HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识.ppt

中国抗癌协会HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗使使使使HER2HER2HER2HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代 分子靶向Rayter&Mansi.Medical Therapy of Breast Cancer 2003化疗放疗 3000 BC 1500s 1800s手术激素治疗 1937 1950 1997HER-2 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识+标准HER-2检测和结果判定+HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则+HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则+HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗HER-2HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生的扩增与乳腺癌的复发与生存相关存相关Slamon DJ.et al.Science 1987,235:177182.时间（月）总生存概率无疾病生存概率HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-2扩增（5个拷贝）HER-2扩增（5个拷贝）HER-2扩增（2个拷贝）HER-2扩增（2个拷贝）HER-2的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关HER-2HER-2是乳腺癌重要的预后指标，是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向同时也是靶向HER-2HER-2药物的预测指药物的预测指标标预后因素（所有患者）+TNM 分期+组织学分级+组织学类型+激素受体状态+HER-2 表达+淋巴结和脉管浸润霍临明等,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2006;10:631-633 HER-2 HER-2 检测方法比较检测方法比较 操作和判读方法与IHC相似 同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高 国内有多家中心可以进行 检测成本约1500 RMB/例 准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高 3000 RMB/例 国内可此项检测单位少 成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单 成本80120RMB/例免疫组织化学（IHC）检测HER2受体蛋白过度表达荧光原位杂交(CISH）乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.检测HER2基因扩增的水平显色原位杂交(FISH）HER-2 HER-2 检测现状检测现状+国际多中心研究(B-31)也有18-26%的误差+国内阳性率报道 6 50%(实际上 20%左右)+普遍存在假阳性(过去)假阴性(现在)+病理医生的”保守心理”+样品固定、保存很重要+内部、外部质控都很重要HER2HER2检测的标准化进程检测的标准化进程首次检测采用IHC 实验室应符合开展I H C方法检测HE R-2的质量认证标准不符合符合IHC检测IHC 0,+IHC+IHC+将标本送至参比实验室HER-2（）交界性结果HER-2（+）FISH检测首次检测采用FISH实验室应符合开展FISH方法检测HE R-2的质量认证标准不符合符合FISH检测将标本送至参比实验室FISH（）交界性结果FISH（+）HER-2（）HER-2（+）IHC检测再次FISH检测计数更多细胞HER-2（）交界性结果美国 ASCO乳腺癌HER2检测病理学指南 我国中华病理学会2009乳腺癌HER2检测指南（中华病理学杂志2009年12月第38卷第12期）乳腺癌临床实践指南（NCCN中国版）2009年第一版.HER-2检测原则浸润性乳腺癌HER-2 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识标准标准HER-2HER-2检测和结果判定检测和结果判定 （1 1）1、HER-2是乳腺癌重要的预后指标和靶向HER-2药 物的预测指标2、靶向HER2药物治疗适应症是HER2阳性乳腺癌HER-2 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识标准标准HER-2HER-2检测和结果判定检测和结果判定 （2 2）1.如果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2 阳性2.或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会建议进行HER-2的重新检测可以用原发肿瘤标本更提倡复发病灶再活检1.方法可以用IHC或FISH免疫组化检测HER-2（+）HER-2(+)HER-2(+)或 HER-2(-)HER-2阳性再进行FISH检测以明确HER-2阴性比值2.2HER-2阳性结合免疫组化结果确HER-2阴性FISH检测临界值：1.8-2.2比值1.8HER-2 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识+标准HER-2检测和结果判定+HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则+HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则+HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗12NCCTG 98311年曲妥珠单抗 4 x AC12 x 紫杉醇80 mg/m2Breast InterGroupHERAHER2+IHC or FISH允许的化疗AC,EC,FAC,FEC,ET,AT,CMFObservationBCIRG 006Adjuvant Breast Cancer淋巴结阳性和高危淋巴结阴性HER2+FISH4 x AC60/600 mg/m24 x 多西他赛100 mg/m26 x多西他赛和铂类75 mg/m275 mg/m2or AUC 6N=3150ACTACTHTCHNSABP B-31HER2+IHC or FISH4 x AC4 x 紫杉醇175 mg/m2HER2+IHC or FISH1年曲妥珠单抗 1年曲妥珠单抗 2年曲妥珠单抗 1年曲妥珠单抗 1年曲妥珠单抗 超过超过13,00013,000例病例，例病例，4 4项早期辅助治项早期辅助治疗疗超过超过13,00013,000例病例，例病例，4 4项研究证实项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有曲妥珠单抗在辅助治疗具有DFSDFS优优势势343中位随访时间,年DFS 获益B-31/N9831 ACPH HERA 化疗曲妥珠单抗 1 年BCIRG 006 ACTH012倾向曲妥珠单抗治疗 倾向非曲妥珠单抗治疗HRGianni et al 2009;Slamon et al 2006;Romond et al N Engl J Med 2005012B-31/N9831 ACPH 3HERA CTxH 1 年4OS 获益BCIRG 006 ACTH3倾向曲妥珠单抗治疗 倾向非曲妥珠单抗治疗HR中位随访时间,年Gianni et al 2009;Slamon et al 2006;Romond et al N Engl J Med 2005超过超过13,00013,000例病例，例病例，4 4项研究证实曲项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有妥珠单抗在辅助治疗具有OSOS优势优势选择赫赛汀治疗(2005年中期分析后)HERA HERA 研究设计研究设计HER2-阳性可手术乳腺癌(IHC 3+and/or FISH+)n=5102手术+(新)辅助化疗+放疗赫赛汀 q3w x 1 年观察组Herceptin q3w x 2 years20052005年年5 5月月1616日时观察组患者情况日时观察组患者情况1698 例患者初始分配至观察组1354 例患者无病生存 5月16日2005344 例患者出现DFS事件或失访 198 例出现DFS 事件后仍生存344 例不符合交叉曲妥珠单抗治疗标准885 例交叉 接受曲妥珠单抗治疗469 继续留在观察组Gianni et al 20091008060402000612182430483642随机化后月169817031564161914401552136314851297141412401352712854118012809921020风险患者数事件4583694年DFS72.278.6HR0.7695%CI0.66,0.87p 值0.00011年曲妥珠单抗观察6.4%患者(%)Gianni et al 2009HERAHERA：1 1年的曲妥珠单抗治疗显著年的曲妥珠单抗治疗显著延长延长DFSDFS1008060402000无病生存患者(%)612182430364248观察组:2005年5月16日时无病生存患者随机分组后月1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480选择曲妥珠单抗治疗组469468455438408388358302232未选择曲妥珠单抗治疗组风险患者数Gianni et al 2009HERAHERA：交叉治疗的患者也可获益，延长交叉治疗的患者也可获益，延长DFSDFS总生存期总生存期(ITT):4-(ITT):4-年中位随访时间年中位随访时间0612182430483642随机分组后月1698170316421660160116401556161515191577147115248289531398144711751149事件数2131824-year(OS)87.789.3HR0.8595%CI0.70,1.04p 值0.10871.6%1-年赫赛汀观察组100806040200Patients(%)No.at riskHER-2 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用药时机曲妥珠单抗辅助治疗用药时机+推荐AC-TH+不适合蒽环药物的患者可以用 TCH+也可以完成化疗后开始 H+辅助治疗已经结束,处于无病状态的患者可以使用H(HERA)曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案方案AC-TH阿霉素(或表阿霉素)联合环磷酰胺，1/21天4周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4周期，同时曲妥珠单抗周疗 2 mg/kg（首剂 4 mg/kg）或三周一次 6 mg/kg（首剂8mg/kg），共 1年TCH（多西紫杉醇、卡铂、曲妥珠单抗）方案多西紫杉醇75 mg/m2，卡铂 AUC 6，每 21天一疗程共6周期，同时曲妥珠单抗周疗,化疗结束后曲妥珠单抗6 mg/kg，三周一次，至1年 标准化疗后单用曲妥珠单抗治疗 1年曲妥珠单抗治疗方案为 6 mg/kg,（首剂 8 mg/kg）每 3周方案，治疗时间为1年 HERA 2008HERA 2008中期分析中期分析:曲妥珠单抗曲妥珠单抗2 2 年年 VS 1 VS 1 年治疗组目前年治疗组目前无结论无结论统计学假设+风险系数 0.80+DFS 绝对值减少4.9%5-年 DFS 1-年组:70%5-年 DFS 2-年组:74.9%+p 值 0.014 对于早期复发事件达到725事件数时进行终期分析(2011)研究按计划进行2008 中期分析观察到500例事件数 2008年6月 2008年10月IDMC 专家顾问委员会审核数据在圣安东年会议发表中期结果阳性数据清理不发表数据IDMC,独立评审委员会Gianni et al 2009FIN HERFIN HER：未证明短程的：未证明短程的9 9周曲妥珠周曲妥珠单抗单抗治疗能改善预后治疗能改善预后中位随访RFS*HRp 值OSHRp 值3 年0.420.010.410.07Joensuu 20065 年0.650.120.550.09Joensuu 2009aJoensuu.St Gallen 2009HER-2 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用药疗程曲妥珠单抗辅助治疗用药疗程目前认为 HER-2 阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗合适的用药周期为 1年不推荐曲妥珠单抗辅助治疗用 9周方案2 年曲妥珠单抗不一定更好 HER-2 HER-2 阳性乳腺癌阳性乳腺癌N9831N9831数据的更新数据的更新+NCCTG N9831：HER2阳性的乳腺癌辅助治疗试验中在单独化疗中序贯或同时加入52周曲妥珠单抗的结果NCCTG,ECOG,CALGB,SWOGSABCS 20093025495-2N9831A组:AC q 3w x 4紫杉醇 qw x 12B组:AC q 3w x 4C组:AC q 3w x 4紫杉醇 qw x 12紫杉醇 qw x 12+曲妥珠单抗 qw x 12曲妥珠单抗 qw x 52曲妥珠单抗 qw x 40n=3,505有适应症时，放疗和/或 激素治疗Perez EA曲妥珠单抗：4 mg/kg 起始剂量,之后 2 mg/kg);A：阿霉素剂量 60 mg/m2;C：环磷酰胺 600 mg/m2;紫杉醇,80 mg/m2;q 3w：每3周;qw：每周3025495-3随机化N9831:N9831:研究设计研究设计N9831 无病生存率(%)100AC T+H H(138 事件数)90807060Logrank p=0.019089.1%85.7%AC T H(174 事件数)84.2%79.8%50949954837830788766740705676641456418风险患者数40012345随机化时间3025495-13序贯组序贯组(B(B组组)VS)VS 联合治疗组联合治疗组(C(C组组)无病生存率无病生存率N9831 结果:无病生存率联合分析(N9831/B31)中位数为3年的随访1事件数调整后风险比配对比较ACT vsAC T+H H619 P 值5年的随访2Log rank调整后风险比*配对比较事件数P 值(95%CI)ABBCACT vsAC T H(n=2,184)AC T H vsAC T+H H(n=1,903)*3863120.00050.01900.67(0.55-0.82)0.75(0.60-0.94)*除外C组关闭后入组B组的患者1Perez2PerezEA et al:J Clin Oncol 2007;25(18S):6S;Abstr#512EA et al:SABCS 2009;Abstr#7013025495-14 结果:总生存联合分析(N9831/B31)中位数为3年的随访1未调整 风险比N9831配对比较ACT vsAC T+H H事件数258P 值0.0007(95%CI)0.65(0.51-0.84)N9831 分析(N9831)中位数5年的随访2Log rank未调整 风险比*配对比较事件数P 值(95%CI)ABBCACT vsAC T H(n=2,184)AC T H vsAC T+H H(n=1,903)*2201680.2810.1350.86(0.65-1.13)0.79(0.59-1.08)1Perez2PerezEA et al:J Clin Oncol 2007;25(18S):6S;Abstr#512EA et al:SABCS 2009;Abstr#7013025495-15*除外C组关闭后入组B组的患者结论结论+AC T同时加入52周的曲妥珠单抗显著提高DFS+AC T后序贯曲妥珠单抗显著减少任意事件的发生，风险下降33%5 年 DFS:72%vs.80%+与序贯治疗相比，与紫杉醇同时行曲妥珠单抗有减少任意事件的发生的明显的趋势，风险下降25%5 年 DFS:80%vs.84%N98313025495-16BCIRG 006 DFS 事件第1次/第2次/第3次 中期疗效分析(时间点：2005年6月30日/2006年11月1日/2009年10月16日)中位随访时间 23/36/65 月 DFS 事件数：322/462/656例(42%附加事件)乳腺癌复发 第二原发肿瘤 死亡 84/185/348 例死亡(88%附加事件)09 SABCS:Slamon D Oral presentation BCIRG 006当前数据：无病生存率 第3次中期分析10.984%0.80.70.681%75%0.50.4 患者 数 事件数 HR(95%C.I.)AC-T 1073 257 1(基准)AC-TH 1074 185 0.64(0.53-0.78)TCH 1075 214 0.75(0.63-0.90)P 0.0010.040122436486072时间（月）无病生存概率09 SABCS:Slamon D Oral presentationBCIRG 006 总生存 第3次中期分析192%0.90.80.791%87%0.60.50.4 患者数 事件数 HR(95%C.I.)ACT 1073 141 1(基准)ACTH 1074 94 0.63(0.48-0.81)TCH 1075 113 0.77(0.60-0.99)P 0.0010.0380122436486072时间（月）总生存概率09 SABCS:Slamon D Oral presentation经独立的评估委员会 心源性死亡和CHF结果ACTn=1,050ACTHn=1,068TCHn=1,056心源性死亡0/0/00/0/00/0/0心脏左心室功能(CHF)3/4级3/4/717/20/214/4/4第1次分析第2次分析第3次分析 P=0.0121P 55 5050 50心衰%Piccart-Gebhart et al 2005;Perez et al 2005;Slamon et al 2005;Tan-Chiu et al 200509 SABCS:Slamon D Oral presentationcum,累计发病率00.8 0.8cum4.1cum0.3cum2.5cum 3.5cum0.672.00.4曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒性性NSABP B-31、N9831和HERA三项试验中心脏毒性事件数不高并且可以恢复，但临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的心脏死亡,n1010100000HER-2 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识心脏安全性心脏安全性若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高(如每6-8周一次)，出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF：LVEF较治疗前绝对数值下降16。LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降10。48周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降15，可恢复使用曲妥珠单抗。LVEF持续下降（8周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。临床实践中建议在对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后，开始应用曲妥珠单抗，使用期间应该每3 个月监测心功能HER-2 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识+标准HER-2检测和结果判定+HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则+HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则+HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗术前新辅助治疗获得病理学完全缓术前新辅助治疗获得病理学完全缓解解（PCRPCR）是生存的重要指标）是生存的重要指标Rastogi P,et al.J Clin Oncol 2008;26:77885B-18生存(%)100非 pCRpCR5988626614分组n死亡HR 02806040200468101214 16手术后时间（年）0.32p0.0001B-270.000110008060402002468手术后时间（年）非pCRpCR185739749042分组n死亡HR0.36ppCR,病理学完全缓解率;IBC,炎性乳腺癌;AC,多柔比星,环磷酰胺;D 多西他赛;E,表柔比星;L,拉帕替尼;T,紫杉醇;V,长春瑞滨;X,卡培他滨;FEC,5-FU,表柔比星,环磷酰胺;CMF,环磷酰胺,氨甲喋呤,5-FU新辅助治疗：多种方案和疗效新辅助治疗：多种方案和疗效Untch et al 2005,n=230Limentani et al 2007,n=31D+V+H(含IBC)Cristofanilli et al 2006,n=30T+L(仅IBC)Bines et al 2003,n=32D+HBurstein et al 2003,n=40T+H(含 IBC)Kelly et al 2006,n=37AC T+H(含IBC)Harris et al 2003,n=40V+H(含IBC)Hurley et al 2002,n=48D+顺铂+H(i含IBC)Griggs et al 2005,n=18D+HLybaert et al 2006,n=89X+D+HGianni et al 2007,n=115AT T CMF+HCoudert et al 2005,n=33D+HBuzdar et al 2007,n=64T FEC+HPernas et al 2006,n=16T FEC+HAT T CMF+H(仅IBC)Baselga et al 2007,n=310102030405060708090100EC T+H(i含IBC)pCR(%)EC+H T(TX,T-X)+HUntch et al 2008,n=452曲妥珠单抗新辅助治疗曲妥珠单抗新辅助治疗:MDACC MDACC 实实验设计验设计Buzdar A,et al.Clin Cancer Res 2007 13(1):228H qw x 12+P q3w x 4ER+的患者予以适当的内分泌治疗分期为 IIIIIA乳腺癌;HER2 阳性P q3w x 4FEC q3w x 4H qw x 12+FEC q3w x 4局部治疗随机化分组FEC=氟尿嘧啶fluorouracil,表柔比星epirubicin,环磷酰胺cyclophosphamideH=赫赛汀Herceptin;P=紫杉醇paclitaxelN=19N=23队列1 2001 年6月2003年10月队列2 2004 年2月2005年3月实验设计修正H qw x 12+P q3w x 4ER+的患者予以适当的内分泌治疗分期为 IIIIIA乳腺癌;HER2 阳性H qw x 12+FEC q3w x 4局部治疗N=22MDACCMDACC新辅助治疗：新辅助治疗：加入曲妥珠单抗提高加入曲妥珠单抗提高PCRPCR 26.3%n=1965.2%n=2395%CI(4384%)p=0.016(n=42)pCR(%)P+FECH+(P FEC)Buzdar A,et al.Proc ASCO 2007曲妥珠单抗新辅助治疗曲妥珠单抗新辅助治疗 ：NOAH NOAH 研研究设计究设计HER2,人表皮生长因子受体2;LABC,局灶进展性乳腺癌;IHC,免疫组织化学;FISH,荧光素原位杂交;H,赫赛汀(8 mg/kg 起始剂量后 6 mg/kg);A,阿霉素(60 mg/m2);T,紫杉醇(150 mg/m2);CMF,环磷酰胺(600 mg/m2)/甲氨喋呤(40 mg/m2)/5-氟尿嘧啶(600 mg/m2)A激素受体阳性的患者接受内分泌治疗 Gianni et al ASCO 2007,poster 532HER2-阴性LABC(IHC 0/1+)ATq3w x 3Tq3w x 4CMFDays 1,8 q4w x 3手术n=99Tq3w x 4CMFDays 1,8 q4w x 3手术HER2-阳性 LABC(IHC 3+或FISH+)n=113n=115H+ATq3w x 3H+Tq3w x 4H q3w x 4+CMFDays 1,8 q4w x 3手术H q3w x 7放疗aATq3w x 3放疗放疗NOAHNOAH：加入曲妥珠单抗显著提高：加入曲妥珠单抗显著提高PCRPCR01020304050加入曲妥珠单抗HER2 阴性患者（%）HER2阳性43%23%17%p=0.29p=0.002Gianni et al SABCS 2008 abstract:31.无曲妥珠单抗NOAHNOAH：加入曲妥珠单抗显著提高：加入曲妥珠单抗显著提高EFSEFS1.000.750.500.250.0006121824303642,EFS概率月H+CTCT事件3652风险比a0.56pa0.006患者115112中位随访3 年A未按分层因素调整:调整后HR=0.55,p=0.0062CI,可信区间;CT,化疗95%CI0.36-0.85Gianni et al ASCO 2007,poster 53206121824303642总生存概率月事件1722患者115112风险比0.65p0.18中位随访3 年95%CI0.34-1.23H+CTCT1.000.750.500.250.00Gianni et al ASCO 2007,poster 532NOAHNOAH：新辅助化疗加入曲妥珠单抗：新辅助化疗加入曲妥珠单抗提高提高O OS S曲妥珠单抗治疗期间和结束后的曲妥珠单抗治疗期间和结束后的LVEFLVEF情况情况HER2阳性 对照组20406080HER2阳性 曲妥珠单抗CMF治疗末曲妥珠单抗结束18月曲妥珠单抗结束24月基线20406080LVEF曲妥珠单抗结束12月Gianni et al ASCO 2007,poster 532CMF治疗末曲妥珠单抗结束18月曲妥珠单抗结束24月基线曲妥珠单抗结束12月曲妥珠单抗治疗的累计心衰发生率曲妥珠单抗治疗的累计心衰发生率Patients at risk845215703913654921随机化后月61218243036-1024HER2 阳性，曲妥珠单抗HER2 阳性，无曲妥珠单抗HER2 阴性a2.1%aHER2阴性组的累计充血性心衰的发生率仍为0%充血性心衰定义为纽约心脏协会分级III 0%,0%a531患者,%Gianni et al ASCO 2007,poster 532HER-2 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识新辅助治疗（新辅助治疗（1 1）临床应用时,要注意短期的使用可能获得更高的pCR,但并不一定获得更长的无病生存,更难以确定OS的改善,也不能代替后续长期的辅助治疗设计方案要谨慎考虑科学性和伦理学原则HER-2 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识新辅助治疗（新辅助治疗（2 2）HER-2阳性乳腺癌患者如果术前新辅助治疗未用过曲妥珠单抗，术后辅助推荐曲妥珠单抗治疗术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗的患者，术后辅助推荐曲妥珠单抗，治疗总疗程 1年 THANK YOUTHANK YOU！