补体-(3)ppt课件.ppt

第四章第四章 补体系统补体系统（Complement,C）n一、概述一、概述n二、补体的激活途径二、补体的激活途径n三、补体激活的调节三、补体激活的调节n四、补体的生物学作用四、补体的生物学作用n五、补体与其他酶系统的相互作用五、补体与其他酶系统的相互作用一、概述一、概述补体（补体（complement，C）是存在于人和脊椎动物血是存在于人和脊椎动物血清、组织液和细胞膜表面清、组织液和细胞膜表面的一组经活化后具有酶活的一组经活化后具有酶活性的蛋白质。性的蛋白质。补体系统补体系统：由：由40余种可溶余种可溶性蛋白和膜结合蛋白组成性蛋白和膜结合蛋白组成的、具有严密调控机制的的、具有严密调控机制的蛋白反应系统。蛋白反应系统。（一）补体的组成（一）补体的组成按功能分三组：按功能分三组：1）固有成分：固有成分：C1(C1q，C1r，C1s)C9、B、D、P因子、因子、MBL、丝、丝氨酸蛋白酶。氨酸蛋白酶。2）调节蛋白：调节蛋白：a.可溶性调节因子；可溶性调节因子；b.膜结合性调节分子。膜结合性调节分子。3）受体成分：受体成分：C1qR，CR1，CR2，CR3，C3aR.，C5aR等。等。（二）补体的命名（二）补体的命名固有成分：用固有成分：用C后加阿拉伯数字表示，如：后加阿拉伯数字表示，如：C1,C4,C2等；等；其他成分：用英文大写字母表示。如：其他成分：用英文大写字母表示。如：B因子、因子、D因子、因子、P因子、因子、H因子等；因子等；裂解片段：小片段用裂解片段：小片段用a表示表示-如：如：C3a；大片段用大片段用b表示表示-如：如：C3b。酶活性成分：符号上划一横线，如：酶活性成分：符号上划一横线，如：C3bBb。灭活补体片段：符号前加灭活补体片段：符号前加i表示，如：表示，如：iC3b。（三）补体的理化性质（三）补体的理化性质A.多数组分为糖蛋白；多数组分为糖蛋白；B.总含量稳定，疾病时有波动；总含量稳定，疾病时有波动；C.血清中各成分含量不等，血清中各成分含量不等，C3含量最多，含量最多，D因子最少；因子最少；D.正常生理情况下，以非活化形式存在；正常生理情况下，以非活化形式存在；E.性质不稳定：加热性质不稳定：加热56，30min失活。失活。（四）补体的生物合成（四）补体的生物合成 主要产生细胞为肝细胞和巨噬细胞主要产生细胞为肝细胞和巨噬细胞二、补体的激活二、补体的激活-三条途径：三条途径：n经典途径经典途径:由抗原抗体复合物结合由抗原抗体复合物结合C1qC1q启动。启动。n旁路途径旁路途径:由病原微生物等提供接触表面，由病原微生物等提供接触表面，而从而从C3C3开始激活。开始激活。nMBLMBL途径途径:由由MBLMBL结合至细菌启动。结合至细菌启动。不同的前端反应，共同的末端途径不同的前端反应，共同的末端途径 （一）（一）.补体活化的经典（传统）激活途径补体活化的经典（传统）激活途径n传统途径传统途径/第一途径第一途径/C1途径途径n激活物及激活条件激活物及激活条件:免疫复合物免疫复合物nC1仅与仅与IgM或或IgG1-3结合才能活化结合才能活化n作用作用:在感染的中晚期起作用在感染的中晚期起作用n激活顺序激活顺序:C1,4,2,3,5,6,7,8,9n一个一个C1分子必须同时与两个以上补体结合位点结合才能分子必须同时与两个以上补体结合位点结合才能被激活被激活 激活过程激活过程（三个阶段）：（三个阶段）：*识别阶段识别阶段 *活化阶段活化阶段 *膜攻击阶段膜攻击阶段 1.启动阶段启动阶段-C1活化活化（C1s）未与未与抗原抗原结合结合的的IgM示意示意图图与抗与抗原结原结合后合后的的IgM示意示意图图未与未与抗原抗原结合结合的的IgM电镜电镜结果结果与抗与抗原结原结合的合的IgM电镜电镜结果结果Fab段段Fc段段暴露的暴露的C1q结结合位点合位点IgG IgG 分分 子子 结结 合合 抗抗 原原 前前 后后 的的 构构 象象 变变 化化C1q结合结合位点被屏位点被屏障障结合抗原之前结合抗原之前结合抗原之后结合抗原之后CH1CH2IgMCH3区，区，IgGCH2区区1.识别阶段识别阶段Ag-Ab复合物复合物C1qC1r活化活化C1s活化活化2.活化阶段活化阶段C3转化酶和转化酶和C5转化酶转化酶的形成的形成攻膜复合体（攻膜复合体（MAC）的形成：）的形成：12-15个个C9插入靶细胞膜，溶解靶细胞插入靶细胞膜，溶解靶细胞激活位置不同，形成产物不同激活位置不同，形成产物不同3.效应阶段效应阶段-MAC经典激活途径的成分经典激活途径的成分C4C2C3C1 complex Ca+C1rC1sC1qCa+C1rC1sC1q C4C4ab经典途径经典途径C3转化酶的产生转化酶的产生 经典途径经典途径C3转化酶的产生转化酶的产生C4bMg+C4aCa+C1rC1sC1q C2C2aaC2aC4b2b is C3 convertase经典途径经典途径C5转化酶的产生转化酶的产生C4bMg+C4aCa+C1rC1sC1q C2aC2bC3 C3abC4b2b3b is C5 convertase;it leads into the Membrane Attack Pathway末端通路的成分末端通路的成分C6C9C8 C7C5Lytic pathwayC5-activationC3b C2bC4bC5bC5a Lytic pathwayassembly of the lytic complexC5b C6C7Lytic pathway:insertion of lytic complex into cell membraneC5b C6C7C8 C9C9C9C9C9C9C9C9C9(二二)MBL（甘露聚糖结合凝集素）激活途径（甘露聚糖结合凝集素）激活途径激活物：激活物：MBL(mannose-bindinglectin)与病原体表面甘露糖、岩藻糖等结合与病原体表面甘露糖、岩藻糖等结合病原体病原体巨噬细胞巨噬细胞中性粒细胞中性粒细胞IL1IL6TNF肝细胞肝细胞急性期蛋白急性期蛋白MBL途径的成分途径的成分C4MBLC2MASPMASP2补体激活的补体激活的MBL途径途径C4MBLC4bC4aC4bC2C2aC2aC2bC4b2a is C3 convertase;it will lead to the generation of C5 convertaseMASPMASP2(三三)、旁路（替代）激活途径旁路（替代）激活途径“激活物激活物”：细菌的多糖成分（：细菌的多糖成分（LPS）、酵母）、酵母多糖、葡聚糖多糖、葡聚糖,凝聚的凝聚的IgA、IgG4等。等。参与成分：参与成分：B、D、P因子、因子、C3、C5C9激活顺序：激活顺序：C3，C5，C6，C7，C8，C9作用：在感染早期即发挥作用作用：在感染早期即发挥作用提供补体级联反应进行的稳定物提供补体级联反应进行的稳定物C3bBb的的产产生生C3bBbC3bBD因子因子C3bBBC3b补补体体活活化化表表面面旁路途径的特点：旁路途径的特点：1.可识别可识别“自己自己”与与“非己非己”2.补体系统重要的放大机制补体系统重要的放大机制3.替代途径处于准激活状态替代途径处于准激活状态C3bBb 哺乳动物细胞表面哺乳动物细胞表面 微生物细胞表面微生物细胞表面C3b灭活灭活H唾液酸唾液酸H识别识别“自己自己”与与“非己非己”C3bC3bBC3C3与与C3b正正反反馈馈环环路路D因子因子C3bBbB因子因子C3b C3b 既是既是C3C3转化酶的产物，又是其组成成分转化酶的产物，又是其组成成分Components of thealternative pathwayC3BDPSpontaneous C3 activationC3H2OiBDC3C3abGeneration of C3 convertaseThis C3b molecule has a very short half lifebBDbC3bIf spontaneously-generated C3b is not degradedC3-activationthe amplification loopC3C3abC3aBDBbC3bC3bC3-activationthe amplification loopC3bC3abC3aC3aBbC3bC3bC3BbBDbbC3aC3-activationthe amplification loopC3bC3aC3aBbC3bBbBbC3bC3aC3-activationthe amplification loopC3bC3b膜攻击阶段膜攻击阶段-膜攻击复合体（膜攻击复合体（MAC）（C5b6789n）形成）形成C5aC5转化酶转化酶C5C5b+C6+C7C5b67+C8C5b678+C9C5b6789n(膜攻击复合体膜攻击复合体)细胞裂解细胞裂解(四四)、补体活化的共同末端效应、补体活化的共同末端效应ba12-16个个经典途径经典途径MBLMBL途径途径旁路途径旁路途径主主要要激激活活物物抗抗原原-抗抗体体复复合合物物细细菌菌甘甘露露糖糖残残基基、MBLMBL某某些些细细菌菌内内毒毒素素、真菌等真菌等起始成分起始成分C1qC1qMASPMASPC3C3参参与与补补体体成分成分C1C1C9C9MBLMBL，MASPMASP，C2C2C9C9C3C3，C5C5C9C9，B B，D D，P PC3C3转化酶转化酶C4b2bC4b2b3bC4b2bC3bBb(P)C5C5转化酶转化酶C4b2b3bC3bnBb(P)意义意义感感染染后后期期或或再再次次感感染染有有抗抗体体时时发发挥重要作用挥重要作用感感染染早早期期或或初初次次感感染染中中发发挥挥重重要要作用作用同同MBLMBL途径途径 补体三条激活途径的特征比较补体三条激活途径的特征比较 三，补体活化的调控三，补体活化的调控 包括两个方面：包括两个方面：自身衰变调节自身衰变调节 调节因子作用调节因子作用 （一）补体的自身调控（一）补体的自身调控C3转化酶极易衰变转化酶极易衰变未结合的未结合的C4b、C3b易被水解失活；易被水解失活；与细胞膜结合的与细胞膜结合的C4b、C3b易衰变；易衰变；与病原体结合的与病原体结合的C4b、C3b稳定。稳定。（二）调节因子的作用（二）调节因子的作用防止或限制补体在液相中自发激活防止或限制补体在液相中自发激活抑制或增强补体对底物的作用抑制或增强补体对底物的作用保护机体组织细胞免受补体破坏保护机体组织细胞免受补体破坏C1抑制物（抑制物（C1INH）的作用：）的作用：抑制抑制C1酯酶和酯酶和MASP的活性的活性C4结合蛋白（结合蛋白（C4BP）的作用：）的作用：防止防止C3转化酶的组装并加速分解转化酶的组装并加速分解C2bI因子、因子、H因子的作用：因子的作用：裂解裂解C3b、C4b，抑制经典和旁路的，抑制经典和旁路的C3转化酶转化酶促衰变因子（促衰变因子（DAF）的作用）的作用:与与C2竞争竞争C4b，抑制，抑制C3转化酶形成并促其分解转化酶形成并促其分解C2bC4b2bS蛋白的作用：蛋白的作用：阻止阻止C5b67插入酯膜插入酯膜同源限制因子（同源限制因子（HRF）的作用：）的作用：C8结合蛋白，干扰结合蛋白，干扰C9与与C8结合，抑结合，抑MAC形成形成补体活化的正调节补体活化的正调节备解素（备解素（P因子）：延缓因子）：延缓C3bBb衰变衰变C3肾炎因子（肾炎因子（C3Nef):抗抗C3bBb抗体，稳定其活性抗体，稳定其活性补体调节的同源限制现象补体调节的同源限制现象当靶细胞与补体来源于同一种属时，补体当靶细胞与补体来源于同一种属时，补体的溶细胞效应受抑制。同源限制能保护组的溶细胞效应受抑制。同源限制能保护组织细胞免受自身补体损伤。织细胞免受自身补体损伤。同源限制因子（同源限制因子（HRF）：）：DAF（CD55）、）、MCP（CD46）、）、CD59、CR1易受补体攻击的靶细胞（血细胞、血管内皮细胞、上皮易受补体攻击的靶细胞（血细胞、血管内皮细胞、上皮细胞）高表达细胞）高表达HRF；精子高表达精子高表达CD59、DAF；胎盘滋养层上皮细胞表达胎盘滋养层上皮细胞表达CD59、DAF、MCP阵发性夜间血红蛋白尿阵发性夜间血红蛋白尿HRF（包括（包括MCP、DAF、CD59等）缺陷，不能阻止等）缺陷，不能阻止自身细胞（如红细胞等）表面自身细胞（如红细胞等）表面C3转化酶和转化酶和MAC的形成，的形成，细胞因失去自身保护机制而易被溶解。细胞因失去自身保护机制而易被溶解。某些内源性的补体调节蛋白可作为潜在某些内源性的补体调节蛋白可作为潜在的治疗剂，用于阻断人类疾病时不适当的的治疗剂，用于阻断人类疾病时不适当的补体激活。目前已获得的可溶性及膜结合补体激活。目前已获得的可溶性及膜结合性的补体调节蛋白，在体外及补体介导的性的补体调节蛋白，在体外及补体介导的动物疾病模型中均能有效阻断补体的激活。动物疾病模型中均能有效阻断补体的激活。在不久的将来可望应用于临床治疗中。在不久的将来可望应用于临床治疗中。异种移植异种移植人体器官来源紧缺是限制器官移植广泛应用于临床的主要障碍。人体器官来源紧缺是限制器官移植广泛应用于临床的主要障碍。猪是提供可用于人体移植组织和器官的最佳来源猪是提供可用于人体移植组织和器官的最佳来源异种移植的首要障碍是人体内一些天然抗体所介导的异种移植的首要障碍是人体内一些天然抗体所介导的HARHAR（超急（超急性排斥反应）。性排斥反应）。天然抗体与血管内皮细胞表面的半乳糖天然抗体与血管内皮细胞表面的半乳糖a a-1,3-1,3半乳糖苷结合半乳糖苷结合后激活补体，手术后几分钟至数小时内即可致移植器官血后激活补体，手术后几分钟至数小时内即可致移植器官血管栓塞、坏死。管栓塞、坏死。策略策略1.1.改造移植器官的抗原性改造移植器官的抗原性2.2.抑制补体的活化抑制补体的活化受精卵受精卵DNA敲除敲除a a-1,3-1,3半乳糖苷转半乳糖苷转移酶基因移酶基因表达人表达人CD46CD46、CD55CD55和和CD59CD59等等“基因工程猪基因工程猪”的制的制备备四，四，补体的生物学功能及意义补体的生物学功能及意义(一一)、参与宿主早期抗感染免疫、参与宿主早期抗感染免疫1,溶解细胞、细菌和病毒溶解细胞、细菌和病毒抵抗病原微生物感染的重要防御机制抵抗病原微生物感染的重要防御机制引起组织病理损伤与疾病引起组织病理损伤与疾病2,调理作用调理作用调理素：调理素：C3b、C4b、iC3b3,引起炎症反应引起炎症反应补补体体杀杀伤伤寄寄生生虫虫MACs的效应的效应补体诱导的补体诱导的RBC膜的破裂膜的破裂补体和抗体的调理作用补体和抗体的调理作用炎症介质作用炎症介质作用A.过敏毒素作用：过敏毒素作用：过敏毒素（过敏毒素（anaphylatoxin）：）：C5a、C3aC5a、C3a肥大细胞和嗜碱性粒肥大细胞和嗜碱性粒细胞（细胞（C5aR、C3aR)释放活性介释放活性介质质(如；组胺、白三烯及前列腺素等如；组胺、白三烯及前列腺素等)过敏反应性病理变化。过敏反应性病理变化。B.趋化作用：趋化作用：趋化因子（趋化因子（chemotaxin）:C5a、C3a,C4a和和C5b67C5a、C3a吞噬细胞向感染部位聚集吞噬细胞向感染部位聚集炎症反应。炎症反应。C.激肽样作用：激肽样作用：C2a、C4a能增强血管的通透性能增强血管的通透性炎性渗出、水肿炎性渗出、水肿实际意义：实际意义：a.抗感染及清除异物；抗感染及清除异物；b.引起变态反应性疾病及炎性损伤。引起变态反应性疾病及炎性损伤。(二）维持机体内环境的稳定二）维持机体内环境的稳定1，清除免疫复合物，清除免疫复合物1）抑制免疫复合物的形成并促进其降解）抑制免疫复合物的形成并促进其降解2）补体参与清除循环免疫复合物）补体参与清除循环免疫复合物2，清除凋亡细胞，清除凋亡细胞 凋亡细胞表面成分可激活补体，致凋亡细胞表面成分可激活补体，致C3bC3b、iC3biC3b等沉积，作为调理素，促进吞噬细胞吞噬凋等沉积，作为调理素，促进吞噬细胞吞噬凋 亡细胞。防止自身免疫病的发生。亡细胞。防止自身免疫病的发生。可溶性免疫复合物可溶性免疫复合物补体活化补体活化红细胞红细胞肝、脾肝、脾巨噬细胞巨噬细胞补体参与清除循补体参与清除循环免疫复合物环免疫复合物遗传性遗传性I因子和因子和H因子缺乏因子缺乏C3C3转化酶形成失控，血中转化酶形成失控，血中C3C3严重缺乏严重缺乏1.1.抗感染能力低抗感染能力低2.2.免疫复合物清除障碍免疫复合物清除障碍（三）连接天然免疫和获得性免疫的桥梁（三）连接天然免疫和获得性免疫的桥梁1.补体参与免疫应答的诱导阶段补体参与免疫应答的诱导阶段2.补体参与免疫应答的增殖、分化阶段补体参与免疫应答的增殖、分化阶段3.补体参与免疫应答的效应阶段补体参与免疫应答的效应阶段4.补体参与免疫记忆补体参与免疫记忆五、补体与其他酶系统的相互作用五、补体与其他酶系统的相互作用补体系统、激肽系统、凝血系统、纤溶系统补体系统、激肽系统、凝血系统、纤溶系统有限蛋白酶解作用有限蛋白酶解作用（一）补体系统与其他血浆酶系统的共同特征（一）补体系统与其他血浆酶系统的共同特征1.共同的激活物共同的激活物eg:Ag-Ab-C2.共同的抑制因子共同的抑制因子eg:C1INH3.活化产物有共同的生物学活性活化产物有共同的生物学活性（二）补体系统与其他血浆酶系统间的相互作用（二）补体系统与其他血浆酶系统间的相互作用