肿瘤的基因治疗.pptx

肿瘤的基因治疗肿瘤的基因治疗生科二班生科二班31唐美方，唐美方，8陈玉婷陈玉婷肿瘤肿瘤是细胞无限制增生的结果，而是细胞无限制增生的结果，而细胞的生长是由基因决定的。人体细胞的生长是由基因决定的。人体内存在内存在癌癌基因基因和和抑癌基因抑癌基因两大功能两大功能相异的基因群。相异的基因群。基因治疗（基因治疗（gene therapy）是指通过一定的方是指通过一定的方式，将正常功能基因或有治疗作用的式，将正常功能基因或有治疗作用的DNA序序列导入人体靶细胞去纠正基因突变或表达失列导入人体靶细胞去纠正基因突变或表达失误产生的基因功能缺陷，从而达到治疗或缓误产生的基因功能缺陷，从而达到治疗或缓和人类遗传性疾病的目的和人类遗传性疾病的目的基因治疗的关基因治疗的关键步骤键步骤目的基因的目的基因的选择和制备选择和制备靶细胞的选靶细胞的选择和培养择和培养安全而高效安全而高效的基因转移的基因转移系统的建立系统的建立与基因的导与基因的导入和表达入和表达针对抑癌基因治疗针对抑癌基因治疗抑癌基因抑癌基因又称为抗癌基因，研究表明，几乎一又称为抗癌基因，研究表明，几乎一半的人类肿瘤均存在抑癌基因的失活。因此，半的人类肿瘤均存在抑癌基因的失活。因此，将正常的抑癌基因导入肿瘤细胞中，以补偿和将正常的抑癌基因导入肿瘤细胞中，以补偿和代替突变或缺失的抑癌基因，达到抑制肿瘤的代替突变或缺失的抑癌基因，达到抑制肿瘤的生长或逆转其表型的抑癌基因治疗策略，必将生长或逆转其表型的抑癌基因治疗策略，必将成为肿瘤基因治疗中的一种重要的治疗模式。成为肿瘤基因治疗中的一种重要的治疗模式。P53基因基因是目前研究最广泛和深入的抑癌基因，是目前研究最广泛和深入的抑癌基因，能够与能够与DNA结合而起转录因子的作用。结合而起转录因子的作用。卵巢癌中卵巢癌中p53基因的基因的突变率最高突变率最高,针对针对卵巢癌卵巢癌p53基因治疗已兴起十余年基因治疗已兴起十余年针对癌基因的治疗针对癌基因的治疗癌基因癌基因是指细胞基因组中具有能够使正常细胞发生恶性转是指细胞基因组中具有能够使正常细胞发生恶性转化的一类基因。化的一类基因。目前研究的比较深入的癌基因有目前研究的比较深入的癌基因有Ras,Myc,Src等基因，由等基因，由于突变而使其功能处于异常活跃状态，不断激活细胞内正于突变而使其功能处于异常活跃状态，不断激活细胞内正调控细胞生长和增殖的信号传导途径，促使细胞异常生长。调控细胞生长和增殖的信号传导途径，促使细胞异常生长。针对癌基因的治疗，主要采用针对癌基因的治疗，主要采用封闭癌基因的活性封闭癌基因的活性，抑制其，抑制其过表达来实现。常用的抑制癌基因的技术有过表达来实现。常用的抑制癌基因的技术有反义核酸技术反义核酸技术，RNA干扰技术干扰技术和和核酶技术核酶技术等。等。针对肿瘤免疫基因的治疗针对肿瘤免疫基因的治疗肿瘤发生后会导致机体免疫功能下降，因此对肿瘤特异肿瘤发生后会导致机体免疫功能下降，因此对肿瘤特异免疫基因的治疗可以改善和纠正机体肿瘤的免疫耐受状免疫基因的治疗可以改善和纠正机体肿瘤的免疫耐受状态。态。将将某些细胞因子如某些细胞因子如IL-2，IL-12，GM-CSF，TNF-a等的等的基因转染至免疫细胞，经体外扩增后回输至体内，以提基因转染至免疫细胞，经体外扩增后回输至体内，以提高机体对肿瘤细胞的识别和反应能力，成为肿瘤免疫基高机体对肿瘤细胞的识别和反应能力，成为肿瘤免疫基因治疗的最常用方法，并且具有简单，安全，有效的特因治疗的最常用方法，并且具有简单，安全，有效的特点。点。树突状树突状细胞细胞DC是已知的体内抗原呈递功能最强的专职是已知的体内抗原呈递功能最强的专职抗抗原呈递细胞原呈递细胞，病毒载体介导的病毒载体介导的DC基因转移基因转移已成为肿瘤免已成为肿瘤免疫治疗的策略之一疫治疗的策略之一。针对耐药基因的治疗针对耐药基因的治疗癌细胞对化疗药物的耐药性涉及多种机制，其中，癌细胞对化疗药物的耐药性涉及多种机制，其中，多药耐受多药耐受MDR是肿瘤细胞免受药物攻击的重要的细是肿瘤细胞免受药物攻击的重要的细胞防御机理。胞防御机理。人类基因组中含有两个人类基因组中含有两个MDR，即，即MDR1和和MDR2，二者有高度的同源性，但二者有高度的同源性，但MDR2不参与不参与MDR的产生的产生过程。过程。针对肿瘤细胞针对肿瘤细胞的的MDR基因治疗可以通过基因治疗可以通过抑制肿瘤细抑制肿瘤细胞中胞中MDR1基因的表达，从而增加常规化疗的效果基因的表达，从而增加常规化疗的效果。自杀基因治疗法自杀基因治疗法自杀基因治疗自杀基因治疗，就是将某些细菌、病毒和真菌中特有的药，就是将某些细菌、病毒和真菌中特有的药物敏感基因导入肿瘤细胞，通过此基因编码的特异性酶类物敏感基因导入肿瘤细胞，通过此基因编码的特异性酶类将原先对细胞将原先对细胞无毒或无毒或毒性极低的药物前体在肿瘤细胞内代毒性极低的药物前体在肿瘤细胞内代谢成有毒性的产物，以达到杀死肿瘤细胞的目的。谢成有毒性的产物，以达到杀死肿瘤细胞的目的。基因基因是常用的自杀是常用的自杀基因。基因。基因基因是非常具有应有前景的自杀基因是非常具有应有前景的自杀基因之之一。一。自杀基因疗法克服了病毒介导的基因疗法不能使其转导的自杀基因疗法克服了病毒介导的基因疗法不能使其转导的基因进去所有肿瘤细胞的最大缺陷。通过自杀基因的旁观基因进去所有肿瘤细胞的最大缺陷。通过自杀基因的旁观者效应，自杀基因转导细胞还可对临近非转导细胞产生细者效应，自杀基因转导细胞还可对临近非转导细胞产生细胞毒作用。胞毒作用。肿瘤肿瘤细胞的持续性增长需要有充分的血液供应以满足细胞的持续性增长需要有充分的血液供应以满足其对营养成分的需，因此血管生成可以作为肿瘤治疗其对营养成分的需，因此血管生成可以作为肿瘤治疗的靶位点，通过抑制肿瘤细胞血管生成控制肿瘤细胞的靶位点，通过抑制肿瘤细胞血管生成控制肿瘤细胞的生成和转移的生成和转移。近年来近年来抗血管生成基因治疗的研究主要包括抗血管生成基因治疗的研究主要包括：一，针对一，针对血管形成生长因子及其受体的基因治疗血管形成生长因子及其受体的基因治疗。二，血管二，血管形成抑制因子基因治疗等形成抑制因子基因治疗等。三，针对三，针对肿瘤血管内皮细胞的自杀基因治疗等。肿瘤血管内皮细胞的自杀基因治疗等。优点：优点：高效高效低毒，不易产生抗药性，不受肿瘤细胞周低毒，不易产生抗药性，不受肿瘤细胞周期的影响期的影响等。等。抗肿瘤血管生成的基因治疗抗肿瘤血管生成的基因治疗基因治疗发展历程基因治疗发展历程 世界世界首例腺苷脱氨酶缺乏性重首例腺苷脱氨酶缺乏性重症联合免疫缺陷病的基因治疗症联合免疫缺陷病的基因治疗于于90年代初获得成功。随年代初获得成功。随 后后Ronsenberg和和Hwu将将TNF基基因导入因导入TIL细胞，使转染细胞细胞，使转染细胞TNF产量大增，从而达到治疗产量大增，从而达到治疗肿瘤的目的。肿瘤的目的。1999年年Lattime等将等将携带携带GM-CSF基因的病毒基因的病毒直接注射到肿瘤部位治疗了直接注射到肿瘤部位治疗了3例晚期黑色素瘤患者，肿瘤缩例晚期黑色素瘤患者，肿瘤缩小并达到部分缓解。其他细胞小并达到部分缓解。其他细胞因子，如因子，如TNF、IL-4、IL-12等等也被用于修饰癌细胞或也被用于修饰癌细胞或抗原递抗原递呈呈细胞（细胞（antigen presenting cell，APC）。临床实验证明，基因治疗的疗效高于单纯放、化疗疗临床实验证明，基因治疗的疗效高于单纯放、化疗疗效约效约 3 倍；治疗非小细胞癌，倍；治疗非小细胞癌，60%的患者肿瘤完全的患者肿瘤完全消退或部分消退；对乳腺癌的疗效达到消退或部分消退；对乳腺癌的疗效达到 90%肿瘤的基因治疗存在的问题肿瘤的基因治疗存在的问题外源基因表达效率低外源基因表达效率低外源基因表达外源基因表达调控问题，缺乏精确的基因调调控问题，缺乏精确的基因调控机制控机制在处理多系统基因紊乱过程中在处理多系统基因紊乱过程中基因治疗的作基因治疗的作用远未阐明用远未阐明反转录病毒载体可能会引起病毒在宿主体内反转录病毒载体可能会引起病毒在宿主体内大量扩增大量扩增目前所目前所使用的是寿命较短的细胞，病人需重使用的是寿命较短的细胞，病人需重复输入外源基因的细胞，只是医疗费用太高，复输入外源基因的细胞，只是医疗费用太高，难以普及难以普及肿瘤的基因治疗的重点及发展肿瘤的基因治疗的重点及发展联合基因治疗联合基因治疗增强肿瘤的增强肿瘤的免疫反应免疫反应修复修复细胞周期中因肿瘤抑制基因丧失或癌基因激活细胞周期中因肿瘤抑制基因丧失或癌基因激活而造成的细胞而造成的细胞DNA损伤损伤自杀自杀基因治疗基因治疗，基因标记研究与在基因治疗中对正，基因标记研究与在基因治疗中对正常组织的保护措施等常组织的保护措施等