脓毒症与抗生素应用--刘春峰教授--抗感染课堂20160511.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,脓毒症与抗生素应用,中国医科大学盛京医院,PICU,刘 春 峰,主要内容,目前对脓毒症的认识,新的脓毒症定义及诊断,抗生素的作用及合理应用,脓毒症的认识,-,重症感染的认识,正常机体对感染的反应是一个复杂的过程：目的是控制病原入侵并使感染控制在局部，同时启动损伤组织的修复。机体的反应总的应该是有利的，在抵御微生物入侵及启动修复中发挥重要作用。当然，反应过度、反应不足对机体都有害。同样在这个过程中也可能会造成机体不同程度的损害，所谓“杀敌,1000,，自损,500,”,病死率居高不下与其病理生理、发病机制并未完全阐明有直接关系,感染,病原微生物及产物、机体的有害物质,(PAMPs,，,DAMPs),机体细胞反应,氧化酶,血小板激活,激肽,补体,凝血病,/DIC,血管,/,器官损害,多脏器衰竭,死亡,内皮损害,内皮损害,凝血系统激活,细胞因子,TNF,IL-1,IL-6,脓毒症病理生理,免疫麻痹（,CARS),继发感染、死亡,植物神经,过去的定义：,脓毒症是机体针对病原微生物入侵的全身性炎症反应,但按该学说采取的治疗措施并未给脓毒症治疗预后带来根本性变化，目前为止做了,79,项大的临床研究，其中,72,项为阴性结果，,6,项甚至得出有害的结论，仅一项活化蛋白,C,的试验最初证实有效，但后来又被否定，说明脓毒症的病理生理远比想象的复杂,脓毒症的,2,个要素,脓毒症,病原,机体反应,经典：病原微生物主导,病原微生物的载量和毒力越大，炎症反应和组织损伤越重,病原微生物载量及毒力负荷与机体反应强度及细胞组织损害功能障碍成比例,不能仅强调机体的反应而忽略病原的作用，病原的载量及毒力在一定程度上决定了预后，国际上关于重症脓毒症治疗指南很多内容不断在修订，但唯一不变的是以病原微生物清除为目标的治疗，包括抗生素使用和病灶清除，对降低病死率起到关键作用,脓毒症的认识,-,病原作用,病原毒力,粘附在机体上皮细胞机制,粘附后侵入组织机制,克服机体免疫入侵机制,对机体免疫功能的破坏,各种毒素,举例,难辨梭状芽孢杆菌毒力基因的变异导致北美严重病例明显增多,CA-MRSA,基因突变毒力增强，耐药,不同病原的病死率,表皮葡萄球菌,15%,金黄色葡萄球菌,20-30%,肠球菌,30%,念珠菌,40%,绿脓杆菌,50-70%,鲍曼不动杆菌,50-70%,脓毒症病理学的进展,脓毒症是宿主对感染原的复杂反应，这种反应可能被许多内源性因素显著放大,，在很多情况下所谓脓毒症或重症感染的器官损伤是单用病原导致的直接破坏不能解释的，内源性反应导致的损伤可能远大于感染直接的损害,Time,Antiinflammatory,(endogenous),CARS,SIRS,脓毒症进程中的,2,个方面,-,炎症和抗炎,RECOVERY,Organ,Injury,Insult,van der Poll T,van Deventer SJH.,Infect Dis Clin N Am,原来脓毒症的诊断是感染基础上符合,SIRS,标准,2,条以上，仅聚焦在过度炎症反应上。然而，,SIRS,作为脓毒症病理学的标志符遇到了挑战。目前认识到脓毒症不仅有促炎反应，还有抗炎反应的早期激活，与此同时伴有非免疫通路的显著变化，如心血管、神经、自主神经、生物能、体液、代谢及凝血系统，所有这些系统变化都,是,脓毒症,的标志,感染引起的损害包括：,细菌、毒素、代谢产物的直接损害,炎症反应损害（多系统多通路多层面）,超敏反应,？,决定预后的因素：,病原的毒力和载量,机体的免疫状态和反应性,治疗干预的合理性,脓毒症定义诊断问题,原有脓毒症定义及诊断标准不能将普通感染与重症感染区别开,目前使用的符合,SIRS,两,条以上脓毒症诊断标准对临床帮助不大,白细胞、体温及心率的变化提示存在炎症及面临感染或其他损害威胁时的机体反应。,SIRS,标准不能完全反应失调的危及生命的宿主反应。许多住院病人符合,SIRS,标准，包括那些没有感染或不良预后的病人（区分效力差）,，更不适合门急诊病人,澳大利亚及新西兰的调查表明，,1/8,的入住,ICU,的重症感染伴有器官衰竭的病人，却达不到,SIRS 2,条以上标准（同时效度差），尽管这些病人住院时间明显延长并有一定病死率。,6122,符合,SIRS,81.6%,急诊处理，不需静脉输液，,72 h,内无再就诊，,24h,内住,ICU,仅,23,例，,126,（,2.06%,）住,ICU,SIRS,指标与,30,天病死率无关，预测需要重症监护的敏感性很低,23.2%,，其中体温和矫正心率关系更大。,109663,病人感染并有器官功能衰竭（重症脓毒症），,87.9%,符合,SIRS 2,条以上，,12.1%,不符合,新的定义更新,欧洲危重病学会,2014,年,1,月起发起了,19,个相关组织的特别专家组。这个小组从,2014,年,1,月到,2015,年,1,月召开,4,次面对面的会议，并通过邮件联系及投票方式讨论并对相关问题作出决议，基于对脓毒症病理学的进一步加深认识及临床大数据分析，提出了脓毒症及脓毒性休克新的定义及诊断标准，结果发表于,2016,年,JAMA,杂志上,Singer M,Deutschman CS,Seymour CW,et al.The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock(Sepsis-3).JAMA.2016;315(8):801-810,.,脓毒症新的定义及诊断标准,脓毒症的新定义,脓毒症定义为针对感染的失调的宿主反应引起的危及生命的器官功能障碍,这个新定义强调感染引发的非稳态宿主反应的重要性，这种反应超出直接感染本身的可能致死性，也强调了及时诊断的必要性,脓毒症：感染,+SOFA2,脓毒性休克的定义及诊断标准,脓毒性休克定义,脓毒性休克定义为脓毒症的一种形式，其明显的循环和细胞代谢异常显著增加病死率。,2001,年专家共识将脓毒性休克定义为“急性循环功能衰竭状态”。本次共识从更广阔的视角鉴别脓毒性休克与单纯的心血管功能障碍，并认识到细胞异常的重要性。专家组成员一致认为，与单纯的脓毒症相比，脓毒性休克病情更为严重，死亡风险更高。,确定脓毒性休克的标准 通过,Delphi,共识过程及实际病人的测试，最终确定了,3,个变量：低血压、血乳酸升高及持续血管升压药。低血压及高乳酸合起来应用更能反应细胞损害及心血管功能障碍，被大多数专家接受（,72.2%,）,附：新的名词和定义,脓毒症是感染引起的失调的宿主反应导致危及生命的器官功能障碍,器官功能障碍可由感染引起的,SOFA,评分急性改变,2,分来确定，在不知是否有感染前的器官障碍的情况下，基础,SOFA,评分设定为,0,脓毒性休克定义为脓毒症的一种形式，其明显的循环和细胞代谢异常显著增加病死率,脓毒性休克指脓毒症病人尽管充分的液体复苏仍存在持续的低血压需要用升压药维持平均动脉压在,65mmHg,以上，血乳酸在,2mmol/l,以上，符合这一标准临床病死率超过,40%,快速,SOFA,在脓毒症筛查意义,qSOFA:,意识；低血压；呼吸增快,qSOFA,意识,低血压,呼吸增快,治疗策略,早期明确诊断,早期合理使用抗生素和病状清除,早期发现识别重症（低灌注、休克、,MODS),早期干预和脏器功能支持,病情发展到不可逆期则病死率极高（细胞性缺氧、线立体严重功能障碍或坏死、凋亡）,降低病死率,重症脓毒症的治疗指南,严重感染与感染性休克治疗指南 及,Pediatric consideration-,Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock.Intensive Care Med,2004,30:536 555.,Surviving sepsis campaign:International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008.Crit Care Med 2008,36:296-327.,Dellinger R P,，,Levy MM,，,Rhodes A,，,et al.Surviving Sepsis Campaign:International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock,2012.Intensive Care Med.DOI 10.1007/s00134-012-2769-8,Kreger BE et al.,Am J Med,1980;68:332-43.,Meehan TP et al.,JAMA,1997;278:2080-4.,Opal SM et al.,Crit Care Med,1997;25:1115-24.,Pittet D et al.,Am J Respir Crit Care Med,1996;153:684-93.,Simon D et al.,Crit Care Clin,2000;16:215-31,.,Courtesy of the National Initiative in Sepsis Education.Copyright 2002 Thomson Advanced Therapeutics Communications(ATC)and Vanderbilt University School of Medicine.All rights reserved.,抗菌素在脓毒症治疗中的作用,预后：,阻断病情的进展,适当的抗生素治疗使病死率下降,10%-15%,；病死率仍达,28%-50%,严重全身性感染,(severe sepsis),死亡,(death),适当抗生素治疗可以使,50%,的患者避免发展为严重全身性感染（,Sepsis,）,感染,(infection),激活炎症,/,凝血系统,(sepsis),不适当抗菌素治疗：,抗生素未能有效抑制病原（未覆盖或耐药或未到达靶器官）,治疗时机过晚,疗程不够,Ibrahim,Chest 2000,挽救生命,在,ICU,接受起始不适当治疗的重症感染患者的病死率*,Luna,1997,Ibrahim,2000,Kollef,1998,Kollef,1999,Rello,1997,Alvarez-Lerma,1996,起始适当治疗,起始不适当治疗,*,病死率指总死亡率或感染相关死亡率,Alvarez-Lerma F et al.Intensive Care Med 1996;22:387-394.,Rello J et al.Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.,Kollef MH et al.Chest 1999;115:462-474,Kollef MH et al.Chest 1998;113:412-420.,Ibrahim EH at al.Chest 2000;118:146-155.,Luna CM et al.Chest 1997;111:676-685.,0%,20,%,40%,60%,80%,100,%,病死率*,抗生素在脓毒症治疗中地位,重症脓毒症治疗中，抗生素不是万能的,但没有恰当的抗生素治疗是万万不能的,国际上关于重症脓毒症治疗指南很多内容不断在修订，但唯一不变的是以病原微生物清除为目标的治疗，包括抗生素使用和病灶清除，对降低病死率起到关键作用,恰当抗生素：病原评估（感染部位、年龄）最重要、危重度、,PK/PD,、耐药问题、副作用限制等,抗生素治疗应考虑的因素,病原学判断和评估,流行病学资料,流行病学资料很重要，应了解某一国家、某一地区、甚至某一医院某种疾病的常见病原，掌握细菌对抗生素的敏感性和耐药情况,感染部位、年龄、社区或医院感染对病原判断有帮助,抗生素使用前的培养及病原查找很重要（包括涂片检菌等）,抗生素治疗应考虑的因素,病情的判断,病情严重程度的正确判断对经验治疗策略的确定和抗生素的选择至关重要,原则上病情允许不要广谱联合，初始治疗通常不考虑耐药问题,重症危及生命可广谱联合，考虑耐药问题（如休克），但明确后应降阶梯,宿主的免疫状态,宿主如果是免疫妥协病人，如免疫缺陷、糖尿病、肾病，长期免疫抑制剂如激素等，化疗病人、器官移植、肿瘤病人等，合并感染常容易机会菌感染，而且感染进展迅速，这样的病人一旦感染常难以控制，所以治疗原则与免疫正常人群不同，常需要广覆盖及重拳出击及联合治疗,抗生素治疗应考虑的因素,单药治疗与联合治疗,最好应用单药解决问题,联合用药主要为了取得药物的协同作用与覆盖不同的病原，以提高经验治疗的成功率,目前儿科联合用药更多的是为了覆盖不同的病原，比如考虑到年长儿肺炎链球菌与肺炎支原体混合感染的发病率较高，常常将,内酰胺类与大环内酯类抗生素合用，这已经得到了循证医学证据的支持,重症感染时，,内酰胺类与万古霉素、抗真菌类药物的合用是考虑到覆盖不同病原,治疗某些泛耐药细菌,(,如铜绿假单胞菌、不动杆菌类,),时也采用联合用药,抗生素治疗应考虑的因素,药物剂量和用药间隔,根据药效与药代动力学，可将抗生素分为浓度依赖和时间依赖性药物，比如多数青霉素类和头孢类药物就属于时间依赖性抗生素，要求一天多次用药方能取得理想的疗效，而将一天的药量在较短时间内给予是不合理用药，疗效也不好，还容易产生耐药性,为提高,TMIC,的时间，提高疗效，有时把每次的抗生素静脉点滴时间拉长，如每次延长到,3-4,小时，可以在一定程度上提高疗效,此外随着抗生素的大量使用，细菌耐药性的增加甚至细菌对,MIC,值的增加，使原来常规剂量下的疗效受到影响，病死率增加，值得关注，如,MRSA,对万古霉素的,MIC1ug/ml,疗效好于,256,0.016,512,头孢他啶,27.8,63.6,2,128,0.032,512,头孢噻肟,65.7,33.8,16,256,0.016,512,头孢哌酮,/,舒巴坦,6.1,83.3,4,32,0.064,512,哌拉西林,/,他唑巴坦,8.6,87.9,2,64,0.032,512,头孢西丁,18.7,70.2,4,128,0.5,512,环丙沙星,61.6,37.9,16,128,0.016,128,左氧氟沙星,57.1,39.4,8,32,0.016,128,阿米卡星,5.6,94.4,2,4,0.5,512,米诺环素,14.1,75.8,2,16,0.25,64,多粘菌素,B,2.5,95.5,0.125,0.25,0.016,64,王辉 等,中华,内科,杂志,2015,Vol.54.No10,837-845,对大肠埃希菌，美罗培南的,MIC90,比亚胺培南低,8,倍，抗菌活性更强,中国,15,家教学医院肺炎克雷伯,菌敏感性十年变迁,（,CMSS,）,王辉 等,中华,内科,杂志,2015,Vol.54.No10,837-845,美罗培南对肺炎克雷伯菌持续保持高敏感性,中国,ESBL,的发生率变迁,*,数据来源,CARES/CMSS,（,2003-2014,）,历年数据,全部肠杆菌科细菌（,964,株）对美罗培南及亚胺培南的,MIC,分布情况,王辉 等,中华,内科,杂志,2015,Vol.54.No10,837-845,对肠杆菌科细菌,美罗培南的,MIC,更低，抗菌活性更优,碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌,CRE,（,48,株,）,王辉 等,中华,内科,杂志,2015,Vol.54.No10,837-845,中国,15,家教学医院铜绿假单胞菌敏感性十年变迁（,CMSS,）,王辉 等,中华,内科,杂志,2015,Vol.54.No10,837-845,铜绿假单胞菌对,11,种抗菌药物的药敏情况,抗菌药物,铜绿假单胞菌,（,n=201,）,R,（,%,）,S,（,%,）,MIC,50,MIC,90,MIC,范围,（,mg/L,）,（,mg/L,）,（,mg/L,）,美罗培南,21.4,69.2,1,16,0.032,64,亚胺培南,28.9,67.7,2,16,0.032,64,头孢吡肟,10,80.6,2,16,0.016,512,头孢他啶,16.9,76.1,2,64,0.016,512,头孢哌酮,/,舒巴坦,15.4,76.6,4,64,0.064,512,哌拉西林,/,他唑巴坦,18.4,74.6,4,128,0.016,512,环丙沙星,14.9,82.1,0.25,8,0.016,64,左氧氟沙星,15.9,79.6,0.5,8,0.016,64,阿米卡星,6,92,2,8,0.064,512,米诺环素,91,4,16,64,0.125,256,多粘菌素,B,0,99.5,0.5,1,0.125,4,王辉 等,中华,内科,杂志,2015,Vol.54.No10,837-845,中国,15,家教学医院鲍曼不动杆菌敏感性十年变迁（,CMSS,）,王辉 等,中华,内科,杂志,2015,Vol.54.No10,837-845,鲍曼不动杆菌对,11,种抗菌药物的药敏情况,抗菌药物,鲍曼不动杆菌,（,n=209,）,R,（,%,）,S,（,%,）,MIC,50,MIC,90,MIC,范围,（,mg/L,）,（,mg/L,）,（,mg/L,）,美罗培南,70.8,28.2,32,64,0.016,64,亚胺培南,70.3,29.2,32,64,0.064,64,头孢吡肟,71.3,26.8,64,256,0.125,512,头孢他啶,71.8,26.8,128,256,1,512,头孢哌酮,/,舒巴坦,57.4,29.7,64,64,0.5,256,哌拉西林,/,他唑巴坦,71.3,28.7,256,256,0.016,512,环丙沙星,73.7,25.4,64,128,0.032,128,左氧氟沙星,56,28.7,8,16,0.064,64,阿米卡星,67.9,32.1,256,256,0.125,512,米诺环素,15.3,67,4,16,0.032,64,多粘菌素,B,1,99,0.25,0.5,0.064,64,王辉 等,中华,内科,杂志,2015,Vol.54.No10,837-845,不同城市,MDR,鲍曼不动杆菌发生率比较,王辉 等,中华,内科,杂志,2015,Vol.54.No10,837-845,Prevalence of MRSA in China,798 isolates,2005,12 Cities,China,%,Wang H et al.,Diagn Microbiol Infect Dis,2008;62:226-9.,CHINET 2007 58%(1963/3384),Mohnarin 20062007 56.1%,抗生素治疗应考虑的因素,针对性治疗是最佳的治疗,最佳的抗生素治疗应该是在明确病原情况下的治疗，因此在开始经验性抗生素治疗前应首先进行及时的微生物培养，确定感染源和病原体。这对针对性用药及经验性治疗后药物的选择很重要，也与治疗是否成功密切相关,即便初始治疗是经验性治疗，在整个治疗过程中都不应该忘记查找确切的病原,此外，相当数量的脓毒症患儿找不到病原学证据，但只要临床上高度怀疑细菌感染也要给予抗生素治疗。,注意诊断是否正确,抗生素治疗效果不佳时应该考虑诊断，如是否细菌感染，是否特殊病原感染，如结核、布氏杆菌感染、,李斯特菌、,真菌感染等，另外注意有无潜在病灶。,针对病原的其他治疗,病灶的清除,提高机体免疫力的措施：主动被动免疫,血液净化,减轻细菌毒力的措施（新的治疗靶点）：对抗毒素，关键毒力靶点的拮抗、减毒等，如铜绿假单胞菌的,QS,系统（群体感应信号系统）的基因调控，肺炎链球菌,R,型（有毒）变为型（无毒），,“化敌为友”,小结,脓毒症新的定义和诊断标准应正确理解,病原载量及毒力是决定预后的重要因素（决定直接损害和机体的间接损害程度）,抗生素仍是脓毒症治疗的根本性方法,恰当抗生素应用能够降低病死率及并发症,注意耐药及副作用,注意其他治疗,