肺癌诊断治疗进展.ppt

肺癌诊疗要点进展肺癌诊疗要点进展试解读试解读20112011年肺腺癌新分类的临床意义年肺腺癌新分类的临床意义adCa新分型（ASLC/ATS/ERS,手术切除标本）侵袭前期病变侵袭前期病变 Preinvasive lesionsPreinvasive lesions 不典型腺瘤样增生不典型腺瘤样增生AAHAAH 原位腺瘤（原位腺瘤（3cm3cm）AISAIS 非粘液、粘液性、混合性非粘液、粘液性、混合性小侵袭性肺癌（小侵袭性肺癌（3cm 3cm 贴壁为主，侵袭贴壁为主，侵袭5mm5mm）非粘液、粘液性、混合性非粘液、粘液性、混合性MIAMIA侵袭性腺癌侵袭性腺癌Invasion adCaInvasion adCa 贴壁为主贴壁为主(前非粘液性前非粘液性BACBAC侵袭侵袭5mm)5mm)Lepidic predominantLepidic predominant 腺泡为主腺泡为主Acinai predominantAcinai predominant 乳头为主乳头为主Papillany predominantPapillany predominant 微乳头为主（预后差）微乳头为主（预后差）Miciopapillary predominantMiciopapillary predominant 实性为主实性为主 含有粘液含有粘液Solid predominantSolid predominantWith mucin productionWith mucin production其他侵袭性腺癌其他侵袭性腺癌Vailants of invasive adCaVailants of invasive adCa 侵袭性粘液腺癌侵袭性粘液腺癌(前粘液性前粘液性BAC）Invasion mucinous adCaInvasion mucinous adCa 胶质，胚胎（高及低变）胶质，胚胎（高及低变）肠型肠型Colloid,FetalColloid,FetalEntericEnteric 非贴壁图型非贴壁图型对对2011年肺年肺adCa新分类的临床解读新分类的临床解读一一 取消了细支气管肺泡癌命名（取消了细支气管肺泡癌命名（BAC）二二 将将BAC据大小、侵犯范围、程度、含否粘液分入各亚型据大小、侵犯范围、程度、含否粘液分入各亚型adCa (一）一）大小大小3cm A1S.MIA（二）（二）侵犯范围：血管、淋巴道、胸膜、基质侵犯范围：血管、淋巴道、胸膜、基质 无侵犯无侵犯 原位原位adCa(AIS)侵犯侵犯0.5cm 小侵袭性小侵袭性adCa（MIA）侵犯侵犯0.5cm 侵袭性侵袭性adCa(IA)（三）（三）含否粘液含否粘液 非粘液为主非粘液为主 AIS MIA IA 粘液性粘液性 侵袭性粘液性侵袭性粘液性adCa（IMA)（四）贴壁状生长（四）贴壁状生长三三 侵袭性腺癌：除贴壁状生长为主外，有腺泡、侵袭性腺癌：除贴壁状生长为主外，有腺泡、乳头、微乳头（新添）及实性为主含粘液肿瘤乳头、微乳头（新添）及实性为主含粘液肿瘤 四四 其他侵袭性腺癌有侵袭粘液性其他侵袭性腺癌有侵袭粘液性adCa（前粘液（前粘液 BAC）、胶质、胚胎、肠）、胶质、胚胎、肠五五 预后有关预后有关 ：含粘液：含粘液 ，分级高，微乳头预后差，分级高，微乳头预后差六六 AAHAAH、MIAMIA、IAIA均有多发，切除标本中均有多发，切除标本中AAHAAH占占7%7%AIS AIS、MIAMIA占占8%-22%8%-22%筛查中筛查中18%18%，考虑为疾病发展的表现，前，考虑为疾病发展的表现，前3 3者生长者生长缓慢缓慢 七七 adCa组织亚型组织亚型 CT 中的表现特点（可相互交叉）中的表现特点（可相互交叉）AAHAAH0.5cm，GGN（非实质结节）淡而隐（非实质结节）淡而隐约之约之GGO表现表现AISAIS常呈纯常呈纯GGNGGN或粘液性或粘液性AISAIS，呈实质或实变，呈实质或实变状，较状，较AAHAAH浓浓MIAMIA部分实质，部分实质，GGOGGO为主，中心实质为主，中心实质0.5cm2年年 预后标志预后标志 TK1 亚洲人阳性率高于白种人亚洲人阳性率高于白种人 25%-30%：10%腺癌、女性、不吸烟阳性率高腺癌、女性、不吸烟阳性率高EGFR突变突变NSCLC可用可用TK1作一线、二、作一线、二、三线治疗三线治疗一代一代EGFR TK1原发耐药原发耐药 25%突变突变NSCLC为原始耐药为原始耐药 exon20 占占NSCLC 5%,T790M突变自突变自exon20转译转译(占耐药的占耐药的50%)野生型野生型EGFR Kras 15%+ALK 5%+BRAF 3%其他非基因基础机制其他非基因基础机制 HGF MET(占耐药的占耐药的20%)活化活化 EGFR TK1 获得耐药获得耐药 用过单药用过单药EGFR TK1：有突变和：有突变和/或有效；病变进展或有效；病变进展 （用（用 RECIST影响评价）影响评价）T790M MET扩增扩增 克服获得耐药克服获得耐药 二代二代EGFR TK1 BIBW2992 PF00299804 三代三代EGFR TK1 联合用药联合用药 BIBW2992+rapamycin BIBW2992+C2252011年NSCLC手术联合化疗的 研究（RCT)年份研究篇/例期别方案HR备注2005M.A25/8264-NCT（6篇）0.660.48-0.93用ELCWP,Chelmer-s法评分ACT（19篇）0.840.78-0.89-ACT0.880.83-0.94在-期中显著NCT0.650.41-1.04期见+S的生存倾向无统计意义ACT0.850.69-1.04Berhmans Lung Cancer 2005 49:13-23备注：注：RCT随机研究，随机研究，MA荟萃分析；萃分析；NCT新新辅助化助化疗。ACT辅助化助化疗小结 2005年前发表化疗手术联合，25篇 8264例，NCT*6，ACT*19，均以加 化疗者有生存益处。NCT HR为0.66，ACT为0.84 、期ACT有明显意义，期中仅见 NCT化疗有益的倾向性无统计学意义手术联合化疗的研究 新辅助化疗（NCT）T3N1,I,II 年份例数期别方案降期RR5年HR备注200751961%31%含铂+S+CT*331%49%1.020.81-1.31无益不增加并发症2010624a,b,N1TCBP+S:S:S+ACT*338%34.1%36.6%0.96P=0.74无益术后死亡率相等2005354（欧洲S9900）早期41%0.79P=0.11早闭早闭Jafri SH and M111S G.Therapy 2011 8/1 23-31小结 早期、T3N1 NSCLC术后应作 ACT、NCT 虽见改善生存期，但仍 需等进一步研究局部晚期NSCLC的NCT荟萃分析（RCTS）年份研究例/篇方案HR5年OSP备注2006BurdittM.A988/7NCT+S:S0.820.69-0.97提高6%自14%-20%0.02有益2010SongM.A3224/13(含Burditt)期 1583）NCT+S:SNCT+S:S0.840.77-0.92 0.840.75-0.950.0001 0.005有益有益 HR plot for overall survival0.5 0.711.5 2Favours experimentalFavours controlHazard RatioExp(O-E)/V,Fixed,95%CI YearHazard RatioExp(O-E)/V,Fixed,95%CI1.10 0.41,2.93 19900.56 0.31,1.01 19980.50 0.30,0.85 19990.87 0.71,1.07 20010.83 0.64,1.07 20020.68 0.46,1.00 20031.19 0.69,2.05 20031.06 0.76,1.48 20030.83 0.67,1.03 20040.91 0.55,1.50 20050.83 0.61,1.13 20061.02 0.80,1.31 20070.63 0.46,0.87 20080.84 0.77,0.92Study or SubgroupNC SUREvents Total Events TotalTotal(95%CI)16371587Total events9831031Heterogeneity:Chi=15.88,df=12(P=0.20);I=24%Test for overall effect:Z=3.82(P=0.0001)Study or SubgroupNC SUREvents Total Events TotalTotal(95%CI)16371587Total events9831031Heterogeneity:Chi=15.88,df=12(P=0.20);I=24%Test for overall effect:Z=3.82(P=0.0001)J Thorac Oncol.2010 Apr;5(4):510-6Dautzenberg813813Roth19282732Rosell25303030Zhou206314235310Depierre110179123176Li59774760JCOG28312431Liao7310865103Yao154234171222Sorensen28443546S990095180101174MRC LU22122258122261Ch.E.S.T5614143129HR plot for overall survival in only stage III NSCLCHazard RatioExp(O-E)/V,Fixed,95%CI YearHazard RatioExp(O-E)/V,Fixed,95%CI0.5 0.711.5 2Favours experimentalFavours control0.56 0.31,1.01 19980.50 0.30,0.85 19990.87 0.71,1.07 20011.04 0.69,1.57 20021.19 0.69,2.05 20031.31 0.79,2.16 20030.68 0.46,1.00 20030.83 0.67,1.03 20040.84 0.75,1.95Study or SubgroupNC SUREvents Total Events TotalTotal(95%CI)823763Total events574598Heterogeneity:Chi=12.27,df=7(P=0.09);I=43%Test for overall effect:Z=2.78(P=0.005)J Thorac Oncol.2010 Apr;5(4):510-6Roth19282732Rosell25303030Zhou206 314 235 310Depierre51724050JCOG28312431Liao32372428Li59774760Yao154 234 171 222小结 NCT有益，期较为明显，2篇 NCT 的 M.A见生存有益评论 NCT对NSCLC手术病员有益，期更 为明显。继续积累材料，建议作期NSCLC的 NCT和ACT比较 化疗方案以三代/含铂为主 分期力求正确，尤以期药物要求毒性 低下 为争取NCT+S的重要目标（化疗 外，EGFR mu+)力求对机体损伤少NCT研究虽有益但存在以下问题：1 NCT研究较少，2005年前6篇 2010 13篇2 因ACT早有成功的阳性结果，期不宜设计NCT和单手术对照3 NCT方案用或不用ACT或RT设计不一4 二代、三代含铂方案的效果有差别?NCT研究结果中值得注意的数字 缓解率 32.6%53%降期 29%42%化疗完成率 66.2%97%手术完成率 74%94%NCT肺毒性 DLCO降低 8%，P=0.0001 2/85例在NCT后因肺功能差而终止 手术CN和PN的比较 27%CN0,1为pN2,44%CN2为pN0-12010 近期含铂ACT荟萃分析研究例数期别方案5年益处%HRPALPI1209-AMVP30.960.81-10130.589IALT1867-AVinp或EP40.910.81-1.020.860.76-0.980.03BLT381-A含铂-2（2年）1.020.77-1.350.90BR10482b-VnrP150.690.52-0.910.04Anita840b-AVnrP90.80.66-0.960.017LACE4584-A含铂50.890.82-0.960.004IGR-MRC8147-A22/30含铂4-0.870.81-0.934cm ;f 胸膜侵犯 2011年期NSCLC化疗概要一线化疗1三代化疗含铂方案，初治EGFRmu(-)或不明 RR、SD（非PD）用4个周期,2药化疗不6周期，PD改二线药物。2Beva+含铂：（注意除外Sq癌、脑转移、明显咯血和心血管疾病，器官功能低下、ps1、用抗凝治疗和未控的高血压)Beva用到PD3C225+含铂：用于EGFR IHC+，C225用到PD4EGFR TKI：用于EGFRmu（+）者5EGFR TKI 不适和化疗同用，但近期Fast act期研究，两者序贯用可提高PFS(7.6:6.0,p0.0001)二线治疗 一线PD后用药物包括DCT，Erlotinib Gefitinib 和Pem 三线治疗 二线PD后，ps 0-3用 Erlotinib ,但迄今无用化疗有益之证 据，建议临床实验研究或BSC转换维持治疗的研究作者/年药物例数PFSHRPOSHRP备注Fidias2009DCT5.7:2.7月0.00112.3:9.7月0.0853 DCTR OB-DO-DCT无安慰剂Ciullamu2009FDAPem6634.3:2.6月0.5020.00113.4:10.6月0.790.012仅对nonSq有益nonSq占74%0.4470.0010.700.002RR 3.4:0.5%P=0.042Cappu220 2010FDAErlo889/1949EGFR IHC+EGFR mu+12.3:11.1w差1.2w12.3:11.1w0.710.100.0010.0010.00112:11月差1月0.80.0088RR11.9:5.4%Milles2009Kabbrnaver2010Erlo+B68/11604.8:3.7月0.720.00120.900.2686 Erol+BevaR Beva不推荐Takada2010Gefi4.6:9.3月0.680.00113.7:12.9月0.860.11PFS临床不显Perol2010Gem或Erlo3.8:1.9月2.9:1.9月0.550.820.0010.0020.860.91Gem或Erol:OBDCT=Taxotere;Pem=Pemetrexate;Erol=Erlotinib;B=BevaGefi=Gefitinib;Gem=Gemzar;OB=观察察小结17篇转换维持治疗PFS均有统计学意义，OS仅2篇P值有意义，内Pem、Erol各一篇。2PFS可用作疗效评价可行性的理由，以往10年来期NSCLC的MST自8%增迄13%。从RCT研究结果疗效之提高不能以某药物来解释，但和2,3线治疗相关，仍以个体为宜。近年肺癌治疗（药物）之进步，研究后续治疗不能固定，使OS评价增加难度。37篇中2篇OS增高所用药物为Pem和Erol，可能和毒性低有关，有积累毒性药物如MMC、泰素类、长春碱铂类，不适用于维持治疗。4目前RCT证据可说明转换维持治疗益处，有关持续维治研究于进行中.近日报告持续维持治疗-PARAMOUNT 的PFS分别为4.1月:2.8月,以A+BSC优于安慰剂+BSC。2012年靶点治疗在肺癌中的主要发展 EGFR TK 1:Iressa Tarceva Afatinib 抗血管原性靶点:Avastin 恩度 多靶点药物:Sorafenib Sunitinib EGFR mab C225 C-met mab Genome Profile for Adenocarcinomaerlotiniberlotinibcrizotinibcrizotinibsorafenibsorafenib,MEK or mTOR inhibitor?MEK or mTOR inhibitor?Chemotherapy+/-Chemotherapy+/-bevacizumabbevacizumabModified from L DingModified from L Ding et al.et al.NatureNature 2008 2008trastuzumabtrastuzumablapatiniblapatinibBIBW-2992BIBW-2992MetMAb orMetMAb orcrizotinibcrizotinibBIBF-1120BEZ235BEZ235GSK2118436GSK2118436ALK 基因抑制剂:Crizotinib ALK TK 1:对ALK阳性NSCLC有显效，成为2011年NSCLC治疗药物的“明星”ALK的发生率：4%(10包年史,10包年病员中（筛查）仅2.1%ALK（+）ALK在不/少吸和腺癌中的阳性率 不/少吸合adCa 不/少吸+EGFR（-)从不/少吸组 13%33%22%ALK测定方法 Fish copy 测定对象建议 EGFR（-）Kras(-)adCa 不吸/少吸烟 不吸烟/少吸烟病员多见于ALK（+）者ALK（+）的NSCLC二、三线用否Criz的生存状况30例用Criz23例不用Criz1年OS70%44%2年OS55%12%HR=0.36P=0.004Crizotinib 小分子ALK（+）抑制剂用三组回顾性研究分析对OS的影响作者认为随机分组研究难获OS有差别的结果（研究后治疗，及有“污染”交叉用药现象所致。期试验 Criz试验1,2年OS分别为74%和54%ALK（+）用Criz的生存状况和EGFR（+）用TK I 相同用药生物标记物MOS1年OS2年OSCriz(56例）ALK(+)未达71%57%EGFR TKI（63例）EGFR（+）24月74%52%ALK（+）不用Criz的36例NSCLC生存状况同253例ALK、EGFR均（）者 MOS分别为 20月 HR=0.77 15月 P=0.244