术后化疗,同步放化,经腹切除,p,期,p,p,期,观察,不需要术前同步放化疗的，不能术前同步放化疗的，直接手术；根据术后病理分期决策是否需辅助同步放化疗。,期行术前同步放化疗，手术，辅助化疗。,手术及辅助化疗均应根据初始的,TN,分期做决策,同步放化疗如何执行,S,S,术前同步放化疗,术后同步放化疗,放疗 化疗 手术,S,NCCN,指南,:,化疗做够,6,个月,期临床试验,术后同步放化疗,给药方式,药物组合,放疗时机,1994,NEJM,NCCTG864751,5-FU,连续静脉滴注优于静脉注射,2002,JCO,INT-0114,5-FU,左旋咪唑或亚叶酸疗效相同，对比左旋咪唑与亚叶酸疗效相似,2002,JCO,Korea,早放疗优于晚放疗,辅助化疗,三个,期临床试验证实辅助化疗加入,奥沙利铂,可提高患者生存。,辅助化疗加入靶向药,贝伐单抗,或,西妥昔单抗,各一项,期临床试验未见提高无病生存。,两个,期临床试验证实,伊立替康,在辅助化疗中有害无益。,NCCN,指南推荐氟尿嘧啶类,奥沙利铂做为辅助化疗方案。,Regimen,Pts(n),Stage(n),DFS rate(%),OS rate(%),2005,NEJM,X-ACT,Cap vs FU/LV,1987,64.2 vs 60.6 p=0.12,81.3 vs 77.6 p=0.05,2009,JCO,MOSAIC,FOLFOX4 vs FU/LV,2246,(899)(1347),73.3 vs 67.4 p0.003,78.5 vs 76.0 p=0.046,2011,JCO,XELOXA,XELOX vs FU/LV,1886,68.7 vs 62.5 p0.005,77.6 vs 74.2 p=0.15,2011,JCO,NSABP C07,FLOX vs FU/LV,2409,(695)(1714),69.4 vs 64.2 p0.05,FdUMP,对,TS,的抑制程度，取决于,FdUMP,与,dUMP,库存量的比值，也取决于,CH,2,FH,4,的库容，,FdUMP,的量大，则争先与,TS,结合。正常生理情况下，由于还原型叶酸的供给不足，三联复合物易于分离。外源给予醛氢叶酸,(5-CHO-FH,4,),，在体内转变成,CH,2,FH,4,，可增加不可分离的三联复合物，,增加对,TS,的抑制，从而,增加,5-Fu,的疗效。,先用,CF 100300mg,静滴,2,小时，继用,5-Fu 500mg/m,2,静滴,6,8,小时，每日一次，连用,5,日,21,或,28,天重复。,CH,2,FH,4,FH,2,dUMP,TS,dTMP,三联复合物，可分离，最终合成,DNA,CF,CH,2,FH,4,FH,2,FdUMP,TS,dTMP,三联复合物稳定，不分离，抑制合成,DNA,5,Fu,（甲酰四氢叶酸钙亚叶酸钙,Calcium Folinate=leucovorin,）,CF,增加,5-Fu,疗效,机理,肿瘤组织中的,TP,酶高于正常组织，因此卡培他滨在肿瘤部位选择性激活使肿瘤组织内,5-FU,浓度更高，避免了,5-FU,的全身暴露，在维持高效抗肿瘤活性同时提高了药物耐受性。,卡培他滨作用机理,直肠癌治疗,(,转移性直肠癌,),期直肠癌的首次治疗及化疗或手术后,根据肿瘤情况,同步放化疗均可参与其中。,初始可切除,潜在可切除,不可切除,疾病恶化伴有症状,(,梗阻、穿孔、出血,),不可切除,无症状,最大程度缩小肿瘤,治愈,缓解患者疾病症状,延长无进展生存期,治愈,手术,(,同期切除、分期切除,),治愈,延长无进展生存期,患者,目标,方式,考虑,因素,快速缩小肿瘤,疾病控制,缓解患者疾病症状,提高治疗耐受性,提高生活质量,疾病控制,低毒,疾病控制,提高治疗耐受性,提高生活质量,治疗强度,三药,/,双药,+,靶向,双药,+,靶向,持续治疗 诱导,+,维持,低毒双药,/,单药,+,靶向,0,组,1,组,2,组,3,组,2015ESMO,指南及,NCCN,指南,转移性直肠癌,原发肿瘤切除,(PTR),可用于,2,组，解除症状,(,梗阻、穿孔和出血,),。,3,组是否应用,PTR,？,因为虽有,10-25%,的未处理原发灶进展而导致症状发生，,PTR,也存在不容忽视的并发症发生率,(4-30%),和死亡率,(2-10%),。,目前,NCCN,指南对,3,组推荐给予化疗，而不是,PTR,。,Time Trend Analysis of PTR for Stage IV CRC,Less Surgery,Improved Survival.,JAMA.2015,转移性直肠癌,抗,EGFR,单抗只适用于,ras,基因野生型患者,Ceditanib,期临床未得阳性结果。,5Fu,Cape,OXA,CPT-11,BEV,CET,Pani,Afibercept,Regorafenib,一线,二线,三线,四线,新发表化疗靶向治疗策略：,Metastatic Colorectal Cancer:Current State and Future Directions.,JCO.2015,转移性直肠癌,(,尚未写入指南新药,),Ramucirumab,雷莫芦单抗,TAS-102,含有三氟胸苷,(trifluridine,FTD/TFT),和地匹福林盐酸盐,(tipiracil hydrochloride,TPI),。其中，三氟胸苷是,TAS-102,的活性组成部分，能够直接与,DNA,互相作用，使得,DNA,不能正常合成。但是三氟胸苷口服会被大量降解为非活性状态，地匹福林盐酸盐则防止了它的降解。,Lancet Oncol.2015 May;16(5):499-508 372(20):1909-19,直肠癌靶区勾画,髂总淋巴结,CI,淋巴结,上界,下界,前界,后界,外侧界,髂总,主动脉分叉或腰,4,5,间隙,髂总动脉分叉,动静脉前,7mm,L5,椎体和骶岬,(,包括腰大肌与椎体旁间隙,),动静脉旁,7mm,(,腰大肌,),髂外淋巴结,淋巴结,上界,下界,前界,后界,外侧界,内侧界,髂外,髂总分叉,股骨头上缘,动静脉前,7mm,动静脉后,7mm,(,连接到闭孔区域,),动静脉外,7mm,(,腰大肌或髂肌,),动静脉内,7mm,左髂内动脉总动脉,右髂外动脉,E,I,髂内淋巴结,淋巴结,上界,下界,前界,后界,外侧界,内侧界,髂内,髂总分叉,尾骨肌上缘或坐骨棘,髂外淋巴结后界,上,:,骶岬翼,中下,:,梨状肌或臀下动静脉前缘,上,:,腰大肌,髂肌或骶髂关节外侧缘,动静脉内,7mm,闭孔淋巴结,淋巴结,上界,下界,前界,后界,外侧界,内侧界,闭孔,骶髂关节下,缘,(,连接髂内区,),闭孔上,缘,上中,:,连接髂外区,下,:,耻骨后缘,上中,:,连接髂内,下,:,闭孔内肌后缘,闭孔内肌,髂肌,腰大肌或髂骨,膀胱,子宫或小肠,闭孔上缘,骶前淋巴结,淋巴结,上界,下界,前界,后界,外侧界,骶前,髂总分叉,S2,下缘或梨状肌上缘,骶前,10mm,L5,骶骨,梨状肌（连接髂外或髂内区）,直肠系膜区,直肠筋膜,(,脏层筋膜,),包绕的直肠周围脂肪即为直肠系膜,(Mesorectum),盆腔淋巴结勾画,CI,common iliac;PS,presacral;EI,external iliac;II,internal iliac;Ob,obturator;EIm,medial external iliac;EIa,anterior external iliac;EIl,lateral external iliac;Pm,parametrial.,盆腔淋巴结勾画,CI,common iliac;PS,presacral;EI,external iliac;II,internal iliac;Ob,obturator;EIm,medial external iliac;EIa,anterior external iliac;EIl,lateral external iliac;Pm,parametrial.,直肠癌局部浸润特点,沿肠管纵轴上下浸润超过大体肿瘤边界,2.5cm2.5%,直肠癌淋巴引流特点,上,1/3,：上行至直肠上和肠系膜下淋巴引流,中,1/3,：向两侧经侧韧带内至髂内淋巴引流,下,1/3,：经坐骨直肠窝向上至髂内淋巴引流,主要髂内淋巴引流区回流,下段直肠癌则闭孔淋巴结转移率升高至,38.5%,，髂外,+,髂总,+,降主动脉分叉淋巴结转移合计占,7.7%,盆腔复发区域,骶前区,直肠系膜两侧，盆腔侧壁,直肠系膜前侧器官结构,坐骨直肠窝，会阴，肛门扩约肌及周围,Roels,et al,.IJROBP.2006,盆腔淋巴结复发区域,Roels,et al,.IJROBP.2006,直肠癌靶区勾画,术 前,术 后,GTV,影像可见大体肿瘤范围，包括原发灶和盆腔淋巴结,CTV,GTV,及直肠系膜区,瘤床，吻合口,骶前,骶前,骶,3,上缘以上,髂外血管淋巴结区,骶,3,上缘以上,髂外血管淋巴结区,髂内血管淋巴结区,髂内血管淋巴结区,闭孔淋巴结区,闭孔淋巴结区,骶,3,上缘以下,髂外血管淋巴结区,(T4,侵犯前列腺,/,阴道下段,),手术疤痕,(miles,术后,),上中段,不包括坐骨直肠窝,不包括坐骨直肠窝,下段累及肛提肌,/,内、外括约肌；累及齿状线水平及以下,(,直肠下界,),包括坐骨直肠窝,预防腹股沟淋巴结,包括坐骨直肠窝,预防腹股沟淋巴结,上界,L5,下缘,(,即髂总淋巴结上界,),L5,下缘,(,即髂总淋巴结上界,),下界,肿瘤下缘下,3cm,吻合口下,23cm,坐骨直肠窝,(Ischiorectal fossa,IF),直肠癌靶区勾画,女,63,岁,直肠癌,cT4N+M0,期,直肠癌靶区勾画,女,63,岁,直肠癌,cT4N+M0,期,直肠癌靶区勾画,女,63,岁,直肠癌,cT4N+M0,期,直肠癌靶区勾画,女,63,岁,直肠癌,cT4N+M0,期,直肠癌靶区勾画,女,63,岁,直肠癌,cT4N+M0,期,RTOG,危及器官勾画,股骨头,孖,(m),减少小肠受照射剂量,充盈膀胱和有孔腹盆架可以使小肠照射剂量减少,Thank You!,