肿瘤内科-pptppt课件.ppt

*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,肿瘤治疗及辅助用药,梁明杰,赤峰市医院药剂科,什么是肿瘤,机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的控制，导致克隆性异常增生和分化障碍而形成的新生物。,概述,多因素作用,长时间积累,多步骤发展,多基因参与,肿瘤的病因,正常细胞,细胞恶性转化,瘤细胞增生,肿瘤形成,血管新生,侵袭和转移,肿瘤的多步骤发展,恶性肿瘤细胞的特点,增殖失控,侵略性生长,转移,癌细胞增殖周期,增殖周期中细胞,（使肿瘤增大）,暂不分裂的细胞,（肿瘤复发根源）,G2,S,G1,M,无增殖能力,细胞,死亡,G0,肿瘤：三种细胞,分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）,增殖细胞群,生长比率,处于,G,0,期的细胞：复发根源,无分裂增殖能力的细胞：无害,一、肿瘤化疗的历史,殷墟甲骨文,-,瘤,古埃及：砷化物油膏治疗皮肤癌,1865,年,Lissauer,亚砷酸溶液治疗慢性白血病,1939,年激素用于乳腺癌、前列腺癌的治疗,1942,年,“,巴里灾难,”,，氮芥成功治疗淋巴肉瘤,-,开创了恶性肿瘤近代化疗的时代,抗肿瘤化学药品,干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤等。,破坏,DNA,结构和功能的药物：烷化剂等。,嵌入,DNA,干扰转录,RNA,的药物：放线菌素,D,干扰蛋白质合成的药物：长春碱类等。,激素药物：肾上腺皮质激素,1.,根据作用机制,抗肿瘤药物分类,2.,根据细胞动力学角度,细胞周期非特异性药物,细胞周期特异性药物,3.,根据化学结构及来源,烷化剂：氮芥类等。,抗代谢物：叶酸、嘧啶等。,抗肿瘤抗生素：丝裂霉素等。,抗肿瘤植物药：长春碱类等。,激素：雌激素等。,杂类：铂类配合物和酶等。,(,一,),影响核酸生物合成的药物,为细胞周期特异性药物，主要作用于,S,期,常见的抗肿瘤药物,机制,:,化学结构与叶酸相似而抑制二氢叶酸还原酶，阻止叶酸还原成四氢叶酸，导致,DNA,合成受阻,应用,:,儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌,;,可作为免疫抑制剂应用,甲氨蝶呤（,methotrexate,，,MTX,）,机制,:,细胞内转变为,5,氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸变成脱氧胸苷酸，使,DNA,合成受阻,;,应用：对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和乳腺癌疗效较好,氟尿嘧啶（,fluorouracil,，,5-FU,）,机制,:,阻止肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍,DNA,合成,应用,:,急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量治疗绒毛上皮癌有效,巯嘌呤（,mercaptopurine,，,6-MP,）,机制：抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，从而抑制,DNA,合成,应用：用于慢性粒细胞白血病和黑色瘤,羟基脲（,hydroxycarbamide,，,HU,机制：可抑制,DNA,多聚酶，阻止,DNA,合成，也可掺入,DNA,中干扰其复制，使细胞死亡,应用,:,对成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血病效果好,阿糖胞苷（,cytarabine,，,Ara-C,）,(,二,),、破坏,DNA,结构和功能的药物,1.,烷化剂,抗瘤机制,具有活泼的烷化基团，能与,DNA,或蛋白质的某些基团起烷化作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使,DNA,链断裂；还可使核碱配对错码，造成,DNA,结构和功能的损害,常见烷化剂,环磷酰胺（）,噻替派（）,白消安（马利兰）,洛莫司汀、司莫司汀,代表药,:,顺铂（,cisplatin,）,机制：烷化作用,应用：抗瘤谱广，对非精原细胞性睾丸肿瘤最有效,2.,金属化合物,丝裂霉素（,mitomycin C,）,具有烷化作用,为破坏,DNA,的抗生素,主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等,3.,抗生素类,博莱霉素,争光霉素,平阳霉素,与铜或铁离子络合，使,DNA,单链断裂，阻止,DNA,复制，干扰细胞繁殖,用于鳞状上皮癌,可用于淋巴瘤的联合治疗,作用机制：,通过嵌入,DNA,双链，阻碍,RNA,多聚酶，抑制,mRNA,的合成,常用药物：,放线菌素,阿霉素,阿柔比星多柔比星,（三）、干扰转录,RNA,的药物,代表药,:,长春碱（,VLB,）和长春新碱（,VCR,）,机制,:,抑制微管聚合和纺锤丝的形成，中止细胞有丝分裂。主要作用于,M,期,应用,:,前者主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌，后者对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好。,.,长春碱类,（四）、干扰蛋白质合成的药物,2.,紫杉醇类,代表药,:,紫杉醇和紫杉特尔,机制,:,促进微管聚合并抑制其解聚，使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止,用途,:,对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效。,3.,干扰核蛋白体功能药物,代表药,:,三尖杉酯碱,机制,:,通过分解核蛋白体，干扰核蛋白体功能发挥作用,对,S,期细胞作用明显，属细胞周期非特异性药物。,用途,:,对急性粒细胞白血病疗效较好,4.,影响氨基酸供应的药物,代表药,:L-,门冬酰胺酶,机制,:,水解血清中的门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏这一重要氨基酸的供应而阻止其生长,用途,:,急性淋巴细胞白血病,(,五,),、激素类,代表药,:,糖皮质激素雌激素雄激素等,机制,:,一些肿瘤生长与激素有关，改变激素水平可抑肿瘤生长,应用,:,对激素依赖性肿瘤有效,胃肠道反应,骨髓抑制,心、肺毒性,肝、肾功能损害,神经毒性,泌尿生殖系统毒性,皮肤粘膜损害,局部刺激、静脉炎,过敏及其它的不良反应,抗癌化疗药物的不良反应,急性反应：化疗结束后,24,小时内发生的恶心呕吐。延迟性反应：化疗结束,24,小时后发生的恶心呕吐。预期性反应：既往接受化疗的患者受到视觉、嗅觉、味觉以及环境等多种与以往化疗相关刺激因素的影响而发生的恶心呕吐反应。,肿瘤治疗的止吐药物,肿瘤化疗所致的呕吐，其形成呕吐反射的神经递质主要为多巴胺、乙酰胆碱、组胺、,5-,羟色胺（,5-HT,）和神经激肽,(NK),。其针对性药物主要是早期的多巴胺受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗剂、皮质类激素类的地塞米松、吩噻嗪类、甲氧氯普胺和大麻素等。,1,、作用机制,化疗药物 肠粘膜嗜铬细胞 ,5-HT,传入迷走神经 化学感受器 呕吐中枢 呕吐,5-,羟色胺,3,（,5-HT3,）受体拮抗剂,人类的,5-HT,受体至少存在,7,种类型。其中,5-HT3,受体在中枢神经系统和周期组织起着重要作用，对焦虑、多种精神障碍及细胞毒药物引起的呕吐等有广泛的影响。,5-HT3,受体拮抗剂主要通过竞争性地阻断消化道黏膜释放出的,5-HT,与,5-HT3,受体结合，从而具有抗呕吐的作用。,2,、种类,恩丹司酮（,Ondansetron,）格拉司琼（,Gramisetron,）托烷司琼（,Tropisetron,）拉莫司琼（,Ramosetron,）阿扎司琼（,Azasetron,）多拉司琼,(Dolasetrone),等。其差异性主要体现在与受体的作用方式、亲和力、量效曲线关系和药代动力学特征及药物代谢酶的差异。,3,、不良反应,5-HT3,受体拮抗剂的耐受性良好，常见的不良反应为便秘、头痛、眩晕、腹泻及轻度的转氨酶升高等。过量可能出现幻视和血压升高。也有引起一过性心电图改变的报道。,1,、作用机制,P,物质是一种神经激肽，具有多种生物活性。它与,3,种,G,蛋白偶联的神经激肽受体结合，分别为神经激肽,1,受体（,NK,1R,）、神经激肽,2,受体（,NK,2R,）和神经激肽,3,受体（,NK,3R,）。,P,物质与,NK,1R,的亲和力最强。针对性的研究表明，,NK,1,受体参与了急性呕吐和延迟性呕吐。,NK,1,受体拮抗剂可特异性阻断这一过程。临床试验表明，它对化疗引起的急性呕吐作用与,5-HT3,受体拮抗剂相当，对延迟性呕吐则疗效更优。,神经激肽,1,（,NK-1,）受体拮抗剂,2.,药物及特点,阿瑞吡坦为,2003,年被美国,FDA,批准上市的第一个,NK,1,受体拮抗剂。该药物为口服胶囊制剂，药代动力学显示，其口服后,4,小时达血药浓度峰值，平均绝对生物利用度为,60%,，不受食物影响。其与,5-HT3,受体拮抗剂、地塞米松合并被列为高致吐化疗和延迟性呕吐的标准药物治疗方案。,肿瘤化疗药物的致吐级别：,高度致吐化疗药物：呕吐频次,90%,，如顺铂、氮芥、环磷酰胺等。中度致吐化疗药物：呕吐频次为,30%,90%,，如奥沙利铂、卡铂、阿糖胞苷、异环磷酰胺和蒽环类化疗药物等。低度致吐化疗药物：呕吐频次,10X109/L,为止，亦可根据具体情况适当缩短给药时间。必须指出的是，,CSFs,不能与化疗或放疗同时应用。,4,、不良反应,主要副作用是骨痛，剂量提高后，这种反应的发生率会更高。另外常见的反应还有发热、头痛、肌肉疼痛、皮疹，大多能耐受。其它罕见的副作用有低血压、恶心、腹泻、水肿、过敏、毛细血管渗漏综合征、呼吸困难等。,1,、作用机制,氨磷汀（,Amifostine,，,Ethyol,）是一种有机硫代磷酸盐，在体内经碱性磷酸酶（,AKP,）的作用下脱去磷酸化集团，变为含游离巯基的活性物质。游离巯基一方面通过清除化疗药物产生的氧自由基、过氧化物；另一方面可与铂类、烷化剂的活性部分结合或中和而保护正常组织。,氨磷汀,碱性磷酸酶（,AKP,）是一种,PH,值依赖的与细胞膜结合的酶。肿瘤组织中,PH,值较正常组织低，碱性磷酸酶的浓度比正常组织中的浓度明显降低。因而正常组织细胞内含有脱磷酸后的游离巯基的浓度较高，而肿瘤组织的浓度较低。游离巯基在正常组织如骨髓、肾脏、唾液腺和心脏中的浓度可达到肿瘤组织中浓度的,100,倍。正是利用其在正常组织与肿瘤组织中的浓度差别，达到选择性地保护正常组织免受化疗的细胞毒作用，而不影响疗效。,2,、临床应用,（,1,）减轻化疗导致的肾毒性 美国,FDA,将减轻化疗所致的肾毒性作为氨磷汀的首要适应症。（,2,）减轻血液学毒性 研究表明，氨磷汀可明显减轻化疗所致的粒细胞减少症。（,3,）减轻神经毒性和耳毒性,3,、用法用量,推荐剂量为,910 mg/m2,，溶于,0.9%,的氯化钠溶液。化疗前,30,分钟，静脉滴注,15,分钟。由于可能会出现低血压，因此患者应在输注过程中保持卧床，并每隔,3-5,分钟测血压一次。如果患者的血压明显下降或出现相关症状，应立即停止输注。低血压一般发生在输注将近结束时，停药同时维持补液，患者的血压大多会自行恢复。由于氨磷汀有胃肠道反应，疗前可应用止吐药物。,4,、不良反应,总的来说耐受性良好。主要的不良反应为低血压，其发生机制尚不清楚，极少患者由于低血压需要降低药物剂量。其它不良反应包括恶心、呕吐、头晕、热感、轻度嗜睡、口中有金属味，偶有过敏反应。也有一过性低钙血症的报道。,骨转移在晚期恶性肿瘤中颇为常见，常导致病人出现顽固性疼痛、功能障碍、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等一系列问题，严重影响患者生活质量。对骨转移患者的治疗，目前临床上除了常规的抗肿瘤治疗（化疗、放疗、同位素治疗）外，双膦酸盐类药物也是常用的药物之一。,双膦酸盐,1,、药理作用,双磷酸盐对骨有高度亲和力，可有效地抑制羟磷灰石的溶解，抑制破骨细胞的活性，抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏。因此，能阻止肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及由骨转移所致的高钙血症及其它并发症。,目前还认为肿瘤细胞导致骨质破坏，而破坏的骨质释放的细胞因子或生长因子又能刺激肿瘤细胞的活性和生长。双膦酸盐类药物能阻断这种作用，减慢骨转移的发生和发展。双磷酸盐对骨质疏松症也有一定疗效。,2,、临床应用过程中注意的问题：,（,1,）双磷酸盐类药物对肿瘤患者的总生存率没有影响。对影像学证实有溶骨性骨转移的患者推荐使用双磷酸盐是基于设计严谨的随机对照研究的结果。所有研究均未能发现改善生存。主要是减少骨骼并发症如病理性骨折、脊髓压迫症、高钙血症。,（,2,）美国临床肿瘤协会建议对经影像学,X,线片、,CT,或,MRI,检查证实有明确骨破坏的患者应用此类药物；有或没有疼痛不作为使用双磷酸盐类药物依据。对仅有骨扫描异常，而无影像学确诊的骨破坏没有充分理由应用这类药物；对没有骨转移的患者，即使出现骨外其它器官的转移，也不应使用双磷酸盐类药物。,（,3,）双磷酸盐在辅助治疗方面作用的研究结果尚不一致。对于任何期别的非骨性病变，无论其将来出现骨转移的危险性有多高，目前均不推荐应用双磷酸盐。（,4,）可用于多发性骨髓瘤的治疗。,（,5,）双磷酸盐的应用还不能代替目前癌痛的止痛药物治疗和局部放疗。对于全身治疗或放疗后仍有疼痛的患者应用双磷酸盐类药物。,3,、不良反应,有较好的耐受性。主要的不良反应为体温增高、流感样症状、一过性疼痛、胃肠道反应、一过性肌病、关节病等，偶有注射部位的轻度反应。很少有患者因不良反应而中断治疗。未见到有长期的不良反应。,1,、药理学 美斯那（,Mesna,）静脉注射后，药物主要集中于肾脏，与环磷酰胺（,CTX,）和异环磷酰胺（,IFO,）代谢产生的具有肾毒性的产物丙烯醛结合，生成无毒化合物，由尿中迅速排出体外。其对肿瘤无治疗作用。,美斯那,2,、临床应用 烷化剂,IFO,和,CTX,在治疗多种恶性肿瘤中有重要作用，但是,IFO,和大剂量的,CTX,会导致出血性膀胱炎的发生，成为这二种药物的剂量限制性毒性。,Mesna,是特异性的尿路保护剂，它的应用显著减少了出血性膀胱炎的发生率。,（,1,）与,IFO,合用 美国临床肿瘤协会推荐,Mesna,用于减轻,IFO,所致的泌尿系毒性。与标准剂量的,IFO,（,2.5g/m2,以下）合用时，如果,IFO,采用短时静脉注射的方法，则,Mesna,每天的总剂量应达到,IFO,用量的,60%,，分别在,IFO,应用前,15,分钟、应用后,4,小时和,8,小时分,3,次静脉冲入。,（,2,）与,CTX,合用 大剂量,CTX,化疗时，出血性膀胱炎的发生率可高达,30%,。,Mesna,的应用有效地减少了出血性膀胱炎的发生。与水化、利尿、膀胱冲洗等方法合用效果更好。（,3,）对既往应用,CTX,时出现过出血性膀胱炎的患者或曾接受过盆腔放疗的患者应用,Mesna,也有一定的保护作用。,1,、生理活性,CF,（,N5-,甲酰亚叶酸）是四氢叶酸的甲酰衍生物，是叶酸的活性形式。在体内经维生素,B12,的作用形成四氢叶酸。后者在丝氨酸转羟甲基酶的作用下生成,N-,甲酰四氢叶酸。,N-,甲酰四氢叶酸能促使脱氧尿苷酸（,dUMP,）生成脱氧胸苷酸（,dTMP,），而,dTMP,是参与,DNA,合成的重要成分。因此，叶酸与嘌呤、嘧啶的合成及氨基酸的代谢密切相关。,亚叶酸钙,2,、临床应用,（,1,）与,5-,氟尿嘧啶（,5-FU,）合用提高,5-FU,的疗效 临床上,5-FU,与,CF,的合用常见于各种消化道的恶性肿瘤，如胃癌、大肠癌等。有研究发现，在晚期大肠癌患者中单用,5-FU,与,5-FU,、,CF,合用的有效率存在显著性差异。与,5-FU,合用时的最合适剂量目前尚不明确。常规的方法是,200-500mg/m2,，在,5-FU,之前静脉输注,2,小时，随后静脉应用,5-FU,。（,2,）大剂量氨甲蝶呤（,MTX,）的解救治疗,MTX,主要作用是在细胞内与二氢叶酸还原酶结合，阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸，从而抑制,DNA,的合成。,CF,进入体内后转变为四氢叶酸，从而有效的拮抗,MTX,的作用。,CF,解救一般在大剂量,MTX,治疗后,2-18,小时（最晚不超过,24,小时）开始，剂量为,6-12mg/m2,，随后每隔,3-6,小时重复同样剂量给药。一般解救应持续到,72,小时以上或血中,MTX,的浓度降到安全值以下。如果,MTX,的毒性较大或血药浓度较高时，,CF,的解救时间应适当延长至,5-7,天，剂量也应加大。,CF,解救治疗的同时，还要水化、碱化尿液并给予一定的支持治疗。,3,、不良反应 大剂量应用后可出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻等。极少发生过敏反应。,临床肿瘤化疗的原则,姑息性化疗：,选择化疗方案时要权衡疗效与毒副作用的关系，本着减轻痛苦、缓解并发症、提高生存质量和延长生存期为目的。,根治性化疗：,目的是尽可能地杀灭肿瘤细胞，并采用巩固和强化化疗，以期达到治愈，根治性化疗的对象必须是对化疗敏感的肿瘤。,辅助化疗：,针对肿瘤原发灶被手术切除或放疗后的化疗，也称为术后或放疗后化疗。目的是消灭术后或放疗后残留的肿瘤病灶或亚临床微小转移灶，有助于减少术后或放疗后复发和转移，提高治愈率。,新辅助化疗：,又称术前辅助化疗，是在手术前或放疗前应用化疗使肿瘤缩小并降期，增加手术切除机会或缩小手术切除范围；同时还可消灭亚临床灶及远处微小转移灶，减少局部复发和全身转移机会。,化疗目的,确定治疗目标：,根治性化疗还是姑息性化疗，术后化疗（辅助化疗）还是术前化疗（新辅助化疗）等。,了解类型及分期：,根据各项检查结果进行临床分期，针对不同类型、不同分期肿瘤的临床及生物学特点和发展趋势，制定具体的化疗方案。,了解患者的既往治疗：,既往从未化疗过的患者，应选用一线有效率较高的化疗方案；若为复治病人，应考虑改用二线化疗方案。,肿瘤化疗的个体化：,了解患者的一般身体状况及重要脏器功能以确定每种药物的用量，药物剂量的调整应兼顾其既往化疗有效性、不良反应等各个方面因素。,尽可能采用联合化疗：,在病人身体允许的前提下尽可能采用联合化疗以提高疗效，延缓耐药性，减少药物毒性的重叠。,制定化疗方案的原则,化疗敏感肿瘤的首选治疗（包括急性白血病、淋巴瘤、小细胞肺癌、绒癌、睾丸肿瘤等）；,术前或放疗前化疗能提高治愈率的肿瘤,需要术后辅助化疗提高愈率的肿瘤；,已无手术和放疗指征的晚期肿瘤或术后、放疗后复发转移者的姑息性化疗；,采用特殊给药途径局部化疗的肿瘤（包括腔内注射化疗药物,),肿瘤引起的上腔静脉压迫、呼吸道压迫、颅内压增高者，需要急症化疗减轻症状,恶性肿瘤化学治疗的适应症,化疗禁忌征,一般情况很差,(,KPS,评分,50,分,),，或有衰竭、高热、严重恶液质状态者；,肝、肾、肺和心血管功能等重要脏器功能严重障碍者；,白细胞低于,3.0,10,9,/L,或血小板低于,60,10,9,/L,者或严重贫血未被纠正者；,停药指征,血象下降：白细胞低至,3.5,10,9,/L,或血小板低至,60,10,9,/L,呕吐频繁影响电解质平衡；腹泻超过,5,次,/,日或有血性腹泻；,发热超过,38,以上（除外由肿瘤引起的发热）；,出现重要脏器的毒性，如心肌损害、药物性肝炎、肾炎或膀胱炎、消化道出血、穿孔、化学性肺炎或肺纤维化。,体力状况,评分,正常，无症状和体征,100,分,能进行正常活动，有轻微症状和体征,90,分,勉强进行正常活动，有一些症状或体征,80,分,生活能自理，但不能维持正常生活和工作,70,分,生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助,60,分,常需要人照料,50,分,生活不能自理，需要特别照顾和帮助,40,分,生活严重不能自理,30,分,病重，需要住院和积极的支持治疗,20,分,重危，临近死亡,10,分,死亡,0,分,Karnofsky,（卡氏，,KPS,，百分法）功能状态评分标准,所选择药物应是在单一用药时有肯定较高疗效者，通常有效率在,20,以上；,选择作用于细胞周期中不同时相或影响不同代谢环节的药物；,药物作用机理尽量不同，药物间不能有交叉耐药现象；,各药物的毒性不相重叠或不在同一时间出现；,给药顺序应符合细胞增殖动力学的原理，以达到杀灭更多肿瘤细胞。,联合化疗的药物组合原则,化疗的剂量强度和个体化原则,剂量强度（,Dose intensity,DI,）：,按体表面积每平方米用药的毫克数（,mg/m,2,w,），不计较给药时间和途径。即化疗药物的剂量和肿瘤细胞杀伤度之间存在线性关系的剂量,-,反应曲线。,个体化原则：,化疗剂量主要根据患者的公斤,/,体重或体表面积计算，现在有人认为根据药物代谢曲线所覆盖的曲线下面积,(AUC),计算更合理。,化疗过程中，应依据药物的毒性反应程度和疗效调整剂量强度,。,Thank you!,