循证证据级别及研究类型简介ppt课件.pptx

循证证据级别及研究类型简介循证证据级别及研究类型简介张永燊张永燊 2015.9.18临床研究证据级别临床研究的证据级别分类目前，被国际上广泛接受和使用的证据等级划分标准主要来自牛津大学循证医学中心（Oxford Centre for Evidence-based Medicine）在2001年制定的证据等级标准（证据水平分为5级，推荐建议分为A、B、C、D 4级）以及在2004年推出的将各个分级标准综合而形成的GRADE标准（分为高、中、低、极低4个等级；推荐建议只分为“强”、“弱”两级）。临床研究的证据级别金字塔杨学宁.临床证据水平分级和推荐级别.循证医学.2003,3(20):111-3.RCT临床研究的证据级别金字塔SUNY Downstate Medical Center.Medical Research Library of Brooklyn7Author|00 Month YearSet area descriptor|Sub level 1临床指南均给出证据推荐级别和证据水平UpdateonPreventionofCardiovascularDiseaseinAdultsWithType2DiabetesMellitusinLightofRecentEvidence:AScientificStatementFromtheAmericanHeartAssociationandtheAmericanDiabetesAssociation8Author|00 Month YearSet area descriptor|Sub level 1临床指南均给出证据推荐级别和证据水平类获益益风险应实施施/给予操作予操作/治治疗a类获益益风险需要有需要有专门目的的目的的研究研究实施施/给予操作予操作/治治疗是合理的是合理的b类获益益=风险需要多个目的的研究，需要多个目的的研究，更多登更多登记数据会有用数据会有用可考可考虑实施施/给予操作予操作/治治疗类无无获益或益或有害有害A级 评估多个人群 数据来自多项随机临床试验（RCT）或荟萃分析n推荐操作/治疗有用/有效n多项RCT或荟萃分析提供了足够证据n 推荐倾向于操作/治疗有用/有效n 多项RCT或荟萃分析得出的证据不一致n 关于有效性/疗效的推荐未被广泛认可n多项RCT或荟萃分析得出的证据相当不一致n 推荐操作/治疗没有用/无效，甚至可能有害n来自多项RCT或荟萃分析提供了足够证据B级 评估人群有限 数据来自单项RCT或非随机研究n推荐操作/治疗有用/有效n 证据来自单项RCT或非随机研究n 推荐倾向于操作/治疗有用/有效n单项RCT或非随机研究得出的证据不一致n 关于有效性/疗效的推荐未被广泛认可n单项RCT或非随机研究得出的证据相当不一致n 推荐操作/治疗没有用/无效，甚至可能有害n证据来自单项RCT或非随机研究C级 评估人群非常有限专家共识意见，病例研究，或诊疗标准n 推荐操作/治疗有用/有效n专家共识意见，病例研究，或诊疗标准n 推荐倾向于操作/治疗有用/有效n专家意见有分歧，病例研究，或诊疗标准n 关于有效性/疗效的推荐未被广泛认可n专家意见有分歧，病例研究，或诊疗标准n 推荐操作/治疗没有用/无效，甚至可能有害专家的共识意见，病例研究，或诊疗标准临床研究类型简介随机对照试验（Randomized Controlled Trial）基本方法:将研究对象随机分组,对不同组实施不同的干预,以对照效果的不同。在研究对象数量足够的情况下,这种方法可以确保已知和未知因素对各组的影响相同。特征为：1、随机分组 参加者（研究对象）被分配完全是随机的 （eg.利用随机数字分组，研究者和研究对象双盲）2、设置对照 2组，通常有多个组别 3、施加干预 eg.不同组别不同给药，或药物不同，或剂量不同 4、具有前瞻性 5、论证强度为最强金标准，临床证据分级中的级证据王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbookRCT 举例：以下均为随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）艾塞那肽艾塞那肽AMIGO研究：目的及设研究：目的及设计计5 g 艾塞那肽 BID10 g 艾塞那肽 BID10 g 艾塞那肽 BID安慰剂对照临床试验开放延伸试验治疗(周)-4 0430 34156安慰剂导入期5 g 艾塞那肽 BID安慰剂 BID5 g 艾塞那肽 BID2型糖尿病患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究无洗脱期早餐及晚餐前15分钟皮下注射艾塞那肽或安慰剂DeFronzo RA,et al.Diabetes Care.2005;28:1092-1100.Buse JB,et al.Diabetes Care.2004;27:2628-2635.Kendall DM,et al.Diabetes Care.2005;28:1083-1091.本研究在二甲双胍和/或磺脲治疗后未能获得血糖控制的2型糖尿病患者中，评价了艾塞那肽（艾塞那肽 BID）改善血糖控制的能力。CONFIDENCE研究设计研究设计筛选期(3-7天)艾塞那肽 5g BID 治疗4w后，10g BID末次访视(V1)W4(V2)W8(V3)W12(V4)W36(V6)W24(V5)W48(V7)吡格列酮 起始剂量：30mg QD治疗4周后，45mg QD胰岛素精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液(25R)起始剂量：0.4 IU/kg/天随访期随机分组W16(T1)W20(T2)W24(T3)W28(T4)W40(T5)W44(T6)新诊断T2DM患者(HbA1c 7-10%)比较艾塞那肽、胰岛素或吡格列酮治疗新诊断T2DM患者的降糖疗效和细胞功能：一项多中心、随机平行组试验CONFIDENCE子研究设计子研究设计筛选期(7天)艾塞那肽 5g BID 治疗4w后，10g BID末次访视(V1)W4(V2)W8(V3)W12(V4)W36(V6)W24(V5)W48(V7)吡格列酮 起始剂量：30mg QD治疗4周后，45mg QD胰岛素精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液(25R)起始剂量：0.4 IU/kg/天随访期随机分组W16(T1)W20(T2)W24(T3)W28(T4)W40(T5)W44(T6)新诊断T2DM患者(HbA1c 7-10%)比较艾塞那肽、胰岛素或吡格列酮治疗新诊断T2DM患者的肝脏脂肪含量及体脂分布的影响：一项单中心、随机平行组试验Meta（荟萃）分析定义：The statistical analysis of large collection of analysis results from individual studies for the purpose of integrating the findings 即：对具备特定条件的、同课题的诸多研究结果进行综合的一类统计方法王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbookMeta分析分析基本步骤 1.明确简洁地提出需要解决的问题。2.制定检索策略，全面广泛地收集随机对照试验。3.确定纳入和排除标准，剔除不符合要求的文献。4.资料选择和提取，包括原文的结果数据、图表等。5.各试验的质量评估和特征描述。6.统计学处理。7.结果解释、作出结论及评价。8.维护和更新资料。王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbookMeta分析分析Meta分析优点：论证强度为临床证据分级中的级证据 1.能对同一课题的多项研究结果的一致性进行评价 2.对同一课题的多项研究结果作系统性评价和总结 3.提出一些新的研究问题，为进一步研究指明方向 4.当受制于某些条件时，如时间或研究对象的限制，meta分析不失为一种选择 5.从方法学的角度，对现阶段某课题的研究设计进行评价 6.发现某些单个研究未阐明的问题王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook森林图如何解读森林图即：森林图即：meta分析图，表示系统评价的资料合成的结果分析图，表示系统评价的资料合成的结果王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook森林图如何解读 图上方为标题（Comparsion）和判效指标（Outcome）图中从左到右依次为单个研究（Study）、试验组（Treatment）对照组（Control）、比值比（OR）、权重（Weight）等中间的短横线代表一个试验结果的可信区间，位于横线中部的小方块代表（OR）比值比（odds ratio,OR）是病例-对照研究中常用的衡量关联的方法，它显示在病例组中暴露的可能性除以对照组中暴露的可能性。如果病例组和对照组暴露的可能性相等，比值比为1.0，提示没有意义，如果病例组暴露的可能性高于对照组OR高于1.0，提示暴露与危险性增高有关,反之OR低于1.0提示保护性作用。横断面研究、队列研究和随机对照研究中，OR是暴露组中发生疾病的可能性除以非暴露组中发生疾病的可能性。可信区间是指比值比的真值可能存在的范围，反映结果的精确性，范围越宽，横线越长，说明样本的量较小，结果欠精确可靠。范围越窄，横线越短，说明样本量较大，结果精确性可靠。Cochrane系统评价中使用的可信区间是95%或99%中线代表OR=1，最下方的菱形符号代表纳入全部试验的综合结果，短横线/菱形符号中与中线接触或相交表示差异无显著统计学意义。对不利结局，短横线/菱形符号在中线左边表示有效，在右边表示无效。对有利结局则相反权重（weight）表示各个试验结果在总体结果中所占的百分比，一般病例数越多，权重越大王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbookMeta分析举例GLP-1 RA与安慰剂相比呕吐发生率显著升高与安慰剂相比呕吐发生率显著升高26Author|00 Month YearSet area descriptor|Sub level 1队列研究&回顾性研究暴露结局结局王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook暴露队列研究回顾性研究时间轴时间轴“队列”的起源队列(Cohort)这个词起源于军事，而非医学。一个队列指的是罗马军队中一个步兵大队，由300-600人组成;10 个队列组成一个军团该词的词源告诉我们一个很有用的概念:队列研究(cohort study)由一群或一组人群组成，在时间方向上从暴露迈向结局。王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook队列研究（Cohort study）基本方法:将人群按是否暴露于某种可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法特征为：1、属于观察法 2、设置对照 2组，通常有多个组别 3、由因到果 4、能确证暴露与结局的因果关系 5、论证强度一般为临床证据分级中的级证据 eg.新药上市后的监测 王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook队列研究举例队列研究举例CHOICE研究：艾塞那肽研究：艾塞那肽 vs胰岛胰岛素素CHOICE研究是一项24周、前瞻性、非干预观察性研究，2515名初始接受艾塞那肽BID或任意胰岛素治疗的2型糖尿病患者纳入研究，分别于6,12,18,24月时收集临床数据。治疗分组是非随机的，患者治疗方案由医师决定。进入研究时，患者可能服用任一种口服降糖药。基线数据Initiators:入组时接受注射治疗的患者;Persister:观察期间未明显改变治疗方案的患者Mathieu C,et al.Diabetes Ther.2013 Dec;4(2):285-308.CHOICE研究：艾塞那肽研究：艾塞那肽队列有队列有更更多患者多患者“三项达标三项达标”“三项达标”复合终点：A1c7.0%，无体重增加（1kg），无低血糖0510152025303525.91032.211.8initiators populationpersisters population同时达到血糖7.0%、无体重增加、无低血糖目标的患者比例（%）n 1114 644 1274 815艾塞那肽BID胰岛素Mathieu C,et al.Diabetes Ther.2013 Dec;4(2):285-308.Initiators:入组时接受注射治疗的患者;Persisters:观察期间未明显改变治疗方案的患者回顾性研究病例对照研究（Case-controlled study）也叫回顾性研究概念:这种类型的研究从结局（例如疾病）开始着手，从时间上向曾经看，寻找引起该结局的暴露因素，是追溯性研究。基本方法:回顾性研究的对象是根据其在过去某时点的特征或暴露情况而入选并分组的，然后从已有的记录中，追溯从那时开始到其后某一时点或直到研究时这一期间内，每一样本的情况。是在现在调查过去的既成事实，是一种由“果”至“因”的研究方法。特征为：1、属于观察法 2、选择合适的对照组比较困难 3、由果到因 4、容易造成回忆偏倚 5、论证强度一般为临床证据分级中的级以下证据eg.某食物造成疾病的某食物造成疾病的爆发，由果追因的爆发，由果追因的调查研究调查研究王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook艾塞那肽长期心血管结果回顾性分析心血管事件发生率远低于胰岛素心衰心梗卒中心梗或卒中02468101214164.81.123.113.62.14.96.9艾塞那肽BID胰岛素未校正的事件发生率（每1,000人年）使用一个大型国际化的电子医疗记录数据库（GE Healthcare）数据，评估使用艾塞那肽BID（n=2,795）或胰岛素(n=51,547)治疗的人群心衰、心梗、卒中发生率与胰岛素相比艾塞那肽治疗显著降低心衰发生率尽管两组的心梗史没有显著差异，在随访期间胰岛素组的发生率仍然是艾塞那肽组的两倍胰岛素组的卒中发生率超过艾塞那肽组的两倍ADA 2013,1420-P与胰岛素相比与胰岛素相比艾塞那肽可能与减少心血管事件艾塞那肽可能与减少心血管事件风险相关风险相关艾塞那肽治疗发生心衰的可能性比胰岛素减少49%，心梗的可能性减少38%，卒中的可能性减少49%艾塞那肽治疗相比胰岛素能显著降低心衰和非致死性卒中的发生率与风险！校正后的风险比：艾塞那肽BID vs 胰岛素事件事件所有所有无心血管疾病史无心血管疾病史风险比（95%CI）P值风险比（95%CI）P值心衰0.51(0.39,0.66)0.010.47(0.34,0.65)0.01心梗0.62(0.36,1.09)0.100.28(0.10,0.76)0.01卒中0.51(0.34,0.76)0.010.38(0.23,0.64)0.01ADA 2013,1420-P真实世界研究（real world research,RWR）定义:RWR是指在较大样本量的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性RWR的目的旨在获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化到临床实践中。分类：RWR大致分为前瞻性研究、回顾性研究和荟萃分析研究。RWR与RCT的对比RCTRWR持续时间通常较短一般进行较长观察的临床观察和随访研究目的关注效力研究（efficacy trials）关注效果研究（effectiveness trials）质量控制限制了结果的外推应用，影响结果的可行性，并且不完全符合临床实际与现实医疗环境更接近，不存在外推困难的问题，结果也相对真实可靠纳入和排除标准标准严格，纳入同质患病人群标准较宽泛，大大减少了选择性偏倚干预情况强调标准化的治疗强调真实的治疗伦理学问题需要经过临床伦理审查及受试者的知情同意也需要受试者知情同意，并通过伦理委员会审查，但这是在患者知情选择下进行的，受试者不会接受没有任何效能的治疗，更易满足伦理学要求局限性结论外推性较差是制约RCT的重要原因由于样本量大，使开展RWR的成本相对昂贵，庞大数据的收集整理增大了工作难度一项比较沙格列汀及西格列汀(DPP-4抑制剂及磺脲类药物)在真实世界中心衰住院率的研究2015 ADA Poster 164-LB真实世界研究举例真实世界研究举例研究方法1.研究数据来源于美国医保数据库，纳入22w例患者2.采取观察性、回顾性的队列研究设计，并且遵照FDA糖尿病药物主动监测规范3.共设计2个队列，分别为沙格列汀和西格列汀队列，DPP-4抑制剂和磺脲队列4.每个队列又依据基线是否存在心血管疾病（CVD）进行分层2015 ADA Poster 164-LB研究设计起始点起始点（第一次处方目标药物）（第一次处方目标药物）基线期基线期（入组前（入组前365天）天）随访期随访期主要终点：心衰住院主要终点：心衰住院次要终点：次要终点：急性心梗入院，卒中住院，不稳定心绞痛住院，急性心梗入院，卒中住院，不稳定心绞痛住院，冠脉冠脉重建重建，上述事件的复合终点（包括心衰住院）上述事件的复合终点（包括心衰住院）队列1：西格列汀 vs 沙格列汀队列2：DPP-4抑制剂 vs 磺脲随访中止条件：1.中止使用研究药物 2.开始使用对照组药物 3.连续31天未在数据库登记 4.死亡 5.到达时间节点：2013年8月30日2010/08/01-2013/08/302015 ADA Poster 164-LB结论1.沙格列汀与西格列汀心衰住院风险均相似，其它心血管事件发生风险也相似2.基线无CVD患者中DPP-4抑制剂心衰住院率比磺脲类更低，基线有CVD患者中DPP-4抑制剂发生心衰住院风险与磺脲类相似3.对于次要复合终点，DPP-4抑制剂发生风险明显低于磺脲类2015 ADA Poster 164-LBQ&AQ：请问个别病人使用请问个别病人使用GLP1药物，会有脱药物，会有脱发现象，请问此现象是否与该类药物有关？发现象，请问此现象是否与该类药物有关？A：无解无解2015 ADA Poster 164-LBQ&AQ：百泌达对于一侧肾切除手术的病人是否适用？百泌达对于一侧肾切除手术的病人是否适用？如适用会不会加重肾负担？如适用会不会加重肾负担？A：在轻中度肾功能不全（肌酐清除率：在轻中度肾功能不全（肌酐清除率30-80ml/min）的患者中，艾塞那肽的肌酐清除率仅轻）的患者中，艾塞那肽的肌酐清除率仅轻微下降，因此无需调整剂量。终末期肾病或严重微下降，因此无需调整剂量。终末期肾病或严重肾功能不全（肾功能不全（30ml/min）的患者不推荐用艾塞）的患者不推荐用艾塞那肽。那肽。2015 ADA Poster 164-LBQ&AQ：百泌达说明书上写的是口服药控制不佳就开始加用百泌达，但是现在有些百泌达说明书上写的是口服药控制不佳就开始加用百泌达，但是现在有些医生想尝试替换大剂量胰岛素，是否有换用前后的对比，并且发现百泌达有效医生想尝试替换大剂量胰岛素，是否有换用前后的对比，并且发现百泌达有效果的研究？果的研究？A：3b期,44周,开放标签,前瞻性,随机,有效对照,平行,介入性研究 纳入标准:T2DM 患者7.0%HbA1c 10%IG+MET SU*IG 20 IU/day*SU,研究开始后停用研究开始后停用;MET,二甲双胍二甲双胍周基础胰岛素最优化 (BIO)滴定基础胰岛素 IG112-周 优化基础胰岛素 03030周干预期ExBID5m mgExBID10m mg 赖脯胰岛素TID21:1随机化-12-14Diamant M,et al.Diabetes Care 2014;37:27632773筛选4B研究：基础胰岛素+艾塞那肽BID VS.基础胰岛素+餐时胰岛素滴定基础胰岛素IG1 +MET 持续4B研究分层分析：根据基础胰岛的用量将患者分为3组别3组别的基线特征组一组二组三艾塞那肽BID赖脯胰岛素艾塞那肽BID赖脯胰岛素艾塞那肽BID赖脯胰岛素N=108N=102N=101N=107N=106N=103甘精胰岛素(U)33.36.832.87.252.66.652.46.293.727.696.337.0体重（Kg）80.911.482.514.889.713.787.513.299.318.797.919.7BMI（kg/m2)30.14.030.14.032.74.532.24.434.74.834.44.8HbA1c(%)8.21.18.00.78.20.98.10.88.41.08.51.0FG（mg/dL）131.749.5119.537.6124.540.4121.339.6130.838.9138.954.3糖尿病病程（y）13.87.013.78.213.26.712.27.011.76.512.47.14B研究分层分析：艾塞那肽血糖控制与餐时胰岛素相当ADA 2015 Poster 1129-P30周HbA1c变化30周空腹血糖变化组1组2组34B研究分层分析：与餐后胰岛素相比，艾塞那肽治疗后HbA1c达标且无体重增加和无低血糖的复合达标率更优ADA 2015 Poster 1129-P组1组2组32712172227322818161268艾塞那肽 BID赖脯胰岛素在30周时，HbA1c7.0%，同时无体重增加，无低血糖的复合目标的患者比例*vs.赖脯胰岛素，*P0.01，精确检验误差线代表标准误差BID，每日两次达到复合目标的患者比例（%）4B研究：艾塞那肽组低血糖发生率低于餐时胰岛素组总体发生率/患者年（轻度和严重）2.1(艾塞那肽BID+IG)vs 5.3(赖脯胰岛素TID+IG)低血糖发生率（%）轻度非夜间发生夜间严重艾塞那肽+甘精胰岛素（N=315）赖脯胰岛素+甘精胰岛素（N=312）Diamant M,et al.Diabetes Care 2014;37:276327734B研究：相同HbA1c水平下艾塞那肽组低血糖事件降低58%30周时预估的低血糖事件30周内最低的A1c(%)Malloy,et al.ADA 2014;389-PDiabetes Care 2014;37:27632773艾塞那肽+甘精胰岛素赖脯胰岛素+甘精胰岛素GLP-1受体激动剂联合基础胰岛素的系统性综述和Meta-分析1950年-2014年间发表的2905个研究中，筛选出15个符合标准的研究（N=4348例受试者），进行随机-效应模型分析。LancetEng C,et al.Lancet.2014 Dec 20;384(9961):2228-34.对照药物：其他降糖药物，包含安慰剂对照、空白对照、赖脯胰岛素、预混胰岛素等。与全体对照药物相比，GLP-1RA+基础胰岛素 HbA1c降低-0.44%Eng C,et al.Lancet.2014;384(9961):2228-2234.作者年背景比较Diamant,et al2014甘精胰岛素+二甲双胍艾塞那肽vs赖脯胰岛素(每餐)Rosenstock,et al2014甘精胰岛素 二甲双胍/吡格列酮,或二者 阿必鲁肽每周一次 vs赖脯胰岛素(每餐)Shao,et al2014甘精胰岛素艾塞那肽vs门冬胰岛素(每餐)同时，GLP-1RA+基础胰岛素不增加体重增加和低血糖风险与餐时胰岛素相比，GLP-1RA+基础胰岛素降糖疗效更优GLP-1 RA+基础胰岛素更优餐时胰岛素更优加权均值差异(95%CI)权重GLP-1 RA+基础胰岛素与餐时胰岛素比较的荟萃分析与餐时胰岛素相比，GLP-1 RA+基础胰岛素显著降低HbA1cEng C,et al.Lancet.2014 Dec 20;384(9961):2228-34.与全体对照药物相比，GLP-1RA+基础胰岛素不增加低血糖风险Eng C,et al.Lancet.2014 Dec 20;384(9961):2228-34.与全体对照药物相比，GLP-1RA+基础胰岛素显著降低体重2015 ADA Poster 164-LBQ&AQ：在百泌达使用的患者中有些减肥效果非常明确，但有在百泌达使用的患者中有些减肥效果非常明确，但有些并不明显，是否能区分百泌达更适合哪种肥胖患者？有些并不明显，是否能区分百泌达更适合哪种肥胖患者？有无相关研究无相关研究？A：基线：基线HbA1c水平（水平（7.5%），），3个月个月HbA1c（下降（下降15%-20%），胰岛素敏感性（越高越好），胰岛素敏感性（越高越好）2015 ADA Poster 164-LBQ&AQ：有些单药口服药控制不佳的患者换用百泌达有些单药口服药控制不佳的患者换用百泌达5ug后，有后，有低血糖的症状出现，血糖会降至低血糖的症状出现，血糖会降至4mol/l，请问是为什么？，请问是为什么？A：低血糖？：低血糖？谢谢！谢谢！88Author|00 Month YearSet area descriptor|Sub level 1