肿瘤微环境PPT课件.ppt

PD-L1/PD-1PD-L1(B7-H1)and PD-1 pathway blockade for cancer therapy:Mechanisms,response biomarkers,and combinationsWeiping Zou,1*Jedd D.Wolchok,2*Lieping Chen3*1.肿瘤微环境:肿瘤的发生和转移与肿瘤细胞所处的内外环境有着密切关系。肿瘤的发生和转移与肿瘤细胞所处的内外环境有着密切关系。它不仅包括肿瘤所在组织的结构、功能和代谢，而且亦与肿它不仅包括肿瘤所在组织的结构、功能和代谢，而且亦与肿瘤细胞自身的瘤细胞自身的(核和胞质核和胞质)内在环境有关。肿瘤细胞可以通过内在环境有关。肿瘤细胞可以通过自分泌和旁分泌，改变和维持自身生存和发展的条件，促进自分泌和旁分泌，改变和维持自身生存和发展的条件，促进肿瘤的生长和发展。全身和局部组织亦可通过代谢、分泌、肿瘤的生长和发展。全身和局部组织亦可通过代谢、分泌、免疫、结构和功能的改变，限制和影响肿瘤的发生和发展。免疫、结构和功能的改变，限制和影响肿瘤的发生和发展。肿瘤与环境，两者既是相互依存，相互促进，又是相互拮抗，肿瘤与环境，两者既是相互依存，相互促进，又是相互拮抗，相互斗争的。相互斗争的。2.肿瘤微环境肿瘤微环境免疫应答的性质免疫应答的性质免疫逃逸导致免疫逃逸导致肿瘤散播、复发及转移肿瘤散播、复发及转移逆转免疫抑制的机制逆转免疫抑制的机制PD-1/PD-L1通路阻断通路阻断免疫治疗免疫治疗3.PD-1(programmed death 1)程序性死亡受体程序性死亡受体1，是，是T细胞上的一种跨膜受体，能与其配体细胞上的一种跨膜受体，能与其配体PD-L1,PD-L2相互作用，抑制相互作用，抑制T细胞增殖。细胞增殖。为为CD28超家族成员超家族成员,其其最初是从凋亡的小鼠最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。克隆出来。PD-L1是是PD-1的配体，在肿瘤细胞以及和肿瘤相关的配体，在肿瘤细胞以及和肿瘤相关的的APCs中有高表达。其表达可受细胞因子的诱导，中有高表达。其表达可受细胞因子的诱导，其中其中IFN-效果最好。由我国科学家陈列平于效果最好。由我国科学家陈列平于1999年年发现。发现。4.PD-L2表达量低，与表达量低，与PD-1的亲和力较差，而且会与的亲和力较差，而且会与RGMb相互作用相互作用5.抗原抗原T细胞细胞抑制信号抑制信号PD-1IFN-PD-L16.CLINICAL TRIALS AND RESPONSE BIOMARKERS OF PD PATHWAY BLOCKADE7.8.u癌症患者的肿瘤组织中癌症患者的肿瘤组织中PD-L1的表达表明患者的预后不良；的表达表明患者的预后不良；u对应不同的癌症类型以及不同治疗的方法中，在肿瘤消退对应不同的癌症类型以及不同治疗的方法中，在肿瘤消退过程中，肿瘤细胞及肿瘤浸润的免疫细胞中的过程中，肿瘤细胞及肿瘤浸润的免疫细胞中的PD-L1出现出现高表达和无上升调节的状况；高表达和无上升调节的状况；uPD-L1的表达集中在的表达集中在IFN-+T细胞（造成探针体外活检的细胞（造成探针体外活检的假阴性）。假阴性）。nPD-L1表达是动态可调节性，不能作为一种绝对的指示器表达是动态可调节性，不能作为一种绝对的指示器Does the expression level of PD-L1 predict clinical response?9.Do cancer neoantigens and/or somatic mutations predict a clinical response?u在抗在抗PD治疗中，肿瘤的消除与治疗中，肿瘤的消除与CD8+T细胞反应是平行的，细胞反应是平行的，且且黑色素瘤的损伤是由于突变抗原特异性的黑色素瘤的损伤是由于突变抗原特异性的CD8+T细胞浸润；细胞浸润；u实验数据表明，突变相关的新抗原数量的增加，可能与实验数据表明，突变相关的新抗原数量的增加，可能与PD通通路阻断剂反应性的增强有关。路阻断剂反应性的增强有关。n对于突变肿瘤的新抗原，它们和对于突变肿瘤的新抗原，它们和T细胞的反应，以及癌症免疫细胞的反应，以及癌症免疫治疗疗效三者之间的关系的理解仍处于初级阶段治疗疗效三者之间的关系的理解仍处于初级阶段黑色素瘤和肺癌具有很高的突变率；黑色素瘤和肺癌具有很高的突变率；高水平的突变率对产生新抗原不一定是必要的；高水平的突变率对产生新抗原不一定是必要的；没有直接的证据表明，在没有直接的证据表明，在PD途径阻断的治疗中，新抗原特异途径阻断的治疗中，新抗原特异性的性的T细胞介导肿瘤的消除细胞介导肿瘤的消除10.Do TH1-type chemokines,TILs,and T cell clonality predict clinical responses?暗示肿瘤特异性的遗传学和表观遗传的标记和抗暗示肿瘤特异性的遗传学和表观遗传的标记和抗PD治疗的临床反应存治疗的临床反应存在着潜在联系在着潜在联系11.12.THANK YOU!13.