KD理论在抗菌素应用中的意义ppt课件.ppt

抗生素的抗生素的PK/PD理理论及其在重及其在重症感染中的症感染中的应用用 1.一、药动学及药效学相关概念二、抗生素的PK/PD分类及依据三、PK/PD指导不同类抗菌药物的应用四、重症感染治疗的几个原则 2.PK/PD 基本概念基本概念 PK（药物代谢动力学）：机体对药物产生的处置作用，包括药物在体内吸收、分布、代谢与排泄(ADME)的动态变化过程。PD（药物效应动力学）：药物对机体产生的生物效应，包括药物对机体的治疗作用和不良反应。3.PK相关参数相关参数峰浓度（peak concentration,Cmax）：药物吸收过程中的最大浓度达峰时间（peak time,Tmax）：药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间血药浓度时间曲线下面积（曲线下面积）：（area under the curve,AUC）描述吸收到体内药物的总量4.PD相关参数相关参数最低抑菌浓度(MIC)、最低杀菌浓度(MBC)：指抑制(或杀灭)细菌的抗菌药物最低浓度抗菌素后效应(postantibiotic effect,PAE)：指细菌与抗生素短暂接触,当药物清除后,细菌生长仍然受到持续抑制的效应。PAE机理：在药物清除后，药物在细菌靶位仍然结合而致细菌非致死性损伤、再生长延迟。影响PAE的因素：细菌的种类和接种量；细菌与药物接触时间；抗菌药物种类和浓度；联合用药5.PD相关参数相关参数防耐药突变浓度（MPC）：防止耐药株被选择性富集的最低抗菌药物浓度耐药突变选择窗（MSW）：是MPC与MIC之间的浓度范围这些参数主要着眼于控制感染的同时限制耐药突变体的选择能力6.PK/PD相关参数相关参数7.突突变选择窗（窗（MSV）及防突）及防突变浓度（度（MPC）8.一、药动学及药效学相关概念二、抗生素的PK/PD分类及依据三、PK/PD指导不同类抗菌药物的应用四、重症感染治疗的几个原则 9.根据根据药物的抗菌作用与血物的抗菌作用与血药浓度或作用度或作用时间的相关性，的相关性，大致可将其分大致可将其分为三三类：浓度依度依赖性：性：抗生素抗生素杀菌作用与菌作用与临床效果与床效果与药物物 浓度相关。度相关。时间依依赖性：性：抗生素的抗生素的杀菌作用随抗生素作用菌作用随抗生素作用时间 增加而增加。增加而增加。与与时间有关但半衰期有关但半衰期较长或或PAE较长：此种分此种分类也也为不同不同药物依据物依据PK/PD参数参数设计给药方案方案提供重要依据。提供重要依据。抗生素的分抗生素的分类及依据及依据10.依据依据PK/PD抗菌抗菌药物分物分类浓度依度依赖性性时间依依赖性性与与时间有关，但抗菌有关，但抗菌活性持活性持续时间较长杀菌作用取决于峰菌作用取决于峰浓度度抗菌作用取决于抗菌作用取决于与与细菌接触菌接触时间时间依依赖性且性且PAE或或T1/2较长 氨基糖苷氨基糖苷类、氟、氟喹诺酮类、甲硝甲硝唑、两性霉素、两性霉素B、棘白菌素、棘白菌素类多数多数-内内酰胺胺类、大、大环内内酯类、林可霉素林可霉素类、利奈、利奈唑胺胺阿奇霉素、四阿奇霉素、四环素素类、糖糖肽类、唑类抗真菌抗真菌药 主要参数AUIC=AUC0-24/MIC90 Cmax/MIC90 主要参数TMIC主要参数 AUIC=AUC/MIC 11.一、一、浓度依度依赖性抗菌素性抗菌素1.代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B2.药物特点：其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。3.评价参数：SBA SBA（血清（血清杀菌活性）、菌活性）、FBAFBA AUCAUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)、Cmax/MIC Cmax/MIC4.合理应用的关键：增加增加AUCAUC0-240-24/MIC/MIC 和和Cmax/MIC Cmax/MIC 保保证每日每日剂量，而量，而给药次数参考半衰期尽可能减少。次数参考半衰期尽可能减少。氟氟喹诺酮类、氨基糖苷、氨基糖苷类等可每日一次等可每日一次给药。12.SBA或或FBASBA：指给药后在18-24h内可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。FBA：可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。1、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版.人民军医出版社，1994；79-82 2、Lorian V.Antibiotics in Laboratory Medicine.4th edit,Williams&Wilkins13.AUIC 指给药24h内的AUC与MIC比值 氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125 SIT-1h，对G+球菌则为30 SIT-1h。(SIT：serum inhibitory titre，血清抑菌滴度)临床应关注AUC与MIC的比值。如体外MIC值过高，而该药24h AUC面积小,增加药物剂量，提高其AUC面积会带来毒副作用，尤其是氨基糖苷类抗菌素。Schentag JJ.J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD.et al.J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-8614.Cmax/MIC 氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间，临床才能达到较高有效率。15.MIC对浓度依度依赖性抗生素性抗生素PD的影响的影响MICMIC升高：升高：Cmax/MIC Cmax/MIC AUC 0-24h/MIC AUC 0-24h/MIC 明显降低 抗菌活性明显下降16.二、二、时间依依赖性抗菌素性抗菌素1.代表药物：-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类2.药物特点：当血药浓度致病菌4-5倍MIC时，其杀菌效果达到饱和；随药物浓度MIC的时间（占24小时的百分比）增加，杀菌活性不断增加 3.评价参数：%TMIC 血药浓度超过MIC90维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%of dose interval）4.合理应用的关键：优化细菌暴露于药物的时间17.超超过用用药间歇歇 40%为敏感限敏感限40%用药间歇抗菌素血清浓度(C)用药间歇(hours)PD 敏感限(mg/L)Acar.J Chemother 1999;11:4450MIC18.TMIC与与疗效的关系效的关系对于-内酰胺类药物，%TMIC的时间达到40%-50%，细菌的清除率可达85%以上%TMIC若40%-50%可达满意杀菌效果%TMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意 但对于多重耐药菌，%TMIC需要大于90%以上19.MIC与与TMIC的关系的关系20.三、三、时间依依赖且且PAE较长的抗菌的抗菌药物物代表药物：阿奇霉素等部分大环内酯类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。评价指标：AUC/MIC，TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可获得较好疗效。21.一、药动学及药效学相关概念二、抗生素的PK/PD分类及依据三、PK/PD指导不同类抗菌药物的应用四、重症感染治疗的几个原则 22.1、氨基糖苷、氨基糖苷类日日剂量量单次次给药1、氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素。氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。2、在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。3、其耳、肾毒性较大，应注意Cmax不得超过最低毒性剂量，应注意单次投药最大剂量。23.氨基糖苷氨基糖苷类药物每日一次和每日三次物每日一次和每日三次 使用之使用之间的比的比较24.2、氟、氟喹诺酮类药物物PK/PD研究研究1.氟喹诺酮类抗菌药属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。2.评价参数：Cmax/MIC、AUC/MIC 研究表明对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上；对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应达25-30；Cmax/MIC达8-10较为合适3.给药间隔时间可参考Cmax/MIC、AUC/MIC、T1/2和PAE，多数为日剂量1-2次给药。25.26.3、-内内酰胺胺类抗生素抗生素-内酰胺类抗生素为时间依赖性，评价参数:%TMICT1/2 为1-2小时的-内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日2-3次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MICT1/2为30-60min的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需每日多次给药碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间，采取每日2-3次的给药方案27.增加每天增加每天给药次数次数28.延延长点滴点滴时间29.ParameterParametera a (U)(U)1g,q8h1g,q8h间歇注射歇注射 q8h,3hq8h,3h 注射 1 g1 g2 g2 gC Cmaxmax (g/ml)g/ml)112.52 34.33112.52 34.3330.24 10.7130.24 10.7167.09 31.0067.09 31.00 MIC%MIC%T T MIC(MIC(g/ml)g/ml)161628.33 11.6728.33 11.6737.78 20.5737.78 20.5757.89 24.26 57.89 24.26 8 845.89 22.9045.89 22.9058.11 24.3858.11 24.3872.89 22.4072.89 22.404 457.00 24.8257.00 24.8272.67 21.9772.67 21.9785.56 16.4285.56 16.421 174.67 17.9474.67 17.9493.56 6.8493.56 6.8498.56 3.2898.56 3.28美平：半小美平：半小时注射和延注射和延长注射注射时间的的药效学比效学比较Jaruratanasirikul S,Antimicrob Agents Chemother.2005;49(4):1337-9.30.美平不同美平不同给药方案抗方案抗铜绿假假单胞菌达胞菌达标率率 MIC MIC%抑菌率抑菌率1g q8h 1g q8h 3h3h1g q8h 1g q8h 1h1h0.5 q8h 3h0.5 q8h 3h0.5 q8h 1h 0.5 q8h 1h 0.5 q6h 1h0.5 q6h 1h0.250.2510010099.9799.9710010098.6598.6599.8499.840.50.510010099.8299.8210010095.495.499.3699.361 110010099.2899.2810010089.6589.6597.0497.042 210010096.2196.2199.2599.2565.4565.4588.0488.044 499.199.181.0881.0879.679.631.931.963.0263.028 879.679.623.1223.1214.214.24.44.419.0819.08161614.214.20 00 00 00 032320 00 00 00 00 086.486.479.579.579.379.367.567.576.476.4 Lomaestro,Antimicrob.Agents Chemother.2005;49(1):461-463.31.4、大、大环内内酯类PK/PD研究研究大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较长的抗生素后效应。评价参数：TMIC、T1/2和PAE某些大环内酯类药物T1/2较长，可考虑特殊的给药方案。如阿齐霉素血浆T1/2 为24h，组织T1/2可达72h,连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度。32.一、药动学及药效学相关概念二、抗生素的PK/PD分类及依据三、PK/PD指导不同类抗菌药物的应用四、重症感染治疗的几个原则 33.来自来自WHO的警告的警告 在发达国家无效抗菌素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗菌素终将导致耐药菌株的不断生长。（Reuters Health Information Sept.12,2001）34.临床不床不规范的范的给药方式的不良后果方式的不良后果常常见不不规范的范的给药方式：方式：1.抗菌抗菌谱未完全覆盖未完全覆盖 2.给药延延迟 3.剂量不足量不足不良后果：不良后果：1.细菌不能菌不能彻底清除底清除 2.耐耐药细菌的菌的产生生 无无药可用可用花花费大大临床床失失败35.重症感染治重症感染治疗的几个原的几个原则1.及及时应用用2.负荷荷剂量量3.联合用合用药4.充分充分剂量量36.1.脓毒症休克患者：低血压出现后应尽可能早的应用抗生素！2012年SEPSIS指南建议应于入院后1小小时内内开始应用广谱杀菌药物！2.复杂危重病患者，高度怀疑球菌、杆菌及真菌混合感染者，“重拳出击”：广谱、杀菌、全覆盖！及及时应用用37.负荷荷剂量量 1一.MRSA的治疗 1.替考拉宁 血清蛋白结合率高，负荷剂量有助于尽快达到有效杀菌浓度 负荷剂量：400mg，Ivggt，q12h，3次，不管肾功能情况 维持剂量：400mg，Ivggt，qd，需要根据肾功能减量 2.万古霉素 预测万古霉素药效的重要参数AUC/MIC应400mg/(Lh)。当MIC1mg/L时，为使AUC/MIC达标，应保持谷浓度在15-20mg/L,因此正常成人推荐剂量是每次15-20mg/kg,8-12h一次，肾功能减退酌减。若用于严重MRSA感染，需要先给与25-30mg/kg的负荷剂量，并保证谷浓度在20-25mg/L。当MIC2mg/L时，应换用利奈唑胺，因为增加剂量也无效，且会增加肾毒性。38.负荷荷剂量量 2二.多耐药G-杆菌的治疗 1.替加环素：首次负荷剂量100mg，以后50mg，Q12h 2.美罗培南：先给与0.5g，中心静脉缓慢推注，接着按照1g，3小时匀速输注，Q8h 3.多粘菌素B、E 三、抗真菌药物首首剂 mg维持持剂量量 mg频次次疗程程氟康唑800400mgQd伏立康唑400200Q12h卡泊芬静7050Qd39.联合用合用药 1.对于多耐药菌常规给药剂量不能达到有效杀菌浓度，尤其是MIC较高的菌株，需要联合用药并给与充分剂量 碳青霉烯类耐药的G-杆菌常用的联合用药方案：1.碳青霉烯类联合舒巴坦或舒普深 2.碳青霉烯类联合替加环素或者多西环素 3.替加环素联合舒巴坦2.复杂危重病患者，高度怀疑球菌、杆菌及真菌混合感染者，“重拳出击”：广谱、杀菌、全覆盖40.充分充分剂量量 1 作为联合方案中的基本药物，碳青霉烯类应给与充分剂量：1.美罗培南：2g，Q8h，静滴3-4小时 2.亚胺培南：1g，Q6h，静滴 3.舒巴坦总量：9-12g/d，分次静滴，6-8h一次 4.替加环素首剂 200mg，以后100mg，Q12h，静滴41.充分充分剂量量 2浓度依赖性抗生素在严重耐药菌感染治疗：1.氨基糖苷类：阿米卡星 ICU和癌症合并粒细胞缺乏患者：20-25mg/kg 需要检测血药浓度和肾功能 2.喹诺酮类 环丙沙星 400mg，Q8h，静滴 左氧氟沙星 500mg，Q12h，静滴42.43.