goog-系统性淀粉样变性PPT课件.ppt

原发性系统性淀粉样变性原发性系统性淀粉样变性.讲课内容讲课内容淀粉样变性概述淀粉样变性概述原发性系统性淀粉样变性的流行病学原发性系统性淀粉样变性的流行病学原发性系统性淀粉样变性的发病机理原发性系统性淀粉样变性的发病机理原发性系统性淀粉样变性的临床表现原发性系统性淀粉样变性的临床表现原发性系统性淀粉样变性的诊断原发性系统性淀粉样变性的诊断原发性系统性淀粉样变性的治疗原发性系统性淀粉样变性的治疗.概述概述淀淀粉粉样样变变性性是是指指一一组组均均匀匀无无结结构构呈呈特特殊殊染染色色反反应应的的淀淀粉粉样样蛋蛋白白质质(amyloid)沉沉积积于于组组织织或或器器官官，导导致致相相应应组组织织器器官官发发生生不不同同程程度度的的形态改变和功能障碍的疾患形态改变和功能障碍的疾患。这这些些沉沉积积物物并并非非淀淀粉粉，而而是是在在组组成成和和生生化化性性质质上上完完全全不不同同的的一一组组蛋蛋白白质质，故故本本病病是是蛋蛋白白质生化代谢障碍性疾病质生化代谢障碍性疾病。冀医二院 血液内科.淀粉样变性分类淀粉样变性分类淀粉样变性的临床类型有多种，分类方淀粉样变性的临床类型有多种，分类方法不尽一致。法不尽一致。简单地可以根据其病因分为原发性和继简单地可以根据其病因分为原发性和继发性，而各自又按发生部位和范围的差发性，而各自又按发生部位和范围的差异分为限局性和系统性。异分为限局性和系统性。.淀粉样变性分类淀粉样变性分类根据淀粉样纤维蛋白质的不同，可分为以下几种根据淀粉样纤维蛋白质的不同，可分为以下几种蛋白前体成分蛋白前体成分简写简写临床疾病或综合症临床疾病或综合症免疫球蛋白轻链免疫球蛋白轻链AL原发性系统性淀粉样变性（原发性系统性淀粉样变性（PSA）骨髓瘤、巨球蛋白血症骨髓瘤、巨球蛋白血症血清淀粉样血清淀粉样A蛋白蛋白AA继发于慢性炎症、肾细胞癌、继发于慢性炎症、肾细胞癌、家族性地中海热家族性地中海热转甲状腺素转甲状腺素(transthyretin)ATTR野生型野生型TTR与老年系统性淀粉样变相关；与老年系统性淀粉样变相关；突变型突变型TTR与家族性淀粉样变相关与家族性淀粉样变相关2微球蛋白微球蛋白A2-MG透析相关性淀粉样变透析相关性淀粉样变纤维蛋白原纤维蛋白原AAFib遗传性肾淀粉样变遗传性肾淀粉样变载脂蛋白载脂蛋白AA Apo心肌病、神经病变心肌病、神经病变.原发性系统性淀粉样变性原发性系统性淀粉样变性primary systemic amyloidosis，PSA.PSA的流行病学的流行病学美国美国PSA年发病率为年发病率为5.112.8/100万万；英国；英国 PSA 每年新发病例数约每年新发病例数约600例，因例，因PSA死亡的死亡的病例占所有死亡病例的病例占所有死亡病例的1/1500。本病男女发病率相似，老年患者多见：本病男女发病率相似，老年患者多见：-Mayo中心报道中心报道474例患者，例患者，60的患者确诊时年龄的患者确诊时年龄5070岁岁，10的患者小于的患者小于50岁。岁。-英国国立淀粉样变研究中心报道英国国立淀粉样变研究中心报道 800例例PSA患者，患者，66的患者年龄的患者年龄 5070岁，岁，17的患者年龄小的患者年龄小 于于50岁，岁，仅仅4小于小于40岁岁。国内尚无国内尚无有关有关PSA 发病情况的统计学资料。发病情况的统计学资料。.PSA的病因和发病机理的病因和发病机理PSA是蛋白质生化代谢障碍性疾病。是蛋白质生化代谢障碍性疾病。体体内内产产生生的的过过量量的的单单克克隆隆免免疫疫球球蛋蛋白白轻轻链链经经过过吞吞噬噬细细胞胞溶溶酶酶体体不不完完全全消消化化后后，与与黏黏多多糖糖结结合合，以以不不溶溶性性淀淀粉粉样样蛋蛋白白沉沉积积于于细细胞外而引发本病。胞外而引发本病。免免疫疫球球蛋蛋白白轻轻链链的的分分子子量量在在830KD之之间间，来来源源于于轻轻链链的的N末末端端区区域域，包包含含部部分分或全部的可变区。或全部的可变区。.PSA可可能能与与MM或或其其它它B淋淋巴巴细细胞胞肿肿瘤瘤有有关。关。在在PSA患者也有常见于患者也有常见于MM和和 MGUS 的细传异常，如的细传异常，如14q异位和异位和13q缺失。缺失。1015的的MM患患者者在在疾疾病病进进程程中中发发生淀粉样轻链蛋白（生淀粉样轻链蛋白（AL）沉积。）沉积。但但原原发发性性系系统统性性淀淀粉粉样样变变性性进进展展为为MM者罕见。者罕见。病因和发病机理病因和发病机理.临床表现临床表现1.肾淀粉样变肾淀粉样变 2.心脏淀粉样变心脏淀粉样变4.胃肠道和肝脾受累胃肠道和肝脾受累3.周围神经病变和自主神经系统病变周围神经病变和自主神经系统病变 5.凝血功能障碍凝血功能障碍 6.其他其他 如巨舌等如巨舌等.临床表现临床表现早期有乏力、体重下降等非特异性表现早期有乏力、体重下降等非特异性表现。多数患者存在多器官受累，但通常以某一器官多数患者存在多器官受累，但通常以某一器官功能衰竭为突出表现功能衰竭为突出表现。确诊时最常见的临床表现有确诊时最常见的临床表现有肾病综合症，伴或不伴肾功能不全肾病综合症，伴或不伴肾功能不全;充血性心肌病充血性心肌病;周围神经病变和肝肿大。周围神经病变和肝肿大。.1.肾淀粉样变肾淀粉样变约约1/3的患者在确诊时有的患者在确诊时有肾脏肾脏淀粉样变：淀粉样变：-多累及肾小球而出现大量蛋白尿，常表多累及肾小球而出现大量蛋白尿，常表 现为肾病综合症，现为肾病综合症，-可有轻度肾功能损害，但可有轻度肾功能损害，但很少出现严重很少出现严重 肾功能衰竭肾功能衰竭。踝关节肿胀甚至全身浮肿、多浆膜腔积踝关节肿胀甚至全身浮肿、多浆膜腔积液液。乏力、精神疲惫。乏力、精神疲惫。.2.心脏淀粉样变心脏淀粉样变约约20PSA患者患者在确诊时有心脏淀粉样变：在确诊时有心脏淀粉样变：部分患者出现心房颤动，心肌梗塞。充血性心部分患者出现心房颤动，心肌梗塞。充血性心力衰竭是致死原因之一。力衰竭是致死原因之一。PSA患者患者对洋地黄敏感可致骤死对洋地黄敏感可致骤死。心电图显示心电图显示肢体导联低电压肢体导联低电压，常先于充血性心，常先于充血性心力衰竭出现。力衰竭出现。由于多为限制性心肌病，所以在由于多为限制性心肌病，所以在X线上心影多线上心影多不增大。不增大。.3.周围神经病变和自主神经系统病变周围神经病变和自主神经系统病变约约20PSA患者有周围神经病变：患者有周围神经病变：-感觉神经受累常见，较少累及运动神经。感觉神经受累常见，较少累及运动神经。-最常见的有最常见的有疼痛、麻木感和肌无力疼痛、麻木感和肌无力等。等。-下肢周围神经受累为主，下肢周围神经受累为主，-病变多为对称性。病变多为对称性。-腕管综合征腕管综合征常见常见，可，可早于其他症状发生。早于其他症状发生。冀医二院 血液内科.3.周围神经病变和自主神经系统病变周围神经病变和自主神经系统病变自主神经受累时可出现自主神经受累时可出现体位性低血压、体位性低血压、无汗、胃肠道功能紊乱、无汗、胃肠道功能紊乱、膀胱排空能力膀胱排空能力减弱、减弱、阳痿等阳痿等。任何原因损伤自主神经时都可出现上述任何原因损伤自主神经时都可出现上述临床表现，应仔细寻找病因，避免漏诊临床表现，应仔细寻找病因，避免漏诊或误诊。或误诊。.4.消化系统病变消化系统病变消化系统受累时可出现饱胀感、吸收不良、消化系统受累时可出现饱胀感、吸收不良、腹泻、恶心、呕吐和体重减轻；腹泻、恶心、呕吐和体重减轻；偶有消化道穿孔和直肠出血；偶有消化道穿孔和直肠出血；由于淀粉样变性或充血，由于淀粉样变性或充血，肝脾常肿大肝脾常肿大。.约约1/3的的PSA患者有出血倾向：患者有出血倾向：-常表现为常表现为皮肤紫癜；皮肤紫癜；-眶周紫癜是特征性表现。眶周紫癜是特征性表现。-个别患者可发生致命性大出血，特个别患者可发生致命性大出血，特别是别是肝肾穿刺活检后肝肾穿刺活检后。5.凝血功能障碍凝血功能障碍.10的患者有特征性的的患者有特征性的巨舌巨舌，影响进食，影响进食和吞咽，甚至出现睡眠呼吸暂停综合症。和吞咽，甚至出现睡眠呼吸暂停综合症。累及声带可出现声嘶；累及声带可出现声嘶；累及肾上腺和甲状腺可出现功能减退；累及肾上腺和甲状腺可出现功能减退；尚未见大脑受累的报道。尚未见大脑受累的报道。6.PSA的其他临床表现的其他临床表现.累及皮肤可出现皮肤增厚、累及皮肤可出现皮肤增厚、苔藓样变；苔藓样变；累及关节可出现血清阴性累及关节可出现血清阴性 关节病关节病6.PSA的其他临床表现的其他临床表现.实验室检查实验室检查血常规血常规：-血红蛋白多正常，血红蛋白多正常，-继发于继发于MM或伴出血和或伴出血和/或慢性肾功或慢性肾功 能不者可出现贫血。能不者可出现贫血。尿常规尿常规 -约约90的病人可出现蛋白尿的病人可出现蛋白尿，-24小时尿蛋白定量多超过小时尿蛋白定量多超过0.5g/l。.实验室检查实验室检查生化检查生化检查 -血清尿素氮、肌酐水平升高；血清尿素氮、肌酐水平升高；-肝脏淀粉样变严重时肝脏淀粉样变严重时ALP升高升高，多超，多超 过正常值的过正常值的1.5倍；倍；凝血功能异常常见，主要为凝血酶时间凝血功能异常常见，主要为凝血酶时间延长。延长。冀医二院 血液内科.实验室检查实验室检查血、尿蛋白电泳血、尿蛋白电泳 约约50%的患者可发现的患者可发现M蛋白：蛋白：-约约30的病人的病人M蛋白浓度小于蛋白浓度小于10g/l，-约约70的病人的病人M蛋白浓度小于蛋白浓度小于20g/l，-不足不足10的病人的病人M蛋白浓度超过蛋白浓度超过30g/l；如果敏感性较低的血清蛋白电泳不能检测出如果敏感性较低的血清蛋白电泳不能检测出M蛋蛋白峰，对疑有白峰，对疑有PSA的患者需行的患者需行免疫固定电泳检测免疫固定电泳检测，以免漏诊，以免漏诊，约约80病人免疫固定电泳阳性病人免疫固定电泳阳性。.实验室检查实验室检查血清轻链蛋白检测血清轻链蛋白检测 约约98的的PSA病人可检测到病人可检测到血清克隆性游离轻链血清克隆性游离轻链。组织活检组织活检 特异性组织病理是确诊的唯一特异性组织病理是确诊的唯一金指标金指标 -腹部皮下脂肪、唾液腺、直肠粘膜活检腹部皮下脂肪、唾液腺、直肠粘膜活检的阳性率的阳性率 高达高达80。-若确定有淀粉样物质沉积，应采用免疫荧光或免若确定有淀粉样物质沉积，应采用免疫荧光或免 疫组化等检查进一步确定淀粉样物质是否为疫组化等检查进一步确定淀粉样物质是否为AL。.实验室检查实验室检查骨髓象骨髓象 正常或正常或浆细胞浆细胞轻度轻度增多。增多。血清淀粉样血清淀粉样P成份（成份（Serum amyloid P component，SAP）闪烁显像闪烁显像：-用放射性核素标记的用放射性核素标记的SAP可检测淀粉样物质可检测淀粉样物质 的分布情况，有助于评估病情和预后；的分布情况，有助于评估病情和预后；-心肌淀粉样变难以被心肌淀粉样变难以被SAP闪烁显像发现闪烁显像发现。-SAP闪烁显像闪烁显像可作为组织活检的互补检测手可作为组织活检的互补检测手 段，对难以进行组织活检的部位，若段，对难以进行组织活检的部位，若SAP闪闪 烁显像阳性，也有助于诊断。烁显像阳性，也有助于诊断。.PSA诊断步骤诊断步骤1.首先确诊是否存在淀粉样变首先确诊是否存在淀粉样变 2.确定淀粉样变为确定淀粉样变为AL型型3.确定器官受累的范围确定器官受累的范围 123.1.确定是否存在淀粉样变性确定是否存在淀粉样变性主要依赖主要依赖组织病理学组织病理学检查检查：淀粉样蛋白质淀粉样蛋白质刚果红染色阳性刚果红染色阳性；-普通光学显微镜下呈无定形的均匀的嗜普通光学显微镜下呈无定形的均匀的嗜 伊红着色；伊红着色；-偏振显微镜下呈特异的苹果绿色荧光双折射；偏振显微镜下呈特异的苹果绿色荧光双折射；.主要依赖主要依赖组织病理学组织病理学检查检查：电镜下可见到特征性淀粉样纤维，直径约电镜下可见到特征性淀粉样纤维，直径约812nm，杂乱无序排列。，杂乱无序排列。1.确定是否存在淀粉样变性确定是否存在淀粉样变性.2.确定淀粉样变是否为确定淀粉样变是否为AL型型应用抗应用抗、抗、抗轻链抗体轻链抗体检测轻链的沉积。检测轻链的沉积。注注意意：由由于于组组织织中中有有正正常常免免疫疫球球蛋蛋白白，抗抗体体针针对对的的轻轻链链表表位位也也有有可可能能丢丢失失，部部分分患患者者可可能能出出现现假假阳性或假阴性阳性或假阴性结果。结果。如如果果血血清清中中检检测测到到完完整整的的免免疫疫球球蛋蛋白白分分子子，而而血血或或尿尿中中未未发发现现游游离离轻轻链链，应应谨谨慎慎诊诊断断，因因为为家家族族性性、继继发发性性和和老老年年性性系系统统性性淀淀粉粉样样变变等等均均可可有有伴伴发的单克隆球蛋白。发的单克隆球蛋白。血血或或尿尿中中发发现现单单克克隆隆轻轻链链有有助助于于诊诊断断PSA，但但不不能能作为充分的证据。作为充分的证据。.3.确定器官受累的范围确定器官受累的范围.器官受累的诊断标准器官受累的诊断标准肾脏肾脏24h尿蛋白尿蛋白0.5g，且主要为白蛋白，且主要为白蛋白心脏心脏超声：超声：平均室壁厚度平均室壁厚度12 mm，排除其他病因，排除其他病因肝脏肝脏总长度总长度15 cm（无心衰）或（无心衰）或ALP1.5倍正常高限倍正常高限神经系神经系统统周围神经病变：对称性下肢感觉、运动神经病变周围神经病变：对称性下肢感觉、运动神经病变自主神经病变：胃排空紊乱，假性梗阻，排泄失调自主神经病变：胃排空紊乱，假性梗阻，排泄失调（排除直接由胃肠道淀粉样变所导致）（排除直接由胃肠道淀粉样变所导致）胃肠道胃肠道有症状并经直接活检证实有症状并经直接活检证实肺肺有症状并经直接活检证实有症状并经直接活检证实影像学检查显示典型的弥漫性肺间质病变影像学检查显示典型的弥漫性肺间质病变软组织软组织巨舌；关节病；跛行（由血管淀粉样变引起）；由活巨舌；关节病；跛行（由血管淀粉样变引起）；由活检证实的肌病或假性肥大；腕管综合征检证实的肌病或假性肥大；腕管综合征.鉴别诊断鉴别诊断（一）与引起（一）与引起AL淀粉样变的其他浆细胞疾病鉴别淀粉样变的其他浆细胞疾病鉴别1.MM：1015的的MM患者在疾病进程中并发患者在疾病进程中并发AL淀淀粉样物质沉积，因此诊断粉样物质沉积，因此诊断PSA首先要排除首先要排除MM。2.-MM骨髓中有大量骨髓瘤细胞的浸润，骨髓中有大量骨髓瘤细胞的浸润，3.-MM常有骨质破坏的表现，常有骨质破坏的表现，4.-MMP常有高钙血症和高黏滞综合征的表现常有高钙血症和高黏滞综合征的表现2.原发性巨球蛋白血症：原发性巨球蛋白血症：部分巨球蛋白血症患者可发生部分巨球蛋白血症患者可发生 淀粉样变性，累及舌、心肌、胃肠道、肝脾、神经系淀粉样变性，累及舌、心肌、胃肠道、肝脾、神经系统及皮肤。但本病有以下特点：统及皮肤。但本病有以下特点：-血清中单克隆免疫球蛋白血清中单克隆免疫球蛋白IgM 10g/L；-骨髓中有淋巴细胞样浆细胞浸润；骨髓中有淋巴细胞样浆细胞浸润；-无骨质破坏是诊断本病的主要依据。无骨质破坏是诊断本病的主要依据。.鉴别诊断鉴别诊断（二）与其他原因引起的非（二）与其他原因引起的非AL淀粉样变性相鉴别淀粉样变性相鉴别1.遗传性淀粉样变遗传性淀粉样变 是一种常染色体不完全显性遗传。是一种常染色体不完全显性遗传。由于转甲状腺素、纤维蛋白原由于转甲状腺素、纤维蛋白原A重链、溶菌酶或载脂重链、溶菌酶或载脂蛋白蛋白AI的基因发生突变而发病。临床表现与的基因发生突变而发病。临床表现与PSA相似，相似，主要依据相关基因主要依据相关基因DNA序列序列分析和家族史鉴别。分析和家族史鉴别。2.AA淀粉样变淀粉样变 常继发于慢性炎症、结缔组织病、肾细常继发于慢性炎症、结缔组织病、肾细胞癌和家族性地中海热等疾病，累及肝、脾、肾和肾胞癌和家族性地中海热等疾病，累及肝、脾、肾和肾上腺，巨舌和心脏病变少见。用免疫荧光检查可进一上腺，巨舌和心脏病变少见。用免疫荧光检查可进一步证实淀粉样物质为淀粉样步证实淀粉样物质为淀粉样A 蛋白。蛋白。3.血透相关性淀粉样变性血透相关性淀粉样变性 有反复血透病史，骨损害和有反复血透病史，骨损害和病理性骨折较常见，组织活检可发现病理性骨折较常见，组织活检可发现2MG 淀粉样淀粉样变性沉淀变性沉淀。.PSA的治疗的治疗.1.PSA治疗原则治疗原则适当的支持治疗，尽可能保护器官功能；适当的支持治疗，尽可能保护器官功能；采用对采用对MM有效的方案进行个体化化疗，有效的方案进行个体化化疗，以以抑制浆细胞增殖、减少淀粉样物质沉积：抑制浆细胞增殖、减少淀粉样物质沉积：-开始化疗数月后起效；开始化疗数月后起效；-强化疗可能带来严重的治疗相关副作用。强化疗可能带来严重的治疗相关副作用。.2.不同化疗方案对初治不同化疗方案对初治PSA的疗效的疗效方案方案研究者研究者例数例数（n）反应率反应率（%）TRM（%）OS（中位）（中位）说明说明MPKyle(1997)7728-18个月个月存在继发存在继发MDS风险风险Gertz(1999)5227-29个月个月VADLachmann(2002)9854750个月个月病人经过筛病人经过筛选选IDMLachmann(2002)334618-高危患者高危患者HDD联合数据联合数据3834-包括包括3个小个小的临床研究的临床研究PBSCTComenzo和和Gertz（2002）1486221391年生存率年生存率6070%病人经过筛病人经过筛选选.（1）MP方案方案Kyle等人随机比较了等人随机比较了MP方案与秋水仙碱治疗方案与秋水仙碱治疗PSA的疗的疗效。发现效。发现MP组的反应率（组的反应率（28比比3）和存活期（）和存活期（18个月比个月比8.5个月）均优于秋水仙碱组。秋水仙碱联合个月）均优于秋水仙碱组。秋水仙碱联合MP方案不比单用方案不比单用MP方案效好。方案效好。MP方案的方案的耐受性好，耐受性好，可用于心肌淀粉样变病人；可用于心肌淀粉样变病人；MP方案的中位反应时间为方案的中位反应时间为12个月。应持续使用个月。应持续使用MP方方案至浆细胞克隆性增殖受控制或疾病进入平台期。案至浆细胞克隆性增殖受控制或疾病进入平台期。但长期使用马法兰还有诱发第二肿瘤的危险。但长期使用马法兰还有诱发第二肿瘤的危险。.（2）联合化疗）联合化疗一项临床研究比较了一项临床研究比较了VBMCP和和MP的疗的疗效，结果发现效，结果发现VBMCP方案较方案较MP方案在方案在血液学疗效、保护器官功能、反应率血液学疗效、保护器官功能、反应率（均为（均为30）和存活期等方面）和存活期等方面均没有优均没有优势势，却增加了药物的毒性反应。，却增加了药物的毒性反应。目前对目前对PSA的治疗已不推荐选用联合化的治疗已不推荐选用联合化疗方案。疗方案。.（3）VAD方案方案2006BCSH指南推荐指南推荐VAD方案作为方案作为70岁以下、岁以下、无心力衰竭、无自主神经病变或外周神经病变无心力衰竭、无自主神经病变或外周神经病变的的PSA的一线治疗方案。的一线治疗方案。VAD方案起效快，可以快速降低肿瘤负荷，适用于需方案起效快，可以快速降低肿瘤负荷，适用于需要快速抑制浆细胞增殖的要快速抑制浆细胞增殖的PSA。另外，该方案不损伤。另外，该方案不损伤干细胞，不影响以后可能实施的干细胞，不影响以后可能实施的ASCT。注意事项：注意事项：VAD方案中的方案中的阿霉素阿霉素，对心脏有累积毒性；，对心脏有累积毒性；长春新碱长春新碱有周围神经毒性；大剂量有周围神经毒性；大剂量地塞米松地塞米松可能会促可能会促使骨淀粉样变的患者发生病理学骨折或脊柱压缩性骨使骨淀粉样变的患者发生病理学骨折或脊柱压缩性骨折。折。.（4）大剂量地塞米松（）大剂量地塞米松（HDD）大剂量地塞米松在初发大剂量地塞米松在初发PSA患者中的患者中的总反应率总反应率约为约为34。Palladini等给等给23位位PSA病人使用了大剂量地塞米病人使用了大剂量地塞米松（松（40mg/d，d1-4，21天一疗程），总反应率天一疗程），总反应率为为35。Dhodapkar报道用大剂量地塞米松诱导治疗后再报道用大剂量地塞米松诱导治疗后再用用IFN维持治疗，总反应率可达到维持治疗，总反应率可达到67。虽然尚无临床随机对照研究，目前认为虽然尚无临床随机对照研究，目前认为HDD疗疗效效不优于不优于VAD。可用于那些对长春新碱、阿霉。可用于那些对长春新碱、阿霉素有禁忌症的病人。素有禁忌症的病人。.（5）中等剂量马法兰（）中等剂量马法兰（IDM）近期临床试验观察了近期临床试验观察了IDM（25mg/m2）治疗）治疗PSA的疗效：治疗相关死亡率为的疗效：治疗相关死亡率为18，浆细胞，浆细胞增殖抑制率为增殖抑制率为46，70的病人的病人SAP闪烁显闪烁显像发现淀粉样物质沉积范围缩小。提示对像发现淀粉样物质沉积范围缩小。提示对VAD有禁忌症有禁忌症的病人可以选用的病人可以选用IDM方案。方案。由于马法兰有损伤干细胞之嫌，若病人考虑行由于马法兰有损伤干细胞之嫌，若病人考虑行auto-PBSCT，应在使用，应在使用IDM之前收集足够的之前收集足够的干细胞。干细胞。.（6）沙利度胺）沙利度胺近期一项临床预试验用沙利度胺治疗近期一项临床预试验用沙利度胺治疗12例例PSA患者：起始剂量为患者：起始剂量为200mg，逐渐增量至最大，逐渐增量至最大耐受剂量（中位最大耐受剂量为耐受剂量（中位最大耐受剂量为500mg）。）。6例患者有治疗反应。例患者有治疗反应。所有患者都出现了便秘或末梢神经炎等毒副作所有患者都出现了便秘或末梢神经炎等毒副作用，个别患者出现了呼吸困难和用，个别患者出现了呼吸困难和/或充血性心或充血性心力衰竭加重的严重副作用。力衰竭加重的严重副作用。因此，沙利度胺治疗因此，沙利度胺治疗PSA的疗效仍需进一步观的疗效仍需进一步观察。察。.（7）HDTASCT1996年首次报道用年首次报道用HDTASCT治疗治疗PSA。Dispenzieri等分析了等分析了Mayo临床研究中心临床研究中心1983至至1997年年229名名PSA患者（年龄均小于患者（年龄均小于70岁、心脏、肝岁、心脏、肝肾功能良好）接受肾功能良好）接受PBSCT的疗效：中位存活期的疗效：中位存活期42个月，个月，5年和年和10年存活率分别为年存活率分别为36和和15。由于本病多发于由于本病多发于老年人老年人，且累及多个重要脏器，且累及多个重要脏器，HDTASCT治疗相关死亡率也较高治疗相关死亡率也较高，两个欧洲的多中心临，两个欧洲的多中心临床研究报道床研究报道TRM分别是分别是14和和39。两个临床研究均发现：超过两个临床研究均发现：超过2个个脏器受累、以脏器受累、以心脏病变心脏病变为主要表现的为主要表现的PSA患者的患者的TRM明显增高。明显增高。.若有以下情况，可以考虑若有以下情况，可以考虑PBSCT：-低危病人（没有累及心脏，一到两个脏低危病人（没有累及心脏，一到两个脏 器受累，肾小球滤过率器受累，肾小球滤过率50ml/分）；分）；-用用VAD或其它方案诱导化疗无效；或其它方案诱导化疗无效；-用用VAD或其它方案诱导缓解或其它方案诱导缓解 后早期复发。后早期复发。BCSH治疗治疗PSA指南指南.BCSH治疗治疗PSA指南指南2006 BCSH指南提出，若病人合并以下指南提出，若病人合并以下情况，情况，不宜接受不宜接受HDT+ASCT治疗：治疗：有症状的心肌病变；有症状的心肌病变；有症状的自主神经病变；有症状的自主神经病变；有因淀粉样变导致胃肠道出血的病史；有因淀粉样变导致胃肠道出血的病史；依赖透析的严重肾功能不全；依赖透析的严重肾功能不全；年龄超过年龄超过70岁；岁；超过两个器官受累。超过两个器官受累。.（8）异基因骨髓移植）异基因骨髓移植1998年年Gillmore报道了报道了ALLO-HSCT治治疗疗PSA的疗效，移植后的疗效，移植后3年患者达到了完年患者达到了完全缓解。提示与全缓解。提示与MM一样，一样，少数患者少数患者可可从异基因造血干细胞移植中获益。从异基因造血干细胞移植中获益。但目前这种治疗方法治疗但目前这种治疗方法治疗AL仍是仍是实验性实验性质质的，而且可能存在较高的的，而且可能存在较高的TRM。目前尚没有非清髓性移植治疗原发性系目前尚没有非清髓性移植治疗原发性系统性淀粉样变性的报道。统性淀粉样变性的报道。.（9）新的治疗方法）新的治疗方法2007年年Kastritis等报道了等报道了18例例PSA患者患者（其中（其中10例为难治）接受例为难治）接受硼替佐米加地塞硼替佐米加地塞米松治疗的疗效：米松治疗的疗效：-血液学缓解率高达血液学缓解率高达94%，-缓解速度快，中位缓解速度快，中位 0.9 个月；个月；-28%的患者至少一个受累器官功能改善的患者至少一个受累器官功能改善-中位器官反应时间中位器官反应时间 4个月个月。-常见毒副作用可耐受，包括周围神经病、乏常见毒副作用可耐受，包括周围神经病、乏力、水肿、血小板减少等。力、水肿、血小板减少等。.3.支持治疗支持治疗（1）肾病综合征和肾功能衰竭的治）肾病综合征和肾功能衰竭的治疗疗低盐饮食和控制出入量，酌情应用利尿剂。低盐饮食和控制出入量，酌情应用利尿剂。伴有高血压者可选用伴有高血压者可选用血管紧张素转化酶抑制剂如卡血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利、依那普利等托普利、依那普利等（有减少尿蛋白的作用）。（有减少尿蛋白的作用）。虽然理论上肾综病人有肾静脉血栓形成的危险，但虽然理论上肾综病人有肾静脉血栓形成的危险，但发生率很低，考虑到部分发生率很低，考虑到部分PSA病人有出血倾向，病人有出血倾向，不不推荐推荐预防性使用预防性使用抗凝药抗凝药。对终末期肾功能衰竭的病人可选择透析治疗。对终末期肾功能衰竭的病人可选择透析治疗。.3.支持治疗支持治疗（2）充血性心力衰竭）充血性心力衰竭的治疗的治疗-以应用以应用利尿药为主利尿药为主；-ACEI类药物因会降低心输出量和导致体位性低类药物因会降低心输出量和导致体位性低血压，使用需慎重；血压，使用需慎重；-钙离子通道拮抗剂和钙离子通道拮抗剂和受体阻滞剂因会抑制心受体阻滞剂因会抑制心肌收缩而肌收缩而禁用禁用。-治疗剂量的地高辛可以引起严重的毒性，一般治疗剂量的地高辛可以引起严重的毒性，一般禁用。禁用。.3.支持治疗支持治疗（3）体位性低血压的治疗）体位性低血压的治疗-体位性低血压是自主神经病变的常见表现，心体位性低血压是自主神经病变的常见表现，心肌淀粉样变和低蛋白血症可以进一步加重。肌淀粉样变和低蛋白血症可以进一步加重。-氢化可的松氢化可的松100200g/d有助于改善症状，有助于改善症状，但有可能加重体液潴留。但有可能加重体液潴留。-甲氨福米林甲氨福米林，其体内活性产物是，其体内活性产物是1受体激动剂，受体激动剂，通过激活微动脉和静脉的通过激活微动脉和静脉的1受体使血管收缩、受体使血管收缩、血压升高。主要副作用是卧位高血压。血压升高。主要副作用是卧位高血压。.3.支持治疗支持治疗（4）出血的治疗）出血的治疗-由于淀粉样物质导致血管脆性增加，凝由于淀粉样物质导致血管脆性增加，凝血功能障碍，容易合并出血。血功能障碍，容易合并出血。-如果出血伴有凝血功能异常，可相应补如果出血伴有凝血功能异常，可相应补充凝血因子；充凝血因子；-如果出血伴有血小板减少，可予血小板如果出血伴有血小板减少，可予血小板输注；输注；-可以适当使用抗纤溶药物和局部止血药。可以适当使用抗纤溶药物和局部止血药。.3.支持治疗支持治疗（5）PSA合并合并MM的治疗的治疗-若若PSA合并多发性骨髓瘤，应按骨髓瘤合并多发性骨髓瘤，应按骨髓瘤 进行治疗。进行治疗。-这组患者常有多脏器功能损害，选择化这组患者常有多脏器功能损害，选择化疗方案时需考虑到化疗药物对受累脏器疗方案时需考虑到化疗药物对受累脏器的毒性作用，注意个体化治疗。的毒性作用，注意个体化治疗。.疗效判断疗效判断目前目前PSA的治疗方案多是通过抑制骨髓的治疗方案多是通过抑制骨髓克隆性浆细胞的异常增殖而减少淀粉样克隆性浆细胞的异常增殖而减少淀粉样轻链蛋白的产生。轻链蛋白的产生。评价评价PSA的疗效包括血液系统反应和器的疗效包括血液系统反应和器官反应。官反应。Comenzo等提出判定淀粉样变性累及器等提出判定淀粉样变性累及器官的治疗反应可分为官的治疗反应可分为改善、稳定和进展改善、稳定和进展；血液学反应包括血液学反应包括完全缓解、部分缓解、完全缓解、部分缓解、疾病稳定和进展疾病稳定和进展。.器官治疗反应评价器官治疗反应评价1.改善：改善：心脏：左室壁厚度减少心脏：左室壁厚度减少2mm（后壁和室间隔的平（后壁和室间隔的平均值），或均值），或NYHA评分降低评分降低2级；级；肾脏：肾脏：24小时尿蛋白减少小时尿蛋白减少50且肾功能不全无进且肾功能不全无进一步恶化；一步恶化；肝脏：肝脏：ALP下降下降50且肝脏体积缩小且肝脏体积缩小2cm（通（通过超声或过超声或CT检查证实）；检查证实）；神经系统：临床表现的改善，包括临床症状、神经神经系统：临床表现的改善，包括临床症状、神经系统检查、体位性低血压、严重便秘的改善，每日系统检查、体位性低血压、严重便秘的改善，每日腹泻次数减少腹泻次数减少50；.器官治疗反应评价器官治疗反应评价2.进展：进展：心脏：超声心动图证实心脏：超声心动图证实室壁增厚室壁增厚2mm或射血分数或射血分数降低降低20；肾脏：肾脏：若若24小时蛋白尿基线小时蛋白尿基线3g/24h，尿蛋白升高，尿蛋白升高50；或或肌酐清除率降低肌酐清除率降低50；或血清肌酐升高超过；或血清肌酐升高超过178mol/l；肝脏：肝脏：ALP升高升高50；或由于肝淀粉样变导致的或由于肝淀粉样变导致的血清胆红素或肝酶升高超过一倍；或血清胆红素或肝酶升高超过一倍；或肝脏体积增大肝脏体积增大3cm（通过超声或（通过超声或CT检查发现）；检查发现）；神经系统：各种临床表现的加重，包括临床症状、神经系统：各种临床表现的加重，包括临床症状、体位性低血压和肌电图检查等；体位性低血压和肌电图检查等；3.稳定：未达到改善或进展的标准。稳定：未达到改善或进展的标准。.血液学疗效评价标准血液学疗效评价标准1.完全缓解：满足以下所有条件：免疫完全缓解：满足以下所有条件：免疫固定电泳示血和尿单克隆蛋白阴性；游固定电泳示血和尿单克隆蛋白阴性；游离轻链比例正常；骨髓浆细胞离轻链比例正常；骨髓浆细胞0.5 g/dL，则至少下降，则至少下降50%；若尿中有可见的轻；若尿中有可见的轻链单克隆峰，且链单克隆峰，且100 mg/d，则至少下，则至少下降降50%；若血游离轻链清；若血游离轻链清M成分成分100 mg/L，则至少下降，则至少下降50%；.血液学疗效评价标准血液学疗效评价标准3.疾病进展：疾病进展：-已达已达CR者，出现了任何可检测到的单克隆者，出现了任何可检测到的单克隆蛋白或游离轻链比例的异常；蛋白或游离轻链比例的异常；-已达已达PR或稳定患者，血清或稳定患者，血清M蛋白增加蛋白增加50%且且 绝对值增加绝对值增加0.5g/dL；或尿；或尿M蛋白增加蛋白增加50%且绝对值增加且绝对值增加200mg/d（有可见的（有可见的单克隆峰）；或血游离轻链增加单克隆峰）；或血游离轻链增加50%且绝且绝对值增加对值增加100 mg/L；4.稳定：未达到稳定：未达到CR、PR或或PD的诊断标准。的诊断标准。.谢谢！谢谢！.