脂酰CoA的生成.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,第 五 章,脂 类 代 谢,Metabolism of Lipid,临床生化教研室 罗洁讲师,1,.,第 一 节,不饱和脂酸的分类及命名,The Classification and Naming of Unsaturated Fatty Acids,2,.,*不饱和脂酸的分类,单不饱和脂酸,多不饱和脂酸,C18:1,C18:0,C18:2,C20:4,3,.,编码体系,从脂酸的羧基碳起计算碳原子的顺序,或n编码体系,从脂酸的甲基碳起计算其碳原子顺序,系统命名法:,标示脂酸的碳原子数和双键位置。,*不饱和脂酸命名,4,.,必需脂肪酸,：,亚麻酸、亚油酸、花生四烯酸,哺乳动物不饱和脂酸按（或n）编码体系分类,族,母体脂酸,-7（n-7）,软油酸（16：1，,9）,-9（n-9）,油酸（18：1，,9）,-6（n-6）,亚油酸（18：2，,9，12）,-3（n-3）,-亚麻酸（18：3，,9，12，15）,5,.,习惯名,系统名,碳原子及双键数,双键位置,族,分布,系,n系,软油酸,十六碳一烯酸,16：1,9,7,-7,广泛,油酸,十八碳一烯酸,18：1,9,9,-9,广泛,亚油酸,十八碳二烯酸,18：2,9,12,6,9,-6,植物油,-亚麻酸,十八碳三烯酸,18：3,9,12,15,3,6,9,-3,植物油,-亚麻酸,十八碳三烯酸,18：3,6,9,12,6,9,12,-6,植物油,花生四烯酸,廿碳四烯酸,20：4,5,8,11,14,6,9,12,15,-6,植物油,timnodonic,廿碳五烯酸（,EPA,）,20：5,5,8,11,14,17,3,6,9,12,15,-3,鱼油,clupanodonic,廿二碳五烯酸（DPA）,22：5,7,10,13,16,19,3,6,9,12,15,-3,鱼油，脑,cervonic,廿二碳六烯酸（,DHA,）,22：6,4,7,10,13,16,19,3,6,9,12,15,18,-3,鱼油,E,icosa,p,entaenoic,a,cid,d,ocosa,h,exanoic,a,cid,6,.,脂肪（fat）,类脂(lipoid),种类：,甘油三酯(triglyceride TG),磷脂、胆固醇及酯、糖脂,结构：,1分子甘油3分子脂肪酸,各不一样，且复杂,分布：,以TG形式储存于脂肪组织,细胞各种膜系结构中,功能：,储能和供能,构成生物膜,7,.,8,.,9,.,第 二 节,脂类的消化与吸收,Digestion and Absorption of Lipid,10,.,11,.,第 三 节,甘油三酯的代谢,Metabolism of Triglyceride,12,.,脂肪组织：,主要以,葡萄糖,为原料合成脂肪，也利用,CM,或,VLDL,中的FA合成脂肪。,一、甘油三酯的合成代谢,（一）合成部位,肝 脏：,肝内质网合成的TG，组成,VLDL,入血。,小肠粘膜：,利用脂肪消化产物再合成脂肪。,13,.,1,.,甘油和脂酸主要来自于葡萄糖代谢,2,.,CM中的FFA（来自食物脂肪）,（二）合成原料,1.,甘油一酯途径（小肠粘膜细胞）,2.,甘油二酯途径（肝、脂肪细胞）,（三）合成基本过程,14,.,甘油一酯途径,CoA+,RCOOH RCO,CoA,脂酰CoA合成酶,ATP AMP PPi,酯酰CoA,转移酶,CoA,R,2,CO,CoA,R,3,CO,CoA CoA,酯酰CoA,转移酶,基本过程,15,.,甘油二酯途径,酯酰CoA,转移酶,CoA,R,1,CO,CoA,酯酰CoA,转移酶,CoA,R,2,CO,CoA,磷脂酸,磷酸酶,Pi,酯酰CoA,转移酶,CoA,R,3,CO,CoA,16,.,二、甘油三酯的分解代谢,（一）脂肪的动员及甘油的再利用,1、脂肪动员lipolysis概念:,脂肪细胞中的脂肪，被肪脂酶逐步水解为,FFA,及,甘油,，,并释放入血的过程。,17,.,脂解激素,如胰高血糖素、肾上腺素等,抗脂解激素,如胰岛素,2、关键酶,激素敏感性甘油三酯脂肪酶,(hormone-sensitive triglyceride lipase,HSL),18,.,脂肪动员过程,脂解激素,-受体,G蛋白,AC,ATP,cAMP,PKA,+,+,+,HSL(无活性),HSL-P(有活性),TG,甘油二酯,（DG）,甘油一酯,甘 油,FFA,FFA,FFA,HSL-,激素敏感性甘油三酯脂肪酶,19,.,脂解激素,受体,腺苷酸环化酶,HSL,HSL,有活性,甘油,20,.,肝、肾甘油激酶,ATP,ADP,3、甘油利用,NAD,+,NADH,磷酸二羟丙酮,磷酸甘油脱氢酶,3-磷酸甘油醛,糖酵解,21,.,FA的,氧化,主要器官：肌、肝、肾,氧化方式：,氧化为主,22,.,脂酸的活化,脂酰,CoA,的,生成,（,胞液,）,脂酰CoA合成酶,ATP AMP PPi,+,CoA-SH,23,.,2.脂酰基进入线粒体,运载工具：,肉碱,（,L-,-,羟,-,三甲氨基丁酸,）,24,.,关键酶,25,.,3.线粒体内FA的,氧化,概念,：,线粒体中脂酰,CoA,从,-C,原子上依次进行脱,氢、加水、再脱氢、硫解四步反应，产生,1,分子乙酰,CoA,和比原来少,2,个碳的新脂酰,CoA,氧化,氧化,氧化,26,.,氧化详细过程,脱氢,加水,再脱氢,硫解,脂酰CoA,L(+)-,羟脂酰CoA,酮脂酰CoA,脂酰CoA+乙酰CoA,脂酰CoA,脱氢酶,反,2,-烯酰CoA,L(+)-羟脂酰,CoA脱氢酶,NAD,+,NADH+H,+,2,-烯脂酰CoA,水化酶,H,2,O,FAD,FADH,2,酮脂酰CoA,硫解酶,CoA-SH,27,.,NADH+H,+,FADH,2,H,2,O,呼吸链,2ATP,H,2,O,呼吸链,3ATP,乙酰CoA,彻底氧化,三羧酸循环,氧化终产物的去向,28,.,脂酰CoA,脱氢酶,L(+)-羟脂酰,CoA脱氢酶,酮脂酰CoA,硫解酶,CoA-SH,脂酰CoA,合成酶,肉碱转运载体,H,2,O,呼吸链,2ATP,H,2,O,呼吸链,3ATP,线粒体膜,TAC,-2ATP,FADH,2,-烯酰CoA,水化酶,2,NADH+H,+,29,.,*,活化：,-2ATP,*,反复氧化7次：,7（FADH2+NADH）7(2+3),35ATP,*,8分子乙酰CoA进入TCAC：,812,96ATP,4.脂酸氧化的能量生成,以16碳软脂酸的氧化为例,净生成：,96+35-2129ATP,30,.,1.,不饱和脂酸的氧化,不饱和脂酸,氧化,顺,3,-烯酰CoA,顺,2,-烯酰CoA,反,2,-烯酰CoA,3,顺-,2,反烯酰CoA,异构酶,氧化,L(+),-羟脂酰CoA,D(-),-羟脂酰CoA,D(-)-羟脂酰CoA,表构酶,H,2,O,（三）脂酸的其他氧化方式,31,.,亚油酰CoA,（,9,顺，,12,顺）,3次氧化,十二碳二烯脂酰CoA,（,3,顺,，,6,顺）,十二碳二烯脂酰CoA,（,2,反,，,6,顺）,3顺,2反-烯脂酰,CoA异构酶,2次氧化,32,.,八碳烯脂酰CoA,（,2,顺,）,D(-)-,-羟八碳脂酰CoA,L(+)-,-羟八碳脂酰CoA,4 乙酰CoA,4次氧化,-羟脂酰CoA,表构酶,烯脂酰CoA,水化酶,1,2,C,H,3,c,O,H,O,SCoA,3,33,.,2.,丙酸的氧化,Ile Met Thr Val,奇数碳脂酸,胆固醇侧链,CH,3,CH,2,COCoA,羧化酶,（ATP、生物素）,CO,2,D-甲基丙二酰CoA,L-甲基丙二酰CoA,变位酶,VB12,琥珀酰CoA,TAC,34,.,乙酰乙酸、-羟丁酸、丙酮三者总称为,酮体,血浆水平：,0.030.5mmol/L(0.35mg/dl),代谢定位：,生成：,肝细胞线粒体,利用：,肝外组织线粒体,（四）酮体的生成和利用,35,.,CO,2,CoASH,CoASH,NAD,+,NADH+H,+,-羟丁酸,脱氢酶,HMGCoA,合酶,乙酰乙酰CoA硫解酶,HMGCoA,裂解酶,1.,酮体的生成,36,.,NAD,+,NADH+H,+,琥珀酰CoA,琥珀酸,CoASH+ATP,PPi+AMP,CoASH,2.,酮体的利用,琥珀酰CoA转硫酶,（心、肾、脑及骨骼肌的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫激酶,（肾、心和脑的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫解酶,（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）,37,.,2乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,乙酰CoA,乙酰乙酸,HMGCoA,D(-)-羟丁酸,丙酮,乙酰乙酰CoA,琥珀酰CoA,琥珀酸,酮体的生成和利用的总示意图,2乙酰CoA,38,.,3.,酮体生成的生理意义,酮体是,肝脏输出能源,的一种形式。并且酮体可通过血脑屏障，是,脑组织,的重要能源。,酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于,维持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗,。,39,.,4.,酮体生成的调节,（1）,饱食及饥饿的影响（主要通过激素的作用）,抑制脂解，脂肪动员,饱 食,胰岛素,进入肝的脂酸,脂酸氧化,酮体生成,饥 饿,脂肪动员,FFA,胰高血糖素等,脂解激素,酮体生成,脂酸氧化,40,.,（2）,肝细胞糖原含量及代谢的影响,糖代谢,旺盛,FFA主要生成TG及磷脂,乙酰CoA,+,乙酰CoA羧化酶,丙二酰CoA,反之，,糖代谢减弱,，脂酸氧化及酮体生成均,加强。,41,.,丙二酰CoA竞争性抑制肉碱脂酰转移酶,，,抑制脂酰CoA进入线粒体，,脂酸氧化减弱，酮体生产减少,。,（3）,丙二酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体,42,.,（一）软脂酸的合成,1.合成器官及部位,主要器官：肝、脂肪,部位：胞液,三、脂酸的合成代谢,43,.,2.,合成原料,乙酰CoA的主要来源,乙酰CoA通过,柠檬酸-丙酮酸循环,出线粒体。,乙酰CoA,氨基酸,Glc（主要）,NADPH（供氢体）的来源,磷酸戊糖途径、柠檬酸-丙酮酸循环,44,.,线,粒,体,膜,胞液,线粒体基质,丙酮酸,丙酮酸,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,柠檬酸,乙酰CoA,NADPH+H,+,NADP,+,苹果酸酶,乙酰CoA,柠檬酸裂解酶,草酰乙酸,柠檬酸-丙酮酸循环,45,.,3.软脂酸合成酶系及反应过程,丙二酰CoA合成,46,.,*总反应式,丙二酰CoA,+,ADP +Pi,ATP,+,HCO,3,-,+乙酰CoA,乙酰CoA羧化酶,生物素,限速酶：,变构调节,共价调节,柠檬酸、异柠檬酸,长链脂肪酸,+,磷酸化,脱磷酸化,+,47,.,（2）脂酸合成,从乙酰CoA及丙二酰CoA合成长链脂酸，是一个重复加成过程，每次延长2个碳原子。,各种生物合成脂酸的过程基本相似。,48,.,软脂酸合成的总反应,CH,3,CO,SCoA,+,7,HOO,CH,2,CO,SCoA,+,14NADPH+H,+,CH,3,(CH,2,),14,COOH,+,7,CO,2,+6H,2,O,+,8,HSCoA,+,14NADP,+,软脂酸合成酶,49,.,*软脂酸合成酶：七种酶蛋白,大肠杆菌,7种酶活性,+,ACP（酰基载体蛋白,）,多酶体系,高等动物,7种酶活性,+,ACP,串连在同一条多肽链上,多功能酶,50,.,脂酰基载体蛋白,(ACP)的,辅基结构,CH2-Ser-,ACP,HS,辅基：4-磷酸泛酰巯基乙胺,CoA分子中也有,4-磷酸泛酰巯基乙胺,A,HS,4-磷酸泛酰巯基乙胺,51,.,三个结构域：,底物进入缩合单位、还原单位、软脂酰释放单位,脂肪酰基转移酶AT,丙二酰酰基转移酶MT,酮脂肪酰合成酶CE,酮脂酰还原酶KR,羟脂酰脱水酶DH,脂烯酰还原酶ER,ACP,硫酯酶TE,52,.,软 脂 酸 的 合 成 总 图,53,.,缩合,加氢,脱水,加氢,54,.,（二）脂酸碳链的延长,1.内质网脂酸碳链延长酶系,以,丙二酰CoA,为二碳单位供体，脂酰基连在,CoASH,上，可延长至24碳，以硬脂酸为最多。,2.线粒体脂酸碳链延长酶系,以,乙酰CoA,为二碳单位供体，与,氧化的逆反应,基本相似，可延长至24碳或26碳，以硬脂酸最多。,55,.,（三）不饱和脂酸的合成,动物：,有,4,、,5,、,8,、,9,去饱和酶，镶嵌在内质网上，脱氢,56,.,亚 油 酸 的 合 成,57,.,当细胞糖含量,乙酰CoA、ATP,IDH、柠檬酸,乙酰CoA羧化酶,丙二酰CoA,FA合成,肉碱脂酰转移酶,FA进入线粒体、进入内质网,TG,合成,1.代谢物的调节,（四）脂酸合成的调节,58,.,饱食，胰岛素,乙酰CoA羧化酶,柠檬酸裂解酶,脂酸合成酶,三者含量,FA合成,饥饿，胰高血糖素,乙酰CoA羧化酶P ,丙二酰CoA、FA合成,解除对CAT抑制,FA进入线粒体量、FA分解,2.,激素调节,59,.,比较FA合成与分解的异同点,分解,合成,部位,线粒体,胞液,酰基载体,HSCoA,ACPSH,传递电子的辅酶,FAD、NAD,+,NADPH,二碳片段形式,乙酰CoA,丙二酰CoA,柠檬酸,激活,脂酰CoA,抑制,60,.,四、多不饱和脂酸的重要衍生物(自学),前列腺素,(P,rostaglandin,PG),血栓,噁,烷,(thromboxane,TX),白 三 烯,(leukotrienes,LT),合成原料：,花生四烯酸,61,.,第 四 节 磷 脂 的 代 谢,Metabolism of Phospholipid,62,.,磷 脂,定义,含磷酸的脂类称磷酯。,分类,甘油磷脂,由甘油构成的磷酯,（体内含量最多的磷脂）,鞘 磷 脂,由鞘氨醇构成的磷脂,FA,FA,Pi,X,甘油,FA,Pi,X,鞘氨醇,63,.,一、甘油磷脂的代谢,常为花生四烯酸,X,=胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、肌醇、磷脂酰甘油等,（一）甘油磷脂的组成、分类及结构,64,.,疏,水,尾,巴,亲,水,头,部,65,.,磷脂双分子层的形成,66,.,机体内几类重要的甘油磷脂,67,.,磷脂酰肌醇(phosphatidyl inositol),68,.,（二）甘油磷脂的合成,最强器官：肝、肾,部位：内质网,原料：DG 胆碱 乙醇胺,69,.,70,.,71,.,磷脂酰乙醇胺和磷脂酰胆碱的合成,CDP-,乙醇胺,CMP,葡萄糖,3-磷酸甘油,1，2-甘油二酯磷脂酸,1，2-甘油二酯,CDP-,胆碱,CMP,2 RCOCoA,2 CoA,Pi,转酰酶,磷酸酯酶,转移酶,磷脂酰胆碱,(CH,3,),3,N-CH,2,-CH,3,-O,P,磷脂酰乙醇胺,H,3,N-CH,2,-CH,3,-O,P,-甘油二酯,-甘油二酯,72,.,（三）甘油磷脂的降解,PLA,1,PLA,2,PLC,PLD,磷脂酶(phospholipase,PLA),73,.,PIP,2,PLC,DAG +IP,74,.,第 五 节 胆固醇代谢,Metabolism of Cholesterol,75,.,*胆固醇(cholesterol)结构,固醇共同结构,环戊烷多氢菲,概 述,76,.,动物胆固醇(27碳),77,.,*胆固醇的生理功能,是,生物膜的重要成分,是合成胆汁酸、类固醇激素及维生素,D,等,生理活性物质的前体,。,78,.,*胆固醇在体内含量及分布,含量,：,约,140,克,分布：,广泛分布于全身各组织中,大约 分布在脑、神经组织,肝、肾、肠等内脏、皮肤、脂肪组织中也较多,肌肉组织含量较低,肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的腺体含量较高,存在形式：,游离胆固醇,胆固醇酯,79,.,一、胆固醇的合成,主要器官：肝,70,80,、小肠,10,（除脑、,RBC,外）,部位,：胞浆和内质网,原料,：乙酰,CoA,供氢体,：,NADPH,关键酶,：,HMG-,CoA,还原酶,80,.,合成胆固醇,的限速酶,1.,甲羟戊酸,的合成,81,.,2.,鲨烯的合成,3.,胆固醇的合成,82,.,（四）胆固醇合成的调节,HMG-CoA还原酶,酶活性具有昼夜节律性,(,午夜最高，中午最低）,可被磷酸化而失活，脱磷酸可恢复活性,受胆固醇的反馈抑制作用,胰岛素、甲状腺素能诱导肝,HMG-COA,还原酶的合成,83,.,1.饥饿与饱食,饥饿与禁食可抑制肝合成胆固醇。,摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，胆固醇的合成增加。,2.胆固醇,胆固醇可反馈抑制肝胆固醇的合成。它主要抑制,HMG-,CoA,还原酶的合成。,84,.,3.激素,胰岛素及甲状腺素能诱导肝,HMG-,CoA,还原酶的合成，从而增加胆固醇的合成,胰高血糖素及皮质醇则能抑制,HMG-,CoA,还原酶的活性，因而减少胆固醇的合成,甲状腺素还促进胆固醇在肝转变为胆汁酸,85,.,二,、胆固醇的转化,（一）转变为胆汁酸,(bile acid),（肝脏）,（二）转化为类固醇激素,（三）转化为7-脱氢胆固醇,（皮肤）,（肾上腺皮质、睾丸、卵巢等内分泌腺）,86,.,第 六 节 血 浆 脂 蛋 白 代 谢,Metabolism of Lipoprotein,87,.,血脂,血浆脂蛋白的分类、组成特点及结构,载脂蛋白的定义、种类、功能,血浆脂蛋白的代谢,血浆脂蛋白代谢异常,本节主要内容,88,.,一、血 脂,定义,血浆所含脂类统称,血脂,，包括：甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离脂酸。,来源,外源性,从食物中摄取,内源性,肝、脂肪细胞及其他组织合成后释放入血,89,.,*血脂含量受膳食、年龄、性别、职业及代谢等的影响，波动范围很大。,组成与含量,总 脂,400700mg/dl,(5 mmol/L),甘油三酯,10150mg/dl(0.11 1.69,mmol/L),总 磷 脂,150250mg/dl(48.44 80.73 mmol/L),总胆固醇,100250mg/dl(2.59 6.47 mmol/L),游离脂酸,520mg/dl(0.195 0.805 mmol/L),90,.,二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构,分 类,电泳法,超速离心法,CM、VLDL、LDL、HDL,血脂与血浆中的蛋白质结合，以,脂蛋白,(lipoprotein),形式而运输。,CM,前 ,91,.,乳糜微粒,(chylomicron,CM),极低密度脂蛋白,(very low density lipoprotein,VLDL),低密度脂蛋白,(low density lipoprotein,LDL),高密度脂蛋白,(high density lipoprotein,HDL),超速离心法分类,92,.,CM,VLDL,LDL,HDL,密度,0.95,0.951.006,1.0061.063,1.0631.210,组,成,脂类,含,TG最多,，,8090%,含,TG,5070%,含,胆固醇及其酯最多，,4050%,含,脂类,50%,蛋白质,最少,1%,510%,2025%,最多，约50%,载脂蛋白组成,apoB48、E,A、A A、C C、C,apoB100,、,C、C C、E,apoB100,apo A、A,血 浆 脂 蛋 白 的 组 成 特 点,93,.,血浆脂蛋白的结构,疏水性较强的,TG,及,胆固醇酯,位于,内核,。,具极性及非极性基团的,载脂蛋白,、,磷脂,、,游离胆固醇,，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。,94,.,三、载脂蛋白,定义：,载脂蛋白,apo,指血浆脂蛋白中的蛋白质部分,种类：五大类,apo A:apo B:apo C:apo D：apo E,载脂蛋白可调节脂蛋白代谢关键酶活性：,如：C激活LPL,(脂蛋白脂肪酶),载脂蛋白可参与脂蛋白受体的识别：,结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构,功 能,95,.,四、血浆脂蛋白的代谢,（一）乳糜微粒,来 源,小肠合成的TG和合成及吸收的磷脂、胆固醇,+,apo B48,、,A、,A、A,96,.,代 谢,新生CM,成熟CM,CM残粒,LPL,肝细胞摄取）,FFA,外周组织,血 液,CM,的生理功能,运输外源性TG及胆固醇酯。,97,.,（二）极低密度脂蛋白,来 源,+apo B100,、,E,代 谢,VLDL,VLDL,残粒,LDL,LPL,LPL、HL,FFA,外周组织,FFA,肝细胞合成的TG,磷脂、胆固醇及其酯,VLDL的合成以肝脏为主，小肠亦可合成少量。,VLDL的生理功能：,运输内源性TG,98,.,内,源,性,VLDL,的,代,谢,99,.,（三）低密度脂蛋白,来 源：,由VLDL转变而来,代 谢,LDL,受体代谢途径,LDL,的非受体代谢途径,LDL的生,理功能,转运肝合成的内源性胆固醇,100,.,LDL 的 代 谢,101,.,（四）高密度脂蛋白,主要在肝合成；小肠亦可合成。,分 类（按密度）,HDL,1,HDL,2,HDL,3,来 源,102,.,代 谢,新生HDL,细胞膜 CM VLDL,卵磷脂、胆固醇,CM VLDL,apoC apoE,HDL,3,LCAT,HDL,2,CM VLDL,磷脂 apoA A,VLDL LDL,CE,CETP,LCAT：卵磷脂胆固醇酯酰转移酶,CETP：胆固醇酯转运蛋白,103,.,104,.,HDL 的 代 谢,105,.,HDL,的生理功能,主要是参与,胆固醇的逆向转运,，即将肝外组织细胞内的胆固醇，通过血循环转运到肝，在肝转化为肝汁酸后排出体外。,HDL,是,apo,的储存库。,106,.,血 浆 脂 蛋 白 代 谢 总 图,107,.,二、简答题,1.简述人体胆固醇的来源和去路,2.简述血浆脂蛋白的分类及其生理功能,3.简述酮体代谢的特点,三、论述题,1.试比较脂肪酸的分解与合成的异同点,2.葡萄糖如何转变成脂肪？,108,.,