多基因遗传病.ppt

第三第三第三第三节节 哮喘哮喘哮喘哮喘 第二第二第二第二节节 糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病 前前前前 言言言言 第一第一第一第一节节 精神分裂症精神分裂症精神分裂症精神分裂症前 言 一些常见病或多发畸形，有家族聚集现象，但患者同胞发病远低于1/2或1/4，发病还受到环境因素的影响。这种发病有一定多基因遗传基础的一类复杂疾病，称为多基因遗传病。也称为复杂性状或复杂疾病。第一节 精神分裂症1.联想障碍 联想过程缺乏连贯性和逻辑性是精神分裂症的特征性症状。2、情感淡漠、情感不协调 欠关心和体贴；反应迟钝，对生活和学习兴趣减小；情感日益淡 漠；丧失对周围环境的情感联系，情感倒错。第一节第一节第一节第一节 精神分裂症（精神分裂症（精神分裂症（精神分裂症（schizophrenia,schizophrenia,SPSP）一、临床特征一、临床特征一、临床特征一、临床特征3 3、意志活动减退、缺乏、意志活动减退、缺乏、意志活动减退、缺乏、意志活动减退、缺乏 活动减少，缺乏主动性，行为变得孤僻、被动、活动减少，缺乏主动性，行为变得孤僻、被动、活动减少，缺乏主动性，行为变得孤僻、被动、活动减少，缺乏主动性，行为变得孤僻、被动、退缩。退缩。退缩。退缩。4 4、幻觉、妄想和紧张、幻觉、妄想和紧张、幻觉、妄想和紧张、幻觉、妄想和紧张 幻觉、妄想和紧张症症候群幻觉、妄想和紧张症症候群幻觉、妄想和紧张症症候群幻觉、妄想和紧张症症候群并不是所有的精神分并不是所有的精神分并不是所有的精神分并不是所有的精神分裂症病人均裂症病人均裂症病人均裂症病人均 具备具备具备具备。精神分裂症的幻觉和妄想内容较荒谬和脱。精神分裂症的幻觉和妄想内容较荒谬和脱。精神分裂症的幻觉和妄想内容较荒谬和脱。精神分裂症的幻觉和妄想内容较荒谬和脱离现实。离现实。离现实。离现实。5 5、缺乏自知力、缺乏自知力、缺乏自知力、缺乏自知力 不承认自己有病，也不愿意接受治疗不承认自己有病，也不愿意接受治疗不承认自己有病，也不愿意接受治疗不承认自己有病，也不愿意接受治疗 第一节第一节 精神精神分裂症分裂症第一节第一节 精神精神分裂症分裂症画画画画家家家家梵梵梵梵高高高高为为为为精精精精神神神神分分分分裂裂裂裂症症症症患患患患者者者者第一节第一节 精神精神分裂症分裂症Camille Claudel华尔兹 第一节第一节 精神精神分裂症分裂症杨丽坤杨丽坤杨丽坤杨丽坤 第一节第一节 精神精神分裂症分裂症二、遗传因素二、遗传因素SP与遗传有关的依据：患者子女患病机率为35%68%，正常人群仅为0.861 遗传度：70%80%同卵双生发病一致率比异卵双生发病一致率高4-6倍第一节第一节 精神精神分裂症分裂症 第一节第一节 精神精神分裂症分裂症第一节第一节 精神精神分裂症分裂症 有关有关有关有关SPSP的的的的染色体畸变染色体畸变染色体畸变染色体畸变与细胞遗传学研究早在与细胞遗传学研究早在与细胞遗传学研究早在与细胞遗传学研究早在2020世纪世纪世纪世纪6060年代年代年代年代即已开展。已报道的染色体异常类型包括：即已开展。已报道的染色体异常类型包括：即已开展。已报道的染色体异常类型包括：即已开展。已报道的染色体异常类型包括：脆性染色体畸变；脆性染色体畸变；脆性染色体畸变；脆性染色体畸变；染色体相互易位；染色体相互易位；染色体相互易位；染色体相互易位；部分三体；部分三体；部分三体；部分三体；倒位；倒位；倒位；倒位；缺失；缺失；缺失；缺失；非整倍体；非整倍体；非整倍体；非整倍体；第一节第一节 精神精神分裂症分裂症 近年来，应用关联分析方法和分子遗传学基因检测技术，发 现精神分裂症有以下主要易感基因：DRD3基因 多巴胺过量是导致精神分裂症的主要原因 5-HTR2A 通过受体接到来调节人的神经活动 HLA KCNN3 第一节第一节 精神精神分裂症分裂症DRDDRD基因（基因（dopamine dopamine receptor receptor）l多巴胺为重要的神经递质，对调节人体的精神神经活动具有重要作用。l临床上很多SP治疗药物均为多巴胺受体阻断剂；lDRD2定位于11q22.1-22.3，141位C缺失可能与SP相关；lDRD3定位于3q13.3，在端脑、边缘系统等表达，调节感情与思维；lDRD4定位于11p15.5，51位CT可能与SP发生相关。第一节第一节 精神精神分裂症分裂症l5-HT是一种重要的神经递质，通过受体介导来调节人的神经活动；l临床上使用的一些抗精神分裂症新药，均是特异性地作用于5-HTR2A而产生药效的；l定位于13q14，基因产物为G蛋白偶联受体l分布于带状核、嗅结体、新皮质等5-HTR2A5-HTR2A基因基因基因基因（5-hyhdroxytryptamine type 2a-receptor5-hyhdroxytryptamine type 2a-receptor，5-HTR2A5-HTR2A）第一节第一节 精神精神分裂症分裂症l定位于6p21.31；l某些SP患者存在自身免疫现象，推测HLA可能参与精神分裂症的发病过程；l研究证实HLAA1、A2、A9、B5、CW4、DR8精神分裂症呈正相关；lHLA-DR4、DQB1 与精神分裂症呈负相关。HLAHLA基因基因基因基因第一节第一节 精神精神分裂症分裂症其他相关基因茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT，22q11.2）KCNN3（1q21，钙离子激活的钾离子通道家族成员之一）细胞色素P450（cytochrome P450，CYP，7q21.2-q21.3）载脂蛋白E（Apolipoprotein E，ApoE，19q13.2）单胺氧化酶基因（monoamine oxidase，MAO，Xp21.3）第一节第一节 精神精神分裂症分裂症三、三、SPSP发生的环境因素发生的环境因素第一节第一节 精神精神分裂症分裂症第二节第二节第二节第二节 糖尿病（糖尿病（糖尿病（糖尿病（diabetes mellitusdiabetes mellitus，DMDM）遗传因素与环境因素共同作用的代谢异常综合征；遗传因素与环境因素共同作用的代谢异常综合征；遗传因素与环境因素共同作用的代谢异常综合征；遗传因素与环境因素共同作用的代谢异常综合征；以慢性持续血糖升高为共同特征；以慢性持续血糖升高为共同特征；以慢性持续血糖升高为共同特征；以慢性持续血糖升高为共同特征；伴碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱；伴碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱；伴碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱；伴碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱；伴急、慢性并发症；伴急、慢性并发症；伴急、慢性并发症；伴急、慢性并发症；有绝对或相对的胰岛素缺乏；有绝对或相对的胰岛素缺乏；有绝对或相对的胰岛素缺乏；有绝对或相对的胰岛素缺乏；一、临床表现一、临床表现一、临床表现一、临床表现第二节第二节 糖尿糖尿病病非胰岛素依赖型糖尿病（NIDIM）自主神经类型疾病。常发生于中年以后，称为II型糖尿病，患者一般都较肥胖，起病缓慢、症状较轻。第二节第二节 糖尿糖尿病病胰岛素依赖型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病（IDIMIDIM）自身免疫性疾病。也称为自身免疫性疾病。也称为自身免疫性疾病。也称为自身免疫性疾病。也称为I I型糖尿病或青少年型型糖尿病或青少年型型糖尿病或青少年型型糖尿病或青少年型糖尿病，常在青少年期就发病，起病急、症状重糖尿病，常在青少年期就发病，起病急、症状重糖尿病，常在青少年期就发病，起病急、症状重糖尿病，常在青少年期就发病，起病急、症状重且易发生酮症酸中毒，患者消瘦，必需使用胰岛且易发生酮症酸中毒，患者消瘦，必需使用胰岛且易发生酮症酸中毒，患者消瘦，必需使用胰岛且易发生酮症酸中毒，患者消瘦，必需使用胰岛素控制病情；素控制病情；素控制病情；素控制病情；二、糖尿病的分型：二、糖尿病的分型：二、糖尿病的分型：二、糖尿病的分型：19971997年年年年ADA/1999ADA/1999年年年年WHOWHO分型标准分型标准分型标准分型标准GMDGMD（妊娠期（妊娠期（妊娠期（妊娠期DMDM）1 1型型型型DMDM属于属于属于属于自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病。这类患者由于胰岛。这类患者由于胰岛。这类患者由于胰岛。这类患者由于胰岛 细胞膜上细胞膜上细胞膜上细胞膜上HLA-HLA-类类类类基因异常表达，使得基因异常表达，使得基因异常表达，使得基因异常表达，使得 细胞成为细胞成为细胞成为细胞成为抗原递呈细胞，在环境因素（病毒感染等）作用下，抗原递呈细胞，在环境因素（病毒感染等）作用下，抗原递呈细胞，在环境因素（病毒感染等）作用下，抗原递呈细胞，在环境因素（病毒感染等）作用下，免疫反应被激活，自身分泌胰岛素的胰脏免疫反应被激活，自身分泌胰岛素的胰脏免疫反应被激活，自身分泌胰岛素的胰脏免疫反应被激活，自身分泌胰岛素的胰脏 细胞作细胞作细胞作细胞作出攻击并杀死他们，导致胰岛细胞炎症，结果胰脏出攻击并杀死他们，导致胰岛细胞炎症，结果胰脏出攻击并杀死他们，导致胰岛细胞炎症，结果胰脏出攻击并杀死他们，导致胰岛细胞炎症，结果胰脏并不能分泌足够的胰岛素，演变而成为并不能分泌足够的胰岛素，演变而成为并不能分泌足够的胰岛素，演变而成为并不能分泌足够的胰岛素，演变而成为DMDM。胰岛素依赖型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病（IDIMIDIM）非胰岛素依赖型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病（NIDIMNIDIM）多为植物神经类型，表现为副交感神经张力增加，多为植物神经类型，表现为副交感神经张力增加，多为植物神经类型，表现为副交感神经张力增加，多为植物神经类型，表现为副交感神经张力增加，交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。随年龄增长，出现胰岛随年龄增长，出现胰岛随年龄增长，出现胰岛随年龄增长，出现胰岛 细胞数目减少，胰岛素细胞数目减少，胰岛素细胞数目减少，胰岛素细胞数目减少，胰岛素分泌缺陷或终未器宫对胰岛素产生抗性，导致糖分泌缺陷或终未器宫对胰岛素产生抗性，导致糖分泌缺陷或终未器宫对胰岛素产生抗性，导致糖分泌缺陷或终未器宫对胰岛素产生抗性，导致糖尿病。尿病。尿病。尿病。1 1型型型型DMDM和和和和2 2型型型型DMDM主要特征比较主要特征比较主要特征比较主要特征比较特征特征特征特征1 1型型型型DMDM2 2型型型型DMDM发病年龄发病年龄发病年龄发病年龄胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗自身免疫自身免疫自身免疫自身免疫肥胖肥胖肥胖肥胖单卵双生一致单卵双生一致单卵双生一致单卵双生一致性性性性同胞再发风险同胞再发风险同胞再发风险同胞再发风险通常小于通常小于通常小于通常小于4040岁岁岁岁无无无无不不不不有有有有不常见不常见不常见不常见0.350.350.500.501%1%6%6%通常大于通常大于通常大于通常大于4040岁岁岁岁部分有部分有部分有部分有有有有有无无无无常见常见常见常见0.900.9010%15%10%15%第二节第二节 糖尿糖尿病病坏坏坏坏 疽疽疽疽第二节第二节 糖尿糖尿病病二、遗传因素二、遗传因素与遗传有关的依据：l家族史：25%-50%l遗传度：75%l同卵双生：45-96%，异卵双生：3%第二节第二节 糖尿糖尿病病糖尿病的糖尿病的候选基因：候选基因：胰岛素基因 定位于11p15，3个外显子、2个内含子组成，目前发现5个位点的突变与糖尿病发生有关。核基因核基因核基因核基因第二节第二节 糖尿糖尿病病胰岛素受体基因胰岛素受体基因胰岛素受体基因胰岛素受体基因 定位于定位于定位于定位于19p1319p13，2222个外显子和个外显子和个外显子和个外显子和2121个内含子，突变后受个内含子，突变后受个内含子，突变后受个内含子，突变后受体蛋白改变，影响与胰岛素的特异性结合。体蛋白改变，影响与胰岛素的特异性结合。体蛋白改变，影响与胰岛素的特异性结合。体蛋白改变，影响与胰岛素的特异性结合。第二节第二节 糖尿糖尿病病葡萄糖激酶（葡萄糖激酶（葡萄糖激酶（葡萄糖激酶（GCKGCK）基因）基因）基因）基因l lGCKGCK是糖代谢的一个限速酶，如果葡萄糖激酶功是糖代谢的一个限速酶，如果葡萄糖激酶功是糖代谢的一个限速酶，如果葡萄糖激酶功是糖代谢的一个限速酶，如果葡萄糖激酶功能缺隐或表达减少将使肝脏葡萄糖利用受阻；能缺隐或表达减少将使肝脏葡萄糖利用受阻；能缺隐或表达减少将使肝脏葡萄糖利用受阻；能缺隐或表达减少将使肝脏葡萄糖利用受阻；l lGCKGCK基因定位于基因定位于基因定位于基因定位于7p7p，1010个外显子，多发生错义突个外显子，多发生错义突个外显子，多发生错义突个外显子，多发生错义突变，变，变，变，GCKGCK结构改变，酶活性降低；结构改变，酶活性降低；结构改变，酶活性降低；结构改变，酶活性降低；l lGCKGCK的突变可导致一种青少年起病的成年型糖尿的突变可导致一种青少年起病的成年型糖尿的突变可导致一种青少年起病的成年型糖尿的突变可导致一种青少年起病的成年型糖尿病病病病 。HLAHLA多态性多态性多态性多态性 各种各种各种各种HLAHLA等位基因本身并不一定直接导致糖尿病，等位基因本身并不一定直接导致糖尿病，等位基因本身并不一定直接导致糖尿病，等位基因本身并不一定直接导致糖尿病，但可能协同糖尿病的易感基因发挥作用。但可能协同糖尿病的易感基因发挥作用。但可能协同糖尿病的易感基因发挥作用。但可能协同糖尿病的易感基因发挥作用。第二节第二节 糖尿糖尿病病mtDNA中tRNA基因3243位点AG突变与NIDIM相关。线粒体基因线粒体基因线粒体基因线粒体基因第二节第二节 糖尿糖尿病病三、环境因素三、环境因素肥胖 使外周靶组织的细胞膜胰岛素受体减少，而且伴有受体后缺陷，使胰岛素的生物效应降低，导致血糖升高。感染 柯萨奇B4病毒、腮腺炎病毒、脑心肌炎病毒、胰岛感染，细胞破坏 拮抗激素 胰高血糖素其它 应激、缺乏体力活动、药物等第二节第二节 糖尿糖尿病病第三节第三节 支气管哮喘（支气管哮喘（bronchial asthma)bronchial asthma)外源性哮喘 刺激因素为抗原性的内源性哮喘 刺激因素非抗原性因素第三节第三节 哮哮 喘喘一、临床特征一、临床特征一、临床特征一、临床特征 临床特点是发作性伴有哮鸣音的呼吸困难，长期临床特点是发作性伴有哮鸣音的呼吸困难，长期临床特点是发作性伴有哮鸣音的呼吸困难，长期临床特点是发作性伴有哮鸣音的呼吸困难，长期反复发作常反复发作常反复发作常反复发作常并发慢性支气管炎和肺气肿。并发慢性支气管炎和肺气肿。并发慢性支气管炎和肺气肿。并发慢性支气管炎和肺气肿。第三节第三节 哮哮 喘喘第三节第三节 哮哮 喘喘二、遗传因素二、遗传因素lIgE调节基因IgE高亲和力受体链(FcRI)基因定位于染色体11q13区；第14号染色体上T细胞抗原受体(TCR)基因。l决定支气管高反应性的相关基因 2-肾上腺素受体ADRB2基因第16位和27位发生突变，与哮喘的一些临床特征有关。如16号位精氨酸被替换成甘氨酸(Arg16Gly16)、27号位的谷氨酰胺被替换成谷氨酸(Gln27Glu27)、34号位缬氨酸替换成蛋氨酸(Met34)、164号位的苏氨酸被替换成异亮氨酸(Thr164Ile164)。第三节第三节 哮哮 喘喘其他哮喘易感基因其他哮喘易感基因其他哮喘易感基因其他哮喘易感基因 哮喘特异基因，如白介素哮喘特异基因，如白介素哮喘特异基因，如白介素哮喘特异基因，如白介素9 9（IL-9IL-9）定位于）定位于）定位于）定位于5q31-335q31-33 决定非特异性决定非特异性决定非特异性决定非特异性IgEIgE合成倾向的基因合成倾向的基因合成倾向的基因合成倾向的基因 决定个体吸入抗原后产生特异性免疫反应的能决定个体吸入抗原后产生特异性免疫反应的能决定个体吸入抗原后产生特异性免疫反应的能决定个体吸入抗原后产生特异性免疫反应的能力的基因力的基因力的基因力的基因第三节第三节 哮哮 喘喘哮喘连锁的候选基因和染色体哮喘连锁的候选基因和染色体定位定位 第三节第三节 哮哮 喘喘三、环境因素三、环境因素外源性哮喘 吸入性过敏原、食物、药物第三节第三节 哮哮 喘喘花粉花粉花粉花粉动物毛屑动物毛屑动物毛屑动物毛屑尘螨尘螨尘螨尘螨吸烟吸烟吸烟吸烟海鲜 含人工添加的食品 豆类 核果类 含咖啡因者 某些水果：芒果，草莓，番茄等 含酒精的饮料 其他：如蛋，牛奶，香菇等 易诱发哮喘的食物易诱发哮喘的食物易诱发哮喘的食物易诱发哮喘的食物第三节第三节 哮哮 喘喘易诱发哮喘的药物易诱发哮喘的药物解热止痛药如阿司匹林镇咳药与镇痛药如可待因、吗啡与镇痛新等降血压药如利血平、胍乙啶等抗心律失常药如心得安、心得舒、心得静、心得平等利尿剂如速尿、利尿酸、安体舒通、双氢克尿塞等抗胆碱酯酶药如新斯的明、吡斯的明、酶抑宁及加兰他敏抗生素与生物制剂如青霉素、链霉素与菌苗、疫苗、抗血清、抗毒素及酶制剂等第三节第三节 哮哮 喘喘内源性哮喘 呼吸道感染、冷空气刺激；运动性哮喘；精神性哮喘冷空气刺激冷空气刺激冷空气刺激冷空气刺激剧烈运动剧烈运动剧烈运动剧烈运动情情情情 绪绪绪绪第三节第三节 哮哮 喘喘