第四十四章抗真菌药.ppt

药理学药理学1.第四十四章第四十四章 抗病毒药和抗真菌药抗病毒药和抗真菌药Antivirus and Antifungal Drugs2.第一节第一节 抗病毒药抗病毒药Antivirus Drugs3.抗病毒药抗病毒药 l广谱抗病毒药广谱抗病毒药l抗抗HIV药药 l抗疱疹病毒药物抗疱疹病毒药物l抗流感病毒药物抗流感病毒药物 l抗肝炎病毒的药物抗肝炎病毒的药物内容提要内容提要肝炎病毒肝炎病毒艾滋病毒艾滋病毒疱疹病毒疱疹病毒流感病毒流感病毒4.人感染病毒疫情回顾人感染病毒疫情回顾 疫病名传播动物时间死亡率鼠疫鼠，跳蚤6世纪30%100%霍乱鸡18世纪30%100%埃博拉啮齿类动物1976年50%90%艾滋病毒疑是非洲绿猴1980年61%疯牛病牛1985年100%H5N1禽流感禽类，鸡鸭1997年33.3%尼巴病毒狐蝠1998年50%左右猴痘岗比亚土拨鼠2003年10%SARS病毒狸2003年14%15%H1H1流感猪2009年6.77%5.病毒包括病毒包括DNA及及RNA病毒。病毒。病病毒毒侵侵入入人人体体的的过过程程：病病毒毒吸吸附附(attachment)并并侵侵入入(penetration)至至 宿宿 主主 细细 胞胞 内内，病病 毒毒 脱脱 壳壳(uncoating)后后利利用用宿宿主主细细胞胞代代谢谢系系统统进进行行增增殖殖复复制制，按按病病毒毒基基因因组组提提供供的的遗遗传传信信息息进进行行病病毒毒的的核核酸酸与与蛋蛋白白质质的的生生物物合合成成(biosynthesis)，然然后后病病毒毒颗颗粒粒装装配配(assembly)成成熟熟并并从从细细胞胞内内释释放放(release)出来。出来。病毒及其复制繁殖病毒及其复制繁殖6.病毒侵入人体的过程病毒侵入人体的过程合成病毒合成病毒核酸核酸蛋白质蛋白质病毒颗粒病毒颗粒装配成熟装配成熟(assembly)合成合成核酸多聚酶核酸多聚酶病毒脱壳病毒脱壳(uncoating)病毒吸附侵入病毒吸附侵入(attachment&penetration)从细胞内从细胞内释放释放(release)7.利利巴巴韦韦林林是是一一种种人人工工合合成成的的鸟鸟苷苷类类衍衍生生物物，为广谱抗病毒药。为广谱抗病毒药。对对多多种种RNA和和DNA病病毒毒有有效效，甲甲型型和和乙乙型型流流感感病病毒毒、腺腺病病毒毒、疱疱疹疹病病毒毒和和呼呼吸吸道道合胞病毒等。合胞病毒等。以多种机制抑制病毒核苷酸的合成。以多种机制抑制病毒核苷酸的合成。治治疗疗呼呼吸吸道道合合胞胞病病毒毒肺肺炎炎和和支支气气管管炎炎效效果果较佳。较佳。一、广谱抗病毒药一、广谱抗病毒药利巴韦林利巴韦林（ribavirin）8.机机体体细细胞胞在在病病毒毒感感染染受受其其他他刺刺激激后后，体体内内产产生生的一类抗病毒的糖蛋白物质。的一类抗病毒的糖蛋白物质。已已被被证证明明有有抗抗病病毒毒作作用用的的IFNs有有三三种种，即即IFN、和和。是是美美国国食食品品与与药药品品管管理理局局批批准准的的第第一一个个抗抗肝肝炎炎病病毒毒药药物物，干干扰扰素素是是国国际际公公认认的的治治疗疗慢慢性性肝肝炎炎的的抗抗病病毒毒药药，与与利利巴巴韦韦林林联联合合应应用用较较单单用用效效果果更好。更好。干扰素干扰素(interferon)9.1.逆转录酶抑制药。逆转录酶抑制药。核苷类核苷类(NRTIs)非核苷类非核苷类(N NRTIs)2.蛋白酶抑制药蛋白酶抑制药(protease inhibitors，PIs)。3.整合酶抑制药。整合酶抑制药。4.进入抑制剂进入抑制剂（entry inhibiter）。）。5.融合抑制剂。融合抑制剂。二、抗二、抗HIV 药药3241510.（一）逆转录酶抑制药（一）逆转录酶抑制药11.NRTI类类是是第第一一类类临临床床用用于于治治疗疗HIV阳阳性性患患者者的的药药物物，包包括括嘧嘧啶啶衍衍生生物物如如齐齐多多夫夫定定(zidovudine，AZT)、扎扎 西西 他他 宾宾(zalcitabine，ddC)、司司 他他 夫夫 定定(stavudine，d4T)和和拉拉米米夫夫定定(lamivudine，3TC)等等和和嘌嘌呤呤衍衍生生物物如如去去羟羟肌肌苷苷(didanosine，ddI)和和阿阿巴巴卡韦卡韦(abacavir，ABC)。核苷逆转录酶抑制剂核苷逆转录酶抑制剂12.ZDV是第一个获准治疗艾滋病的药物。是第一个获准治疗艾滋病的药物。为为治治疗疗HIV感感染染的的首首选选药药，可可减减轻轻或或缓缓解解AIDS相相关关症症状状，为为增增强强疗疗效效、防防止止或或延延缓缓耐耐药药性性产产生生，临床上须与其他抗临床上须与其他抗HIV药合用。药合用。引引起起骨骨髓髓抑抑制制，表表现现为为白白细细胞胞或或红红细细胞胞减减少少；还有一定骨骼肌和心肌毒性。还有一定骨骼肌和心肌毒性。齐多夫定（齐多夫定（ZDV）13.是是一一种种胞胞嘧嘧啶啶核核苷苷衍衍生生物物，能能抑抑制制乙乙肝肝病病毒毒和和人人类类免免疫疫缺缺陷陷病病毒毒的的逆逆转转录录酶酶的的活活性性，而而不不干干扰扰正正常细胞脱氧核苷的代谢。常细胞脱氧核苷的代谢。用于艾滋病的治疗。用于艾滋病的治疗。常常见见的的不不良良反反应应有有上上呼呼吸吸道道感感染染样样症症状状、头头痛痛、恶恶心心、身身体体不不适适、腹腹痛痛和和腹腹泻泻，症症状状一一般般较较轻轻并并可可自行缓解。自行缓解。拉米夫定拉米夫定 14.能抑制能抑制HIV的复制。其作用机制与的复制。其作用机制与ZDV相似。相似。应在用餐应在用餐30min以前或在用餐以前或在用餐2h以后，空腹服用。以后，空腹服用。与其他抗病毒药物联合使用，用于与其他抗病毒药物联合使用，用于HIV-1感染的治疗。感染的治疗。严重毒性是胰腺炎，其他的毒性反应还有乳酸性酸严重毒性是胰腺炎，其他的毒性反应还有乳酸性酸 中毒，脂肪变性，重度肝肿大，视网膜病变和和视中毒，脂肪变性，重度肝肿大，视网膜病变和和视 神经炎。神经炎。去羟肌苷去羟肌苷 15.是是第第三三个个HIV逆逆转转录录酶酶抑抑制制剂剂，为为胞胞嘧嘧啶啶核核苷苷类类似似物物，有有对对抗抗HIV-I和和HIV-2的的活活性性,竞竞争争性性地地抑抑制制HIV逆转录酶，从而终止病毒逆转录酶，从而终止病毒DNA的延伸。的延伸。用用于于对对齐齐多多夫夫定定无无效效的的艾艾滋滋病病病病人人的的治治疗疗。或或与与齐齐多多夫夫定定合合用用治治疗疗晚晚期期HIV感感染染，临临床床显显示示比比单单用其中任何一种疗效都好且不增加副作用。用其中任何一种疗效都好且不增加副作用。扎西他滨扎西他滨16.为为脱脱氧氧胸胸苷苷衍衍生生物物，对对HIV-1和和HIV-2均均有抗病毒活性。有抗病毒活性。与与其其它它抗抗病病毒毒药药物物联联合合使使用用，用用于于治治疗疗HIV感感染染，可可用用于于不不能能耐耐受受齐齐多多夫夫定定或或对对齐齐多多夫定反应不佳的患者。夫定反应不佳的患者。司他夫定司他夫定17.NNRTI类包括地拉韦定类包括地拉韦定(delavirdine)、奈韦拉、奈韦拉平平(nevirapine)和依法韦恩茨和依法韦恩茨(efavirenz)。NNRTI类可有效预防类可有效预防HIV从感染孕妇到胎儿的从感染孕妇到胎儿的子宫转移发生率，也可治疗分娩后子宫转移发生率，也可治疗分娩后3天内的新天内的新生儿生儿HIV感染。感染。但从不单独应用于但从不单独应用于HIV感染，感染，因单独应用时因单独应用时HW可迅速产生耐药性。可迅速产生耐药性。非核苷逆转录酶抑制剂非核苷逆转录酶抑制剂 18.利托那韦（利托那韦（ritonavir）奈非那韦（奈非那韦（nelfinavir）沙奎那韦（沙奎那韦（saquinavir）英地那韦（英地那韦（indinavir）安普那韦（安普那韦（amprenavir）蛋白酶是蛋白酶是HIV复制过程中产生成熟感染性病毒所复制过程中产生成熟感染性病毒所必需的，抑制此蛋白酶可阻止前体蛋白裂解，抑必需的，抑制此蛋白酶可阻止前体蛋白裂解，抑制成熟感染性病毒的生成，进而产生抗病毒作用。制成熟感染性病毒的生成，进而产生抗病毒作用。（二）蛋白酶抑制剂（二）蛋白酶抑制剂(PIs)19.（三）整合酶抑制药（三）整合酶抑制药雷特格韦（雷特格韦（raltegravir）抑抑制制的的HIV整整合合酶酶为为HIV病病毒毒复复制制的的关关键键酶酶，抑抑制制整整合合酶酶的的催催化化活活性性，防防止止未未整整合合的的单单链链HIV-DNA共共价价插插入入宿宿主主细细胞胞的的基基因因内内，阻阻止止前前病病毒毒的的产生，从而抑制病毒复制。产生，从而抑制病毒复制。20.（三）整合酶抑制药（三）整合酶抑制药雷特格韦（雷特格韦（raltegravir）适适用用于于对对其其他他抗抗HIV高高效效联联合合治治疗疗有有多多重重耐耐药药性性的的成成年年患患者者，必必须须与与其其他他HIV敏敏感感的的药药物物联联合应用。合应用。可可能能出出现现腹腹泻泻、恶恶心心、疲疲倦倦、头头痛痛和和皮皮肤肤瘙瘙痒，也有报道便秘、气胀、出汗和发热。痒，也有报道便秘、气胀、出汗和发热。21.（四）进入抑制药（四）进入抑制药(entry inhibitors)CCR5受体拮抗药马拉维若受体拮抗药马拉维若马拉维若马拉维若22.马拉维若（马拉维若（maraviroc）【作用机制作用机制】阻断阻断HIV-1的的gp120与与T细胞的细胞的CCR5受体结合，受体结合，阻止病毒膜与细胞膜融合，使病毒不能进入阻止病毒膜与细胞膜融合，使病毒不能进入CD4 细胞，防止感染。细胞，防止感染。【临床应用】【临床应用】马拉韦罗作为抗马拉韦罗作为抗HIV-1联合化疗的搭配药物之联合化疗的搭配药物之 一，适用于对其他抗一，适用于对其他抗HIV药物耐受，而且是以药物耐受，而且是以 CCR5作为入侵靶细胞的辅助受体的病毒株感染。作为入侵靶细胞的辅助受体的病毒株感染。23.马拉维若（马拉维若（maraviroc）【不良反应】【不良反应】常见的副作用有咳嗽、发烧、上呼吸道感染，常见的副作用有咳嗽、发烧、上呼吸道感染，腹痛、腹泻，头晕和皮疹等。偶有肝功能异常。腹痛、腹泻，头晕和皮疹等。偶有肝功能异常。24.（五）融合抑制剂（五）融合抑制剂 能与能与HIV-1病毒转膜糖蛋白病毒转膜糖蛋白gp41亚单位的亚单位的 HR1相结合，阻止病毒膜和宿主靶细胞膜融相结合，阻止病毒膜和宿主靶细胞膜融 合，阻断病毒入侵宿主细胞而阻止感染。合，阻断病毒入侵宿主细胞而阻止感染。恩夫韦肽（恩夫韦肽（enfuvirtide）25.（五）融合抑制剂（五）融合抑制剂【临床应用】【临床应用】用于人类免疫缺陷病毒（用于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，推荐）感染，推荐 用于抢救治疗。用于抢救治疗。【不良反应】【不良反应】可有失眠、焦虑、周围神经病变、疲乏，也可有失眠、焦虑、周围神经病变、疲乏，也 可产生抑郁。皮肤注射部位反应的患者高达可产生抑郁。皮肤注射部位反应的患者高达 98%。恩夫韦肽（恩夫韦肽（enfuvirtide）26.三、抗疱疹病毒药物三、抗疱疹病毒药物 人类疱疹病毒（人类疱疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）为）为具有包膜的具有包膜的DNA病毒病毒。27.是是目目前前常常用用的的抗抗单单纯纯疱疱疹疹病病毒毒药药物物，对对乙乙型型肝肝炎炎病病毒也有一定作用。毒也有一定作用。作作用用机机制制是是被被病病毒毒编编码码的的特特异异性性胸胸苷苷激激酶酶磷磷酸酸化化，从从而而竞竞争争性性抑抑制制病病毒毒DNA多多聚聚酶酶；并并可可掺掺入入病病毒毒DNA分子中，阻断病毒的分子中，阻断病毒的DNA合成。合成。为单纯疱疹病毒感染的首选药，也可用于乙型肝炎。为单纯疱疹病毒感染的首选药，也可用于乙型肝炎。阿昔洛韦（阿昔洛韦（acyclovir）28.l碘碘苷苷又又名名疱疱疹疹净净，竞竞争争性性抑抑制制胸胸苷苷酸酸合合成成酶酶，使使DNA合合成成受受阻阻，故故能能抑抑制制DNA病病毒毒，如如HSV和牛痘病毒的生长，对和牛痘病毒的生长，对RNA病毒无效。病毒无效。l本本品品全全身身应应用用毒毒性性大大，临临床床仅仅限限于于局局部部用用药药，治疗眼部或皮肤疱疹病毒感染。治疗眼部或皮肤疱疹病毒感染。碘苷碘苷(idoxuridine)29.伐昔洛韦为阿昔洛韦二异戊酰胺酯，口服后可迅伐昔洛韦为阿昔洛韦二异戊酰胺酯，口服后可迅速转化为阿昔洛韦，所达血浓度为口服阿昔洛韦速转化为阿昔洛韦，所达血浓度为口服阿昔洛韦后的后的5倍。倍。抗病毒活性、作用机制及耐药性与阿昔洛韦相同。抗病毒活性、作用机制及耐药性与阿昔洛韦相同。可治疗原发性或复发性生殖器疱疹、带状疱疹及可治疗原发性或复发性生殖器疱疹、带状疱疹及频发性生殖器疱疹。偶见恶心、腹泻和头痛。频发性生殖器疱疹。偶见恶心、腹泻和头痛。伐昔洛韦伐昔洛韦(valacyclovir)30.更更昔昔洛洛韦韦对对HSV和和VZV抑抑制制作作用用与与阿阿昔昔洛洛韦韦相相似似，但但对对巨巨细细胞胞病病毒毒抑抑制制作作用用较较强强，约约为为阿阿昔昔洛洛韦韦的的100倍。倍。骨髓抑制等不良反应发生率较高。骨髓抑制等不良反应发生率较高。只只用用于于艾艾滋滋病病、器器官官移移植植、恶恶性性肿肿瘤瘤时时严严重重CMV感染性肺炎、肠炎及视网膜炎等。感染性肺炎、肠炎及视网膜炎等。更昔洛韦更昔洛韦(ganciclovir)31.阿糖腺苷阿糖腺苷(vidarabine)阿糖腺苷在体内转化成三磷酸阿糖腺苷阿糖腺苷在体内转化成三磷酸阿糖腺苷 与与dATP竞争竞争DNA聚合酶聚合酶病毒病毒DNA合成受阻。合成受阻。广谱抗广谱抗DNA病毒：用于病毒：用于HSV、VZV、HBV、CMV等感染的治疗。等感染的治疗。不良反应较多不良反应较多:神经毒性如幻觉、震颤等，常有神经毒性如幻觉、震颤等，常有 脑电图异常；胃肠道反应等。脑电图异常；胃肠道反应等。32.四、抗流感病毒药四、抗流感病毒药利巴韦林利巴韦林金刚烷胺金刚烷胺金刚乙胺金刚乙胺奥斯他韦奥斯他韦扎那米韦扎那米韦抑制抑制核苷酸合成核苷酸合成阻断阻断M2蛋白蛋白阻止病毒脱壳阻止病毒脱壳及其及其RNA的释放的释放选择性选择性NA结合结合抑制病毒抑制病毒脱颗粒和扩散脱颗粒和扩散神经氨酸酶神经氨酸酶血凝素血凝素33.l药药物物或或活活性性代代谢谢产产物物高高度度选选择择性性与与甲甲型型或或乙乙型型流流感感病毒的病毒的NA结合，抑制病毒脱颗粒和扩散。结合，抑制病毒脱颗粒和扩散。l通通过过抑抑制制病病毒毒从从被被感感染染的的细细胞胞中中释释放放，从从而而减减少少甲甲型或乙型流感病毒的传播。型或乙型流感病毒的传播。l预防和治疗病毒性流感。预防和治疗病毒性流感。l最多见不良反应为恶心和呕吐。最多见不良反应为恶心和呕吐。奥斯他韦（奥斯他韦（oseltamivir）扎那米韦（扎那米韦（zanamivir）34.l可特异性结合可特异性结合M2蛋白阻止病毒脱壳及其蛋白阻止病毒脱壳及其RNA的释的释放，抑制甲型流感病毒。放，抑制甲型流感病毒。l金刚乙胺抗甲型流感病毒的作用优于金刚烷胺，抗金刚乙胺抗甲型流感病毒的作用优于金刚烷胺，抗病毒谱也较广。病毒谱也较广。l主要用于预防甲型流感病毒的感染。主要用于预防甲型流感病毒的感染。l不良反应包括紧张、焦虑、失眠及注意力分散，有不良反应包括紧张、焦虑、失眠及注意力分散，有时可在老年病人出现幻觉、癫痫。时可在老年病人出现幻觉、癫痫。金刚烷胺和金刚乙胺金刚烷胺和金刚乙胺35.干扰素干扰素 l 是机体细胞在病毒感染或受刺激后，体内产生的一是机体细胞在病毒感染或受刺激后，体内产生的一 类抗病毒的糖蛋白物质。类抗病毒的糖蛋白物质。l 干扰素有三种（干扰素有三种（，），分别由人体白细胞、），分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生，目前使用基因纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生，目前使用基因 工程。工程。五、抗肝炎病毒药物五、抗肝炎病毒药物 36.干扰素干扰素 l干扰素是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝干扰素是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝 炎病毒药物，干扰素炎病毒药物，干扰素 是国际公认的治疗慢性肝炎是国际公认的治疗慢性肝炎 的抗病毒药。的抗病毒药。五、抗肝炎病毒药物五、抗肝炎病毒药物 37.l干扰素在病毒感染的各个阶段都发挥一定的作用。干扰素在病毒感染的各个阶段都发挥一定的作用。l在防止再感染和持续性病毒感染中也有一定作用。在防止再感染和持续性病毒感染中也有一定作用。l干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻译和装配。，抑制蛋白的合成，翻译和装配。l与利巴韦林联合应用较单用效果更好与利巴韦林联合应用较单用效果更好。干扰素干扰素38.核苷类抗肝炎病毒药核苷类抗肝炎病毒药l本本类类药药有有拉拉米米夫夫定定、阿阿德德福福韦韦、恩恩替替卡卡韦韦、替替比夫定。比夫定。l在在细细胞胞内内由由细细胞胞激激酶酶磷磷酸酸化化为为活活性性三三磷磷酸酸，选选择择性性抑抑制制HBV DNA聚聚合合酶酶，抑抑制制HBV DNA复复制和终止制和终止DNA链的延长。链的延长。l药药物物的的作作用用强强度度依依赖赖于于活活性性三三磷磷酸酸代代谢谢产产物物与与HBV DNA 聚聚合合酶酶的的亲亲和和力力及及其其细细胞胞内内半半衰衰期期长长短。短。39.拉米夫定（拉米夫定（lamivuding，3TC）l在在细细胞胞内内由由细细胞胞激激酶酶磷磷酸酸化化为为活活性性三三磷磷酸酸，选选择择性性抑抑制制HBV DNA聚聚合合酶酶，抑抑制制HBV DNA复复制制和和终终止止DNA链的延长。链的延长。40.拉米夫定（拉米夫定（lamivuding，3TC）l对对HBV和和HIV病病毒毒感感染染治治疗疗较较好好的的效效果果。适适用用于于慢慢性性乙乙型型肝肝炎炎患患者者，年年龄龄16岁岁或或以以上上，HBV DNA阳阳性，性，ALT增高，胆红素低于增高，胆红素低于50mol/L的患者。的患者。l剂剂量量为为100mg/d，疗疗程程至至少少1年年，根根据据应应答答情情况况延延长长用药，直至完成应答后用药，直至完成应答后6个月。个月。41.阿德福韦（阿德福韦（adefovir Dipivoxil）l无无环环腺腺嘌嘌呤呤核核苷苷同同系系物物，口口服服后后为为体体内内酯酯酶酶水水解解，释放出阿德福韦而起作用。释放出阿德福韦而起作用。l适适用用于于HBeAg和和HBV DNA阳阳性性，ALT增增高高的的慢慢性性乙肝患者，特别是对拉米夫定耐药的患者。乙肝患者，特别是对拉米夫定耐药的患者。l联联合合拉拉米米夫夫定定，对对于于拉拉米米夫夫定定耐耐药药的的慢慢性性乙乙肝肝患患者者能能有有效效抑抑制制HBV DNA，促促进进ALT复复常常，且且耐耐药药率率更低。更低。42.恩替卡韦（恩替卡韦（entecavir）l鸟嘌呤核酸同系物。鸟嘌呤核酸同系物。l治疗慢性乙型肝炎患者。治疗慢性乙型肝炎患者。l在在细细胞胞内内的的t1/2为为15小小时时，对对HBV DNA的的聚聚合合酶酶和和逆逆转转录录酶酶有有明明显显抑抑制制作作用用，其其抑抑制制乙乙肝肝病病毒毒的的作作用用较拉米夫定强较拉米夫定强301000倍。倍。43.第二节第二节 抗真菌药抗真菌药Antifungal Drugs44.内容提要内容提要抗真菌药抗真菌药 l抗生素类抗生素类l唑类唑类l丙烯胺类丙烯胺类l嘧啶类嘧啶类45.抗真菌药物抗真菌药物(antifungal agents)是指具有抑制或杀是指具有抑制或杀死真菌生长或繁殖的药物。死真菌生长或繁殖的药物。根据化学结构的不同可分为根据化学结构的不同可分为 抗生素类抗生素类(antibiotic)如两性霉素如两性霉素B；唑类唑类(azole)如酮康唑；如酮康唑；丙烯胺类丙烯胺类(allylamine)如特比奈芬；如特比奈芬；嘧啶类嘧啶类(pyrimidine)如氟胞嘧啶等；如氟胞嘧啶等；棘白菌素类（棘白菌素类（echinocandins）如卡泊芬净等。）如卡泊芬净等。抗真菌药抗真菌药46.两性霉素两性霉素B(amphotericin B)l两性霉素两性霉素B几乎对所有真菌均有抗菌活性，为广谱几乎对所有真菌均有抗菌活性，为广谱 抗真菌药。对新生隐球菌、白色念珠菌、芽生菌、抗真菌药。对新生隐球菌、白色念珠菌、芽生菌、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、孢子丝菌等有较强荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、孢子丝菌等有较强 抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。抗生素类抗真菌药抗生素类抗真菌药 47.两性霉素两性霉素B(amphotericin B)l两性霉素两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结 合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物 质质(如氨基酸、甘氨酸等如氨基酸、甘氨酸等)和电解质和电解质(特别是钾离子特别是钾离子)外外 渗，导致真菌生长停止或死亡。渗，导致真菌生长停止或死亡。抗生素类抗真菌药抗生素类抗真菌药 48.静脉滴注用于治疗深部真菌感染。真菌性脑静脉滴注用于治疗深部真菌感染。真菌性脑 膜炎时，除静脉滴注外，还需鞘内注射。如对新生膜炎时，除静脉滴注外，还需鞘内注射。如对新生隐球菌病的治愈率为隐球菌病的治愈率为75，死亡率下降，死亡率下降2530。口服仅用于肠道真菌感染。口服仅用于肠道真菌感染。局部应用治疗皮肤、黏膜及眼角膜等表浅部真菌局部应用治疗皮肤、黏膜及眼角膜等表浅部真菌感染。感染。临床应用临床应用 49.较多，常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌食、贫较多，常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌食、贫 血、低血压、低血钾、低血镁、血栓性静脉炎、血、低血压、低血钾、低血镁、血栓性静脉炎、肝功能损害、肾功能损害等。肝功能损害、肾功能损害等。如事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质如事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质 激素，可减少治疗初期寒战、发热反应的发生。激素，可减少治疗初期寒战、发热反应的发生。应定期进行血尿常规、肝肾功能和心电图等检查应定期进行血尿常规、肝肾功能和心电图等检查 以便及时调整剂量。以便及时调整剂量。不良反应不良反应 50.两性霉素脂质体两性霉素脂质体近年来已有近年来已有3种供临床使用：种供临床使用：脂质体剂型（脂质体剂型（AmBisome），用脂质体将两性），用脂质体将两性 霉素霉素B包裹而成；包裹而成；胶样分散（胶样分散（ABCD），用硫酸胆固醇与等量的），用硫酸胆固醇与等量的 两性霉素两性霉素B混合包裹脂质体；混合包裹脂质体；复合物（复合物（ABLC），是脂质体与两性霉素），是脂质体与两性霉素B交织交织 而成。而成。51.两性霉素脂质体制剂两性霉素脂质体制剂 均能减轻两性霉素均能减轻两性霉素B的毒性；的毒性；尤其是肾脏毒性明显减少；尤其是肾脏毒性明显减少；与输液有关的毒性反应如发热、寒战、与输液有关的毒性反应如发热、寒战、恶心仍可发生；恶心仍可发生；但发生率要比传统两性霉素但发生率要比传统两性霉素B低。低。52.抗抗真真菌菌作作用用和和机机制制与与两两性性霉霉素素B相相似似，对对念念珠珠菌菌属属的抗菌活性较高，且不易产生耐药性。的抗菌活性较高，且不易产生耐药性。制制霉霉素素主主要要局局部部外外用用治治疗疗皮皮肤肤、黏黏膜膜浅浅表表真真菌菌感感染染。口口服服吸吸收收很很少少，仅仅适适于于肠肠道道白白色色念念珠珠菌菌感感染染。注注射射给药时制霉素毒性大，故不宜用做注射。给药时制霉素毒性大，故不宜用做注射。局局部部应应用用时时不不良良反反应应少少见见。口口服服后后可可引引起起暂暂时时性性恶恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。制霉菌素制霉菌素(nystatin)53.l灰黄霉素杀灭或抑制各种皮肤癣菌如表皮癣菌属、灰黄霉素杀灭或抑制各种皮肤癣菌如表皮癣菌属、小芽孢菌属和毛菌属，对生长旺盛的真菌起杀灭作小芽孢菌属和毛菌属，对生长旺盛的真菌起杀灭作 用，而对静止状态的真菌只有抑制作用。对念珠用，而对静止状态的真菌只有抑制作用。对念珠 菌属以及其他引起深部感染的真菌没有作用。菌属以及其他引起深部感染的真菌没有作用。l可沉积在皮肤、毛发及指可沉积在皮肤、毛发及指(趾趾)甲的角蛋白前体细胞甲的角蛋白前体细胞 中，干扰侵入这些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合中，干扰侵入这些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合 成微管，抑制其有丝分裂。成微管，抑制其有丝分裂。灰黄霉素灰黄霉素(grifulvin)54.l灰黄霉素主要用于各种皮肤癣菌的治疗。对头癣疗灰黄霉素主要用于各种皮肤癣菌的治疗。对头癣疗 效较好，指效较好，指(趾趾)甲癣疗效较差。甲癣疗效较差。l常见有头痛、头晕等反应，恶心、呕吐等消化道反常见有头痛、头晕等反应，恶心、呕吐等消化道反 应，皮疹等皮肤反应以及白细胞减少等血液系统反应应，皮疹等皮肤反应以及白细胞减少等血液系统反应。临床应用与不良反应临床应用与不良反应55.l唑类唑类(azoles)抗真菌药可分成抗真菌药可分成 咪唑类咪唑类(imidazoles)和三唑类和三唑类(triazoles)。l咪唑类包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和咪唑类包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联苯苄唑等，酮康唑等可作为治疗表浅部真菌感染联苯苄唑等，酮康唑等可作为治疗表浅部真菌感染首选药首选药。l三唑类包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可三唑类包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作为治疗深部真菌感染作为治疗深部真菌感染首选药首选药。唑类（唑类（azoles）抗真菌药）抗真菌药 56.唑唑类类(azoles)可可干干扰扰真真菌菌细细胞胞中中麦麦角角固固醇醇的的生生物物合合成成，使使真真菌菌细细胞胞膜膜缺缺损损，增增加加膜膜通通透透性，进而抑制真菌生长或使真菌死亡。性，进而抑制真菌生长或使真菌死亡。作用机制作用机制 57.l酮康唑是第一个口服酮康唑是第一个口服广谱抗真菌药广谱抗真菌药，口服可有效地，口服可有效地治疗深部、皮下及浅表真菌感染。亦可局部用药治治疗深部、皮下及浅表真菌感染。亦可局部用药治疗表浅部真菌感染。疗表浅部真菌感染。l如与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服，可如与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服，可降低酮康唑的生物利用度。降低酮康唑的生物利用度。l口服酮康唑不良反应较多。口服酮康唑不良反应较多。酮康唑酮康唑(ketoconazole)58.l咪康唑为广谱抗真菌药。咪康唑为广谱抗真菌药。l口服时生物利用度很低。口服时生物利用度很低。l目前临床主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲的真目前临床主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲的真菌感染。菌感染。l因皮肤和黏膜不易吸收，无明显不良反应。因皮肤和黏膜不易吸收，无明显不良反应。l益康唑抗菌谱、抗菌活性和临床应用与咪康唑相仿。益康唑抗菌谱、抗菌活性和临床应用与咪康唑相仿。咪康唑咪康唑(miconazole)(miconazole)益康唑益康唑(econazole)(econazole)59.l克霉唑为广谱抗真菌药。克霉唑为广谱抗真菌药。l口服不易吸收，血药峰浓度较低，代谢产物口服不易吸收，血药峰浓度较低，代谢产物大部分由胆汁排出，大部分由胆汁排出，1%由肾脏排泄。由肾脏排泄。t1/2均均为为3.55.5h。l局部用药治疗局部用药治疗 各种浅部真菌感染。各种浅部真菌感染。克霉唑克霉唑(clotrimazole)60.l联联苯苯苄苄唑唑抑抑制制24-甲甲烯烯二二氢氢羊羊毛毛固固醇醇转转化化为为脱脱甲甲基基固固醇醇，也也抑抑制制羟羟甲甲基基戊戊二二酰酰辅辅酶酶A转转化化为为甲甲羟羟戊戊酸酸，从从而而双双重重阻阻断断麦麦角角固固醇醇的的合合成成，使使抗抗菌菌活活性性明明显显强强于其他咪唑类抗真菌药，具有广谱高效抗真菌活性。于其他咪唑类抗真菌药，具有广谱高效抗真菌活性。l临床用于治疗皮肤癣菌感染。临床用于治疗皮肤癣菌感染。l不不良良反反应应包包括括接接触触性性皮皮炎炎、一一过过性性轻轻度度皮皮肤肤变变红红、烧灼感、瘙痒感、脱皮及龟裂。烧灼感、瘙痒感、脱皮及龟裂。联苯苄唑联苯苄唑(bifonazole)61.l伊伊曲曲康康唑唑抗抗真真菌菌谱谱较较酮酮康康唑唑广广，体体内内外外抗抗真真菌菌活活性性较较酮酮康康唑唑强强5100倍倍，可可有有效效治治疗疗深深部部、皮皮下下及及浅浅表表真真菌菌感感染染，已已成成为为治治疗疗罕罕见见真真菌菌如如组组织织胞胞浆浆菌菌感感染和芽生菌感染的首选药物。染和芽生菌感染的首选药物。l口服吸收良好，生物利用度约口服吸收良好，生物利用度约55%。l不不良良反反应应发发生生率率低低，主主要要为为胃胃肠肠道道反反应应、头头痛痛、头头昏、低血钾、高血压、水肿和皮肤瘙痒等。昏、低血钾、高血压、水肿和皮肤瘙痒等。伊曲康唑伊曲康唑(itraconazole)62.l氟氟康康唑唑具具有有广广谱谱抗抗真真菌菌包包括括隐隐球球菌菌属属、念念珠珠菌菌属属和和球孢子菌属等作用。球孢子菌属等作用。l是是治治疗疗艾艾滋滋病病患患者者隐隐球球菌菌性性脑脑膜膜炎炎的的首首选选药药，与与氟氟胞嘧啶合用可增强疗效。口服和静脉给药均有效。胞嘧啶合用可增强疗效。口服和静脉给药均有效。l不不良良反反应应发发生生率率低低，常常见见恶恶心心、腹腹痛痛、腹腹泻泻、胃胃肠肠胀胀气气、皮皮疹疹等等。因因氟氟康康唑唑可可能能导导致致胎胎儿儿缺缺陷陷，禁禁用用于孕妇。于孕妇。氟康唑氟康唑(fluconazole)63.l伏伏立立康康唑唑为为广广谱谱抗抗真真菌菌药药，对对多多种种条条件件性性真真菌菌和和地地方方流流行行性性真真菌菌均均具具有有抗抗菌菌活活性性，抗抗真真菌菌活活性性为为氟氟康康唑的唑的10500倍。倍。l对对多多种种耐耐氟氟康康唑唑、两两性性霉霉素素B的的真真菌菌深深部部感感染染有有显显著治疗作用。著治疗作用。l不不良良反反应应主主要要为为胃胃肠肠道道反反应应，其其发发生生率率较较氟氟康康唑唑低低，患者更易耐受。患者更易耐受。伏立康唑伏立康唑(voriconazole)64.卡泊芬净（卡泊芬净（caspofungin）l棘白菌素类抗真菌药物，有广谱抗真菌活性。棘白菌素类抗真菌药物，有广谱抗真菌活性。l是是葡葡聚聚糖糖合合成成酶酶抑抑制制剂剂，能能有有效效抑抑制制-1-1，3-D-3-D-葡聚糖的合成，从而干扰真菌细胞壁的合成。葡聚糖的合成，从而干扰真菌细胞壁的合成。l主要用于治疗念珠菌败血症和念珠菌感染。主要用于治疗念珠菌败血症和念珠菌感染。65.卡泊芬净（卡泊芬净（caspofungin）l作作用用机机制制为为抑抑制制真真菌菌细细胞胞壁壁生生成成，通通过过非非竞竞争争性性抑抑制制葡葡聚聚糖糖合合成成酶酶，导导致致真真菌菌细细胞胞生生长长过过程程中中细细胞胞壁壁葡葡聚聚糖糖缺缺乏乏，渗渗透透压压失失常常而而最最终终产产生生真真菌菌细细胞胞溶溶解解；在在酵酵母母细细胞胞中中还还见见到到细细胞胞膜膜麦麦角角固固醇醇含含量减少，稀醇化酶向生长中的细胞壁整合受抑制。量减少，稀醇化酶向生长中的细胞壁整合受抑制。66.丙烯胺类抗真菌药丙烯胺类抗真菌药（allylamines）l抑抑制制角角鲨鲨烯烯环环氧氧化化酶酶（squalene epoxidase），使使角角鲨鲨烯烯经经此此关关键键酶酶催催化化生生成成麦麦角角固固醇醇受受抑抑制制，真真菌菌细细胞胞壁壁成成分分麦麦角角固固醇醇合合成成障障碍碍，而而产产生生抑抑菌菌或或杀杀菌菌效效应。应。l具具有有抗抗真真菌菌谱谱广广、杀杀菌菌作作用用强强、毒毒性性小小，与与其其他他药药物相互作用小等特点。物相互作用小等特点。l目前，临床用药物有特比萘芬和布替萘芬。目前，临床用药物有特比萘芬和布替萘芬。67.l活活性性高高、毒毒性性低低和和口口服服有有效效的的丙丙烯烯胺胺类类衍衍生生物物。对对曲曲霉霉菌菌、镰镰孢孢和和其其他他丝丝状状真真菌菌具具有有良良好好抗抗菌菌活性。活性。l外外用用或或口口服服治治疗疗甲甲癣癣和和其其他他一一些些浅浅表表部部真真菌菌感感染染。对对深深部部真真菌菌感感染染如如曲曲霉霉菌菌感感染染、假假丝丝酵酵母母菌菌感感染染和和肺肺隐隐球球酵酵母母菌菌感感染染等等，需需与与唑唑类类药药物物或两性霉素或两性霉素B合用，才可获良好结果。合用，才可获良好结果。l不不良良反反应应轻轻微微，常常见见胃胃肠肠道道反反应应，较较少少发发生生肝肝炎和皮疹。炎和皮疹。特比萘芬特比萘芬(terbinafine)68.氟胞嘧啶氟胞嘧啶(flucytosine)l氟氟胞胞嘧嘧啶啶在在敏敏感感真真菌菌的的细细胞胞内内，脱脱去去氨氨基基而而形形成成抗抗代代谢谢物物5-氟氟尿尿嘧嘧啶啶，再再由由尿尿苷苷-5-磷磷酸酸焦焦磷磷酸酸化化酶酶转转变变为为5-氟氟尿尿嘧嘧啶啶脱脱氧氧核核苷苷，抑抑制制胸胸腺腺嘧嘧啶啶核核苷苷合合成成酶酶，阻阻断断尿尿嘧嘧啶啶脱脱氧氧核核苷苷转转变变为为胸胸腺腺嘧嘧啶啶核核苷苷，影影响响DNA的合成。的合成。嘧啶类抗真菌药嘧啶类抗真菌药 69.氟胞嘧啶氟胞嘧啶(flucytosine)l主主要要用用于于隐隐球球菌菌感感染染、念念珠珠菌菌感感染染和和着着色色霉霉菌菌感感染染，疗疗效效不不如如两两性性霉霉素素B。由由于于易易透透过过血血脑脑屏屏障障，对对隐隐球球菌菌性性脑脑膜膜炎炎有有较较好好疗疗效效，但但不不主主张张单单独独应应用用，常常与两性霉素与两性霉素B合用。合用。嘧啶类抗真菌药嘧啶类抗真菌药 70.l氟氟胞胞嘧嘧啶啶口口服服吸吸收收良良好好，生生物物利利用用度度为为82%。血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率不不到到5%，广广泛泛分分布布于于深深部部体体液液中中。口口服服2h后后血血中中浓浓度度达达高高峰峰，90%通通过过肾肾小小球球滤滤过过由由尿尿中中排排出出。T1/2为为3.5h。在在肾肾功功能能衰衰竭竭时时t1/2可可延延长长至至200h。氟胞嘧啶氟胞嘧啶(flucytosine)71.l不不良良反反应应为为恶恶心心、呕呕吐吐、腹腹泻泻、皮皮疹疹、发发热热、转转氨氨酶酶升升高高、黄黄疸疸、贫贫血血、白白细细胞胞减减少少、血血小小板板减减少少、尿尿素素氮氮升升高高等等。用用药药期期间间注注意意检检查查血血象象和和肝肝、肾肾功功能，如有异常立即停药，孕妇禁用。能，如有异常立即停药，孕妇禁用。氟胞嘧啶氟胞嘧啶(flucytosine)72.