主要组织相容性复合体.ppt

1主要组织相容性复合体2主要组织相容性复合体概述HLA介绍HLA的基因结构及其多基因特性MHC的多态性-遗传特征HLA分子和抗原肽的相互作用HLA分子的生物学功能HLA在医学上的意义3 概述组织相容性抗原是一个复杂的抗原系统，其中能引起强而迅速排斥反应的称为主要组织相容性复合体，在移植排斥反应中起决定作用。major histocompatibility coplex,MHC主要组织相容性复合体，是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。4 HLA复合体人类的主要组织相容性复合体（MHC）位于第6号染色体的一组紧密连锁的基因群编码人类的主要组织相容性抗原（HLA）HLA（human leukocyte antigen，人类白细胞抗原）人类的主要组织相容性抗原分布在人体所有有核细胞表面首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原研究的最适宜材料来源5基本概念MHC：Major histocompatibility complex主要组织相容性复合体基因群编码的产物 提呈抗原，调控免疫应答MHC分子HLA human leukocyte antigen 人类白细胞抗原人类的MHCHLA基因（或HLA基因复合体），位于6号染色体短臂HLA分子（或HLA抗原）6第一节 HLA的基因结构及其多基因特性HLA的基因结构MHC的复杂性多基因性MHC由多个位置相邻的基因座组成编码产物具有相同或相似功能7HLA的基因结构HLA复合体位于人的第6号染色体短臂上，由一群紧密连锁的基因组成 传统分为3类可分为3个区域：从着丝点侧起依次为类基因区、类基因区和类基因区现倾向于两类：经典的/类基因：基因产物能提呈抗原，有丰富的多态性 免疫功能相关基因：参与调控固有免疫应答，无多态性8经典的MHC /类基因9经典的MHC /类基因编码产物有丰富的多态性，提呈抗原，参与T细胞活化与分化，调控特异性免疫应答1HLA-I类基因 经典I类基因HLA-A、-B、-C，产物参与递呈内源性抗原2HLA-II类基因 经典II类基因:HLA-DR、-DQ、-DP，参与递呈外源性抗原10HLA抗原的分子结构HLA类分子由一条重链和一条轻链以非共价键连接组成。重链又称链，是HLA类基因编码的产物；HLA 类分子HLA 类分子由两条多肽链（、）以非共价键连接组成。链和链均是HLA 类基因编码的产物11HLA抗原的分布HLA类抗原广泛分布于各组织有核细胞表面，以外周血白细胞和淋巴器官、淋巴组织的淋巴细胞表面含量最多。HLA类抗原主要分布于B细胞、单核-巨噬细胞、树突状细胞等APC以及活化的T细胞表面。此外，体液（血液、尿液、唾液、精液和乳汁等）中也可检出可溶性HLA类或类抗原。12HLA分子的结构和功能Peptide binding groove一、HLA-I类抗原 1分子结构 (1)肽结合区 (2)Ig样区：CD8结合位点 (3)跨膜区 (4)胞浆区 2组织分布13HLA 类分子HLA-I类分子由链和2m非共价结合组成分为胞外区、跨膜区和胞内区链的胞外区有1、2、3三个结构域1 和2组成肽结合区（结合抗原肽）3和2m组成免疫球蛋白样区3和T细胞表面的CD8分子结合14Peptide binding groove二、HLA-类抗原1.分子结构(1)肽结合区：1、1组成(2)Ig样区：CD4结合位点(3)跨膜区(4)胞浆区2.组织分布 15HLA 类分子HLA-类分子由链和链组成的异源二聚体（糖蛋白）分为胞外区、跨膜区和胞内区胞外区各有两个结构域（1/2、1/2）1 和1组成肽结合区（结合抗原肽）2和2组成免疫球蛋白样区2和T细胞表面的CD4分子结合16HLA 分 子2311122 2微球蛋白I 类分子II 类分子肽结合区免疫球蛋白样区跨膜区胞浆区CCCNN17免疫功能相关基因无多态性or多态性有限。基因产物起免疫调节作用包括经典类基因及新近确认的血血清清补补体体成成分分编编码码基基因因 包括编码补体C4、C2的基因炎症相关基因：编码炎症相关分子TNF、HSP70等抗原加工提呈相关：TAP、LMP；HLA-DM、DO非经典类基因18LMP（low molecular weight peptide）低分子量多肽基因包括LMP2和LMP7两基因，编码产物蛋白酶LMP2和LMP7，参与内源性抗原的加工19TAP（transporter associated with antigen processing）抗原加工相关转运体基因包括TAP1和TAP2两基因编码产物TAP分子参与内源性抗原肽的转运20HLA-DM包括HLA-DMA和HLA-DMB编码HLA-DM分子，在外源性抗原加工递呈中起正调节作用HLA-DO 包括HLA-DOA和HLA-DOB编码HLA-DO分子，抑制HLA-DM功能，在外源性抗原加工递呈中起负调节作用21第二节 HLA的遗传特征-多态性HLA的遗传特征高度多态性、单倍型遗传、连锁不平衡22MHC的复杂性多基因性MHC由多个位置相邻的基因座组成编码产物具有相同或相似功能多态性一个基因座位上存在多个等位基因23什么是等位基因等位基因：位于一对同源染色体的相同位置上控制某一性状的不同形态的基因比如豌豆的黄和绿是等位基因控制的，如果由于基因突变形成了红色的，那控制红黄绿三个颜色性状的基因就是复等位基因。24高度多态性一个基因座位在群体中存在多个等位基因HLA复合体的高度多态性体现在：HLA复合体的每个基因座位均为复等位基因。对某一个体而言，一个基因位点只能有两个等位基因，在群体中存在多个等位基因。HLA复合体的基因表达为共显性，加之HLA复合体存在多个基因座位。因此，HLA复合体是人体多态性最丰富的基因系统。由于各基因座位的基因是随机组合的，人群中HLA基因型可达108之多；25高度多态性等位基因26二、共显性遗传（Codominance）两条同源染色体上的一对等位基因共显性表达，都能编码相应的分子27高度多态性因此，在无血缘关系的人群中寻找HLA型别相同的个体也十分困难。拥有不同等位基因的个体,对不同病原体的免疫应答能力不同整个群体拥有各种等位基因,群体可以抗御各种病原体，人类能更好地生存。不同等位基因的产物,对不同抗原的递呈能力不同28连锁不平衡HLA不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的频率出现。连锁不平衡，意指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。这表明，处于连锁不平衡状态中的等位基因往往经常地连在一起，由此引入单元型概念。单元型指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。由于存在连锁不平衡，某些单元型在群体中可呈现较高的频率。检测单元型比分析单一的等位基因频率更有助于从无血缘关系人群中寻找HLA相匹配的器官移植供者。29单倍型遗传 HLA复合体是一组紧密连锁的基因群。HLA基因在一条染色体上的组合称为单倍型。生殖细胞进行减数分裂时，同源染色体之间的HLA等位基因很少发生交换，在遗传过程中，HLA总是以单倍型作为一个完整的遗传单位传给子代。因此，子代6号染色体上的两个HLA单倍型，其中一个与父亲完全相同，另一个与母亲完全相同。这一遗传特征为器官移植供者的选择及法医学亲子鉴定提供了重要依据。3031单倍型遗传示意图32单倍型遗传Inheritance of MHC haplotypes B CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9B CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRChildren33第三节 HLA分子和抗原肽的相互作用抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础抗原肽和HLA分子相互作用的特点专一性包容性34HLA分子与抗原肽的相互作用HLA分子结构上的差异主要集中于MHC分子的肽结合槽特定的HLA分子可结合数种、数十种或更多的不同抗原肽锚定位：抗原肽上能和HLA分子抗原结合槽相互作用的特定位点锚定残基：锚定位上的氨基酸残基35抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础*锚着残基（anchor residue）在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。*锚着位（pocket）MHCMHC分分子子抗抗原原结结合合槽槽中中与与抗抗原原肽肽锚锚着着残残基基相相对对应应的的氨氨基基酸酸残残基称基称为锚为锚着位。着位。363738 MHC与抗原肽相互作用的特点专一性 包容性如：HLA-B27 X-R-X-X-X-X-X-X-L/F 同一抗原分子被不同MHC提呈的表位可以不同39第四节 HLA的生物学功能作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答制约免疫细胞间的相互作用 参与免疫应答的遗传控制-决定个体差异参与T细胞的分化过程参与构成种群基因结构的异质性 40HLA的功能作为调节分子参与固有免疫应答经典III类基因编码补体成分，参与炎症反应 炎症相关基因参与启动和调控炎症反应非经典I类基因等基因产物调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性41第五节 HLA在医学上的意义HLA与疾病的相关性HLA表达异常与疾病HLA与排斥反应HLA与输血反应HLA与法医42HLA与疾病的相关性HLA与疾病关联主要是指带有某些特定HLA型别的个体易患某一疾病（阳性关联）。已经发现多种疾病与HLA相关。43HLA表达异常与疾病HLA类抗原表达异常某些肿瘤细胞表面类抗原表达降低或缺失，致使CTL对肿瘤细胞上的抗原不能识别，使肿瘤细胞逃避宿主的免疫攻击HLA类抗原表达异常在正常情况下不表达类抗原的细胞，由于感染等因素的影响，异常表达MHC 类抗原，往往可导致自身免疫性疾病44HLA与排斥反应HLA是导致移植排斥反应的主要抗原。同种异体器官移植的成败主要取决于供者与受者之间的组织相容性，其中HLA等位基因的匹配程度起关键作用。HLA与输血反应多次接受输血的病人，有时会发生非溶血性输血反应。其原因主要与病人血液中存在的抗白细胞、抗血小板HLA抗体有关。HLA与法医借助HLA基因型和表型，可用于法医上的个体识别和亲子鉴定45父A1 B35 A2 B31 A2 B40A10 B16母A1 B51 A2 B35怀疑者2A10 B16A1 B35儿46思考题名词解释：MHCHLA的分布和功能HLA基因的特征HLA与临床医学