肿瘤战争ppt课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级肺癌,ONC-1204-IR-0160,肿瘤战争,-,生命科学中的一场,“,反恐战争,”,数问观止医学检验中心,吴贤锋,战争背景,敌我双方简介,肿瘤免疫治疗,肿瘤分子靶向治疗,目 录,战争前景,肿瘤（,Tumor,）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。学界一般将肿瘤分为,良性,和,恶性,两大类。,肿瘤起因,人体细胞电子被抢夺是癌症之源，不饱和电子物质进入人体后到处争夺电子，如果夺去细胞蛋白分子的电子，使蛋白质接上支链发生烷基化，形成畸变的分子而致癌。该畸变分子由于自己缺少电子，又要去夺取邻近分子的电子，又使邻近分子也发生畸变而致癌。这样，恶性循环就会形成大量畸变的蛋白分子，这些畸变的蛋白分子繁殖复制时，基因突变。形成大量癌细胞，最后出现癌症。,癌症致死原因,合并感染,1,营养衰竭引起恶病质,3,代谢异常,5,癌症危害,大出血,4,重要脏器损害,2,1.,中国每年新增癌症,312,万例,(,一天,8550,例,),，死亡,250,万例,;,2.,平均每,6,分钟就有一人确诊癌症；每,5,个死亡病人中就有一个死于癌症,;,3.,我国癌症发病率每年以,3%-5%,的速度提高，年均癌症医疗费用都在,1500,亿元以上。,4.,预计到,2015,年我国肿瘤医院诊疗人次将达到,21600,万人次左右，住院人数将达到,940,万人左右。,中国癌症现状,世界癌症预测,根据,WHO,数据资料，,2012,年地球上有,1400,万人被诊断患上癌症，并正不断增大。由于人口老龄化、环境恶化以及烟草消费量不断增加，癌症在全球范围内都呈上升趋势，预计逐年递增至,2025,年的,1900,万人，到,2035,年将达到,2400,万人。预测显示，今天活着的人们当中的,40%,在生命的某一时刻都将被诊断为患有某种形式的癌症。未来这一数字将上升到,50%,。如果按数字衡量，则人类看来即将输掉与癌症之间的战争。,预期,值得庆幸的是，这些数字并没有讲述全部的故事。事实上，科学家们对癌症治疗的前景是乐观的。虽然目前也不会有一种包治癌症的万灵药，但是各种创新治疗手段预示着，癌症是有疗法来加以治愈的。,1.,最古老的治癌方法；优点是，在合适的条件下，可能彻底切除癌性肿瘤。,手术治疗,2.,放射疗法用来对付体积较大或生长在特殊部位的恶性肿瘤，化学疗法则用来消灭极其微小的初生癌细胞,。,放射,/,化学治疗,3.,免疫治疗是以激发和增强机体的免疫功能，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，以达到控制和杀灭癌细胞的目的。,免疫治疗,4.,肿瘤分子靶向治疗是将与肿瘤相关的特异性分子作为靶点，利用靶标分子特异性抑制剂或药物进行治疗的手段。,分子靶向治疗,目前治疗癌症手段,敌我双方简介,癌细胞：人体里出现的一群有无限分身的能力,“,恐怖分子,”,，并会鼓动其他的,“,良民,”,也发生叛变。,当,“,恐怖分子,”,聚集一定的数量，就会占领损失你的地盘（器官），并向其他的地方迁移。,最重要相似点：癌细胞与恐怖分子一样，不易被识别。（免疫逃避）,人体内的恐怖分子,免疫系统：人体自身就携带许多消灭,“,恐怖分子,”,的卫士（免疫细胞），个个都是训练有素，本领强大。一对一正面交战，恐怖分子（癌细胞）根本不是其对手。,免疫系统的正义卫士,正义卫士如此强大，为什么会输给恐怖分子（癌细胞）？,然而在这场战争的初期，我们的正义卫士往往不能认出癌细胞就是恐怖分子，任其发展。战争的后期则是此消彼长的关系，,“,好汉架不住人多,”,。当癌细胞占用绝对优势的时候，免疫细胞也有可能会叛变，成为癌细胞。,免疫细胞俗称白细胞，（正义卫士）家族成员有,T,淋巴细胞、,B,淋巴细胞、,K,淋巴细胞、,NK,细胞、肥大细胞、巨噬细胞、树突细胞等。,正义卫士家族可以分为常备军（固有免疫）和后备军（适应性免疫）。,常备军有,NK,细胞、肥大细胞、巨噬细胞等；,后备军有,T,淋巴细胞、,B,淋巴细胞等。,正义卫士部队介绍,正义卫士部队介绍,肿瘤免疫治疗,免疫治疗包括疫苗治疗、抗体治疗、细胞因子治疗、,过继免疫治疗（细胞免疫治疗）,等。,重点阐述细胞免疫治疗，是采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量成千倍增多，靶向性杀伤功能增细胞免疫治疗强，然后再回输到人体来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞，打破免疫耐受，激活和增强机体的免疫能力。,细胞免疫治疗主要有细胞因子诱导的杀伤细胞（,CIK,）疗法、树突细胞（,DC,）疗法、,DC+CIK,细胞疗法、自然杀伤细胞,(NK),疗法、,DC-T,细胞疗法、,CAR-T,细胞疗法等。,免疫细胞治疗,巡警部队：,NK,细胞，数量不多，占淋巴细胞的,10%15%,，随着年龄的增长,NK,细胞的数量逐步减少,功能逐步退化,40,岁以后急剧下降,60,岁时其活性不到年轻时的一半,NK,细胞杀伤的靶细胞主要是肿瘤细胞、病毒感染细胞、较大的病原体（如真菌和寄生虫）、同种异体移植的器官、组织等。,巡警部队,-,NK,细胞,DC-CIK,雷达部队,：树突,(DC),细胞，一种既具分支或树突状形态及吞噬功能，又能,提呈抗原,的细胞。,机械战警部队,：细胞因子诱导的杀伤细胞（,CIK,），,cd3+cd56+,的,T,淋巴细胞，,故又称为,NK,样,T,淋巴细胞，兼具有,T,淋巴细胞强大的抗瘤活性和,NK,细胞的非,MHC,限制性杀瘤优点。,雷达,-,机械战警部队,巨兽部队,：,巨噬细胞,：,主要功能是以固定细胞或游离细胞的形式对细胞残片及病原体进行噬菌作用（即吞噬以及消化），并激活淋巴球或其他免疫细胞，令其对病原体作出反应。属于不繁殖细胞群。,肥大细胞,：,分泌多种细胞因子，参与免疫调节（,TB,细胞，,APC,细胞活化），具有弱吞噬功能。,巨兽部队,特种部队,：,CAR-T,细胞,：,嵌合抗原受体,T,细胞是将能识别某种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部与,CD3-,链或,Fc,RI,的胞内部分在体外偶联为一个嵌合蛋白，通过基因转导的方法转染患者的,T,细胞，使其表达嵌合抗原受体,(CAR),。,患者的,T,细胞被“重编码”后，生成大量肿瘤特异性的,CAR-T,细胞。,特种部队,2012,年，诺华与宾夕法尼亚大学合作，获得,CAR,知识产权，斥资,2000,万美元建立了一个,CAR-T,细胞的研发中心。,2014,年初，刚成立的,JunoThera-peutics,公司进行了,1.45,亿美元的前期融资发展,CAR-T,细胞治疗技术。,分子靶向治疗,随着分子生物学的不断发展，与肿瘤发生、发展过程相关的一些特异性蛋白质，如,EGFR,、,VEGF,、,C-kit,等也被相继发现。,这些靶点都有可能成为肿瘤分子治疗的靶点，即利用特异性分子（单克隆抗体、小分子物质）封闭或抑制这些分子靶点，从而抑制肿瘤细胞的生长、转移或诱导其凋亡。,分子靶向治疗,这些特异性蛋白的发现相当于截获了敌方的秘密情报，可以直接远程精确打击恐怖分子的基地和后勤补给线，让其不战而亡。,分子诊断的意义就是破译,“,恐怖分子,”,的通讯密码寻找其的基地和补给线（致癌点位），制定作战计划。,分子靶向治疗是针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的蛋白分子，也可以是基因片段），来设计相应的治疗药物，使肿瘤细胞特异性死亡。,分子诊断意义,分子诊断意义,EGFR,（,epidermal growth factor receptor,）,表皮生长因子受体，是一种酪氨酸激酶受体(RTK)，位于第7号染色体，由28个外显子组成，编码1186个氨基酸，其糖蛋白分子量约170kDa。,EGFR,研究表明在许多实体肿瘤中存在,EGFR,的高表达或异常表达。抗,EGFR,治疗药物有,单克隆抗体药物,（,西妥昔单抗、帕尼单抗）和,小分子抑制剂,（吉非替尼、厄洛替尼）。,单克隆抗体治疗,特点：,西妥昔单抗、帕尼单抗这,2,种单克隆抗体都能直接封闭,EGFR,的胞外配基结合位点。,单克隆抗体药物治疗,单克隆抗体治疗是破译了“恐怖分子”通讯密码后，给他一个虚假的错误指令，让他无法扩张和攻击平民，最后自己凋亡。,吉非替尼是一种可口服的,EGFR,小分子酪氨酸激酶抑制剂（,TKI,），主要用于抑制,EGFR,蛋白的酪氨酸激酶活性，使癌细胞阻滞于,G1,期。,小分子抑制剂药物治疗,小分子抑制剂则是直接找到“恐怖分子”的补给线，切断其补给来源，让其不战而亡。,K-ras,是,ras,基因家族之一，在,12,号染色体上，因编码,21kD,的,ras,蛋白又名,p21,基因。在,ras,基因中，,K-Ras,对人类癌症影响最大,。,K-ras,基因就像体内一个“开关”，它在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要调控作用，正常的,K-ras,基因可抑制肿瘤细胞生长，而一旦发生突变，它就会持续刺激细胞生长，打乱生长规律，从而导致肿瘤的发生。,K-ras,对于晚期转移性结直肠癌（,mCRC,）患者，在治疗前均应进行,K-ras,状态的检测，只有野生型才建议抗,EGFR,抗治疗，突变型不能从该治疗中获益，反而徒增不良反应和治疗费用。,BRAF,是人类最重要的原癌基因之一,大约,8%,的人类肿瘤发生,BRAF,突变。,BRAF,绝大部分突变形式为,BRAF V600E,突变,主要发生于黑色素瘤、结肠癌和甲状腺癌中。,BRAF,目前已发现两大类,BRAF,抑制剂。一类是广谱的,RAF,激酶抑制剂。其代表为索拉菲尼、,RAF-265,等。这类抑制剂治疗一般不需要限定,BRAF,基因的突变状态,对于黑色素瘤尤其是携带,BRAF,突变的恶性黑色素瘤患者目前尚没有明显临床疗效的报道。另一类是,BRAFV600E,抑制剂,对,BRAF,尤其是,BRAF V600E,有很高的抑制活性,代表为威罗菲尼,威罗菲尼对,BRAFV600E,突变的黑色素瘤患者具有明显的临床效果。,几种靶向药物基因检测的临床意义,基因,检测内容,相关肿瘤,常用药物,结果,疗效,EGFR,扩增,非小细胞肺癌、食道癌等,吉非替尼、厄罗替尼、尼妥珠单抗等,扩增,好,不扩增,差,外显子,18,、,19,、,21,、,22,、,20(S769I),-,-,突变,好,不突变,差,外显子,20(T790M),-,-,突变,差,不突变,-,K-ras,密码子,12,、,13,、,6,肠癌、肺癌、胃癌,西妥昔单抗、帕尼单抗,突变,差,不突变,好,B-raf,V600E,位点突变,-,-,突变,差,不突变,好,C-kit,外显子,9,、,11,、,13,、,17,胃肠间质瘤,伊马替尼,突变,好,不突变,差,战争前景,随着第一张人类基因组测序图以及随后的其他生物基因组测序图的发表，分子诊断学已进入了一个有着空前机会和挑战的新时代。,而在后基因组时代，随着蛋白质组学研究的实施，,功能基因,组及其相关的,表达产物,与疾病联系的谜团被破解，分子诊断又赋予了新的外延：分子诊断的对象包括基因及其相关的表达产物“生物大分子”。,蛋白质组学的发展，成为分子诊断的一个必不可少的工具。比如，与癌变相关的,DNA,、,RNA,、蛋白质、染色体以及细胞变化谱等将会逐渐被人们所认识，将会出现与肿瘤发生、发展相关的基因突变谱、基因甲基化谱、基因多肽谱、基因表达谱、体液蛋白质（或其他化学成分谱）、染色体谱以及细胞和组织器官的分子影像谱图等。这些变化谱将会成为肿瘤标志谱，更准确地用于指导肿瘤的预防、诊断和治疗。,抗癌战争前景,分子诊断前景,对肿瘤发生发展分子机制的深入研究，包括基因治疗在内的生物治疗已经成为肿瘤综合治疗中的第四种模式。,基因治疗在肿瘤治疗中有着广泛的前景。将外源目的基因导入人体靶细胞或组织以取代有缺陷的基因，通过其正常表达，以达到防治肿瘤的目的。常用病毒作为运送基因的载体，目前已有基因转导,P53,（如,AV-P53,）、基因转导的,DC,（如,AAV-BA46-DC,）、基因转导的,TIL,（,IL-2,、,TNF-,）等用于各期临床研究。,RNA,干扰技术也是基因治疗的重大突破。通过向体内注入微小,RNA,片段，会干扰生物体本身的,RNA“,信使”功能，导致相应蛋白质无法合成，从而“关闭”特定基因，采用,RNA,干扰技术直接从源头上使致病基因“沉默”，因此能更有效地治疗某些疾病。,正是当代一系列科学技术的成就，使得分子诊断与分子治疗学科不断发展与进步，而分子诊断与分子治疗则是当代医学发展的必然。,市场前景,分子诊断市场是近年来临床诊断领域发展的热点，全球分子诊断市场发展速度达到,10%,以上，而中国分子诊断市场每年增速超过,20%,，为全球的两倍。,目前，分子诊断产品的应用在临床各科如肿瘤、感染、遗传等占到,70%,以上，其次是体检中心、技术服务中心、第三方检测机构及微生物快速检测市场等方面,国家,863,计划着重于分子诊断成果的应用到临床的一些技术，把分子诊断结合疾病的预防以及个性化治疗作为很重要的发展内容。此外，还有国家卫计委的行业基金、国家重大专项等运用性和推广性计划，很多内容都和分子诊断的技术创新相关。,2015,年,1,月,12,日，瑞士制药企业罗氏斥资,10.30,亿美元，以现金加股票的形式收购了美国基因诊断公司,Foundation Medicine56.3%,的股权。这是肿瘤药之王罗氏在过去,12,个月中第六次出手拿下分子诊断与基因测序业务，频频出击预示着行业可能出现井喷式增长。,THANKS,谢谢观看,