制剂处方工艺变更研究.ppt

制剂处方工艺变更研究制剂处方工艺变更研究苏 敏第三军医大学药学院2011.5.21上海 ISO9001:2008ISO9001:2008质量管理体系质量管理体系-八大原则八大原则 八项质量管理原则八项质量管理原则以顾客为关注焦点;领导作用;全员参与;过程方法;管理的系统方法;持续改进;基于事实的决策方法;与供方互利的关系;八项质量管理原则八项质量管理原则原则（六）：持续改进 持续改进总体业绩应当是组织的一个永恒的目标。持续改进是“增强满足要求的能力的循环活动”;没有最好,只有更好;市场在变,技术在变,顾客要求在变;早期ISO9000忽略质量改进受到广泛批评,鼓励ISO9001与ISO9004一起实施;持续改善的管理意义让持续改进成为一种制度和目标;问题意识,问题=机会;明确改进时机;利用工具进行持续改进;提倡改进与绩效挂钩的思想，使组织从每次改进中受益;变更:change“The only constant in the world is change”“这个世界唯一的永恒就是变化”不是我不明白，这个世界变化太快变更的基本概念变更的基本概念 变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化变更是上市后的变化(post-marketing)变更内容涉及产品处方、工艺、质量标准、包装、储存条件、说明书等变化 变更研究：针对拟进行的变化所开展的研究、验证工作关键词：变更 研究 验证（Validation)补充申请补充申请补充申请完善药品注册工作完善药品注册工作的重要内容的重要内容 申报量不断增加申报量不断增加 其中，处方变更及制备工艺其中，处方变更及制备工艺变变更的比例较高更的比例较高提升产品质量提升产品质量药品放大生产中发现问题药品放大生产中发现问题相关注册法规的出台相关注册法规的出台相关文件相关文件已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）(2008-05-13)已上市中药变更研究指导原则（讨论稿）改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则（FDA）已上市吸入气雾剂变更抛射剂研究技术要求（2011.4.22）普通制剂扩大规模或上市后变更有关事项的问题和解答（SUPAC-IR-FDA）化学药物制剂研究基本技术指导原则 化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物稳定性研究技术指导原则较大变更III显著变化通过系列的研究工作证明变更对产品品质没有产生负面影响（单凭药学研究工作可能无法完全证明，可能需要研究工作等）中度变更II 限定条件的变化 通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响（一般通过药学研究工作）微小变更I 限定条件的微小变化 凭借经验、药学方面研究工作可以证明对产品品质基本不产生影响技技术术分分类类变更可能产生“风险”(risk)可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更有利于产品的质量控制研究工作研究工作1、评估变更对药品的影响：安全性、有效性、质量可控性产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性 2、评估变更前后产品的或等效性质量等同、临床等效药学、生物学处方工艺变更的意义和目的处方工艺变更的意义和目的 处方和工艺的再优化 提高药物的质量与稳定性 工艺的简单并更加易于质量控制所涵盖的变更及变更研究项目所涵盖的变更及变更研究项目变更原料药生产工艺变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料变更药品制剂的生产工艺变更药品规格和包装规格变更药品注册标准变更药品有效期和或贮藏条件变更药品的包装材料和容器改变进口药品制剂的产地变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地变更国内生产药品制剂的原料药产地制剂处方变更情况制剂处方变更情况 变更辅料来源、型号、级别、规格变更辅料来源、型号、级别、规格 变更辅料种类变更辅料种类 变更辅料用量变更辅料用量 关联变更关联变更 制剂生产工艺变更情况制剂生产工艺变更情况 变更生产设备变更生产设备 变更生产工艺条件变更生产工艺条件 变更药品生产过程质量控制变更药品生产过程质量控制方法及限度关联变更方法及限度关联变更 制剂处方及工艺变更研究的总体思路制剂处方及工艺变更研究的总体思路变更对药品的影响程度变更对药品的影响程度 涉及的辅料是否为影响制剂药物溶出涉及的辅料是否为影响制剂药物溶出/释放行为的关键释放行为的关键性辅料性辅料 填充剂等非释药控制性辅料变更填充剂等非释药控制性辅料变更 释药控制关键性辅料如缓释材料种类或用量等释药控制关键性辅料如缓释材料种类或用量等变更变更 药物释放行为药物释放行为 体内生物利用度等体内生物利用度等 生产工艺是否涉及关键环节或重要参数生产工艺是否涉及关键环节或重要参数 乳剂的乳化过程乳剂的乳化过程 原料药加入顺序原料药加入顺序 乳剂乳剂 真溶液真溶液 制剂的特性制剂的特性 对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响可能不同。量、疗效和安全性造成的影响可能不同。缓释、控释制剂药物需要按照临床治疗需缓释、控释制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大大 一般认为缓释、控释制剂处方工艺变更对一般认为缓释、控释制剂处方工艺变更对产品的影响可能较普通制剂要大，尤其是可能产品的影响可能较普通制剂要大，尤其是可能对体内生物利用度造成的影响，通过体外研究对体内生物利用度造成的影响，通过体外研究工作很难进行分析和预测，也很难通过体外研工作很难进行分析和预测，也很难通过体外研究工作说明问题。究工作说明问题。辅料的性质辅料的性质 关注新辅料是否可能显著影关注新辅料是否可能显著影响产品在胃响产品在胃 肠道排空或吸收，尤其是肠道排空或吸收，尤其是一些可能影响一些可能影响 药物体内吸收的辅料，如药物体内吸收的辅料，如表面活性剂。表面活性剂。关注辅料性质（关注辅料性质（HPMCK4M-HPMCK4M-HPMCE4MHPMCE4M）药物的生物学性质药物的生物学性质 对评价制剂变更对体内吸收速度与程度影响有帮助对评价制剂变更对体内吸收速度与程度影响有帮助 药物最小有效水平与最小中毒水平之间的幅度如何，药物最小有效水平与最小中毒水平之间的幅度如何，即治疗指数情况即治疗指数情况 对于治疗指数窄的药物，处方变更可能会对药品安对于治疗指数窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显着影响，需要进行全面、严格的全性和有效性造成显着影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持这种变更的合理性。研究工作来支持这种变更的合理性。药品中活性物质是否为了不被全身或局部吸收药品中活性物质是否为了不被全身或局部吸收 。药物药代动力学特点，如是否为线性动力学，药物药代动力学特点，如是否为线性动力学，吸收情况吸收情况 药物若为线性动力学且完全吸收药物若为线性动力学且完全吸收药物为非线性动力学模式药物为非线性动力学模式-处方及工艺变更对产品带来的微小变化则处方及工艺变更对产品带来的微小变化则可能造成体内血药水平显着波动可能造成体内血药水平显着波动-需要进行全面的研究需要进行全面的研究 变更前提条件变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。辅料的功能特性一致变更辅料种类 用同样功能特性的辅料代替另外一种辅料 植物源性或合成辅料代替动物源性辅料 玉米淀粉代替小麦淀粉 一种型号辅料代替另外同一型号辅料 如定量吸入气雾剂中将CFC变更为HFA，需要对处方、工艺、质量研究、稳定性、容器相容性等进行全面的研究 后文详述 变更的前提条件变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格变更辅料用量 颗粒剂中增加或减少蔗糖的用量 增加分散片或颗粒剂中矫味剂 增加片剂中崩解剂的用量 增加片剂润滑剂或助流剂的用量变更的前提条件 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格 处方变更总体研究思路处方变更总体研究思路1、研究工作宜根据以下方面综合进行 变更的具体情况 变更对药品的影响程度 制剂的特性等 2、研究工作中重点关注 辅料的性质 变更涉及的辅料是否为影响药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的“关键性”辅料。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度 制剂处方变更制剂处方变更 变更辅料用量变更辅料用量 变更辅料种类变更辅料种类 变更辅料来源、型号或级别变更辅料来源、型号或级别对产品质量、安全性、有效的影响对产品质量、安全性、有效的影响IIII类变更类变更 证明变更对产品品质不产生影响证明变更对产品品质不产生影响IIIIII类变更类变更 证明对产品品质不产生负面影响证明对产品品质不产生负面影响 体外显示，变更前药物释放比变更后慢，体外显示，变更前药物释放比变更后慢，但均符合质量标准释放度检查要求。但均符合质量标准释放度检查要求。但人体试验结果显示，前但人体试验结果显示，前BABA仅有仅有60-7060-70。变更前变更前变更后变更后药物药物500g500g500g500g乙基纤维素乙基纤维素60g60g45g45g羟丙基甲纤维素羟丙基甲纤维素270g270g200g200g填充剂填充剂180g180g235g235g黏合剂黏合剂10g10g10g10g硬脂酸镁硬脂酸镁3g3g5g5g乙醇乙醇适量适量55ml55ml包衣液（欧巴代）包衣液（欧巴代）30g30g30g30g类变更 限定条件的变化 一般通过相应的药学研究工作证明 变更对产品品质不产生影响 不需要进行体内研究哪些具体变更情况哪些具体变更情况属于属于IIII类变更？类变更？需满足哪些限定条需满足哪些限定条件（前提条件）？件（前提条件）？研究工作内容及研研究工作内容及研究工作的重点？究工作的重点？IIII类变更：变更辅料用量类变更：变更辅料用量 具体变更情况具体变更情况 1 1 普通固体制剂普通固体制剂 崩解剂：淀粉崩解剂：淀粉66（WWWW）包衣液：组成不变，包衣液：组成不变，22（WWWW）润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙0.50.5（WWWW），其它），其它 22（WWWW）助流剂：滑石粉助流剂：滑石粉22（WWWW），其它），其它22（WWWW）片剂填充剂：片剂填充剂：1010（WWWW）；对于治疗指数窄的药）；对于治疗指数窄的药 物，或低溶解性及体通透性药物，调整幅度物，或低溶解性及体通透性药物，调整幅度55（WWWW）制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有改变制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有改变 IIII类变更：变更辅料用量类变更：变更辅料用量只调整了溶剂用量：或制粒溶液组成不变，用量变更只调整了溶剂用量：或制粒溶液组成不变，用量变更1010（WWWW）删除或降低着色剂用量删除或降低着色剂用量需要注意的问题：需要注意的问题：辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的药物含量按标示量的100100计算。如片剂原理论片重，计算。如片剂原理论片重，颗粒剂原每袋理论重量幅度总和以每种辅料变更量颗粒剂原每袋理论重量幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。辅料变更种类多于一种时，辅料用量变更幅度总和辅料变更种类多于一种时，辅料用量变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。是增加还是减少。辅料变更幅度总和一般在辅料变更幅度总和一般在1010以内。以内。举例举例药物A乳糖 淀粉硬脂酸镁 理论片重 变更幅度原处方20mg39mg 40mg1mg100mg变更145mg105mg5变更238mg 45mg104mg 6 4变更338mg 45mg0.5mg0.5104.5mg 6.5 6 4.52 2 口服缓释口服缓释/控释制剂、肠溶制剂控释制剂、肠溶制剂 非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量计非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量计 算，算，1010（WWWW）释药控制辅料：以原处方中释药控制性辅料总量计释药控制辅料：以原处方中释药控制性辅料总量计 算，算，1010（WWWW）。对于治疗指数窄的药物，）。对于治疗指数窄的药物，55（WWWW）。）。删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。中的一种或多种组分。例：片芯例：片芯 药物药物A 10mg 10mgA 10mg 10mg 微晶纤维素微晶纤维素 60mg 65mg60mg 65mg（5mg5mg，55）辅料辅料 25mg 25mg25mg 25mg 包衣包衣 乙基纤维素乙基纤维素 5mg 6mg5mg 6mg（1mg1mg，2020）10mg 10mg IIII类变更：变更辅料用量类变更：变更辅料用量3 3 半固体制剂半固体制剂 包括凝胶剂、霜剂，软膏剂等非无菌局部给药制剂包括凝胶剂、霜剂，软膏剂等非无菌局部给药制剂 删除或降低矫味剂，着色剂，香精等用量。删除或降低矫味剂，着色剂，香精等用量。辅料用量：辅料用量：1010（WWWW）4 4 非无菌液体制剂（包括口服溶液剂等）非无菌液体制剂（包括口服溶液剂等）删除或降低矫味剂，着色剂，香精等用量。删除或降低矫味剂，着色剂，香精等用量。处方中增粘剂：处方中增粘剂：1010（WWWW）其他辅料：应不属于可能影响药物体内吸收的，用其他辅料：应不属于可能影响药物体内吸收的，用 量变更幅度参照增粘剂用量变更。量变更幅度参照增粘剂用量变更。5 5 注射剂注射剂 苯甲醇用量变更：苯甲醇用量变更：11（WWWW）IIII类变更：变更辅料用量类变更：变更辅料用量前提条件前提条件1 1 变更前后药物溶出变更前后药物溶出释放行为保持一致，或释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。保持一致。2 2 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。变或更加严格。辅料用量辅料用量IIII类变更研究工作的重点类变更研究工作的重点说明变更具体情况，对新处方进行相应研究。说明变更具体情况，对新处方进行相应研究。对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出后药物溶出释放行为，或与体内吸收和疗效有关的释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。重要理化参数或指标保持一致。如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。和分析杂质的毒性。项目的选择？项目的选择？剂型特性、药物性质剂型特性、药物性质 与体内吸收和疗效有关与体内吸收和疗效有关 体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解，溶出及药体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解，溶出及药物在胃肠道的渗透性等方面物在胃肠道的渗透性等方面 药物溶出行为与体内吸收某些情况下是相关的。药物溶出行为与体内吸收某些情况下是相关的。辅料用量辅料用量IIII类变更研究工作的重点类变更研究工作的重点 药物以混悬状态存在的半固体制剂，液体制剂药物以混悬状态存在的半固体制剂，液体制剂 证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变 晶型保持一致晶型保持一致 变更前后药物释放行为（半固体制剂）变更前后药物释放行为（半固体制剂）口服固体制剂口服固体制剂 变更前后溶出变更前后溶出释放行为相似性释放行为相似性 药品生产和质量控制的一项重要内容，保证批间药品生产和质量控制的一项重要内容，保证批间 产品质量一致性产品质量一致性 比较变更前后产品比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法。相似性或差异程度的重要方法。药物的水溶解性药物的水溶解性 可根据可根据pHpH7.57.5范围溶解药物单次最大给药量的介质的体范围溶解药物单次最大给药量的介质的体积来决定。如单次最大给药剂量的药物可溶于不多于积来决定。如单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250ml250ml的的介质中，则该药物认为是高溶解性的。介质中，则该药物认为是高溶解性的。药物对肠壁的渗透性药物对肠壁的渗透性 反映药物透过人体肠壁膜的性能反映药物透过人体肠壁膜的性能。FDAFDA等权威资料等权威资料 渗透性高的药物渗透性高的药物 萘普生、咖啡因、茶碱、维拉帕米等萘普生、咖啡因、茶碱、维拉帕米等 渗透性低的药物渗透性低的药物 阿莫西林、雷尼替丁、聚乙二醇等阿莫西林、雷尼替丁、聚乙二醇等 缓释、控释制剂缓释、控释制剂 标准中规定的释放度检查方法标准中规定的释放度检查方法 至少三种不同介质（水、至少三种不同介质（水、0.1NHCI0.1NHCI、pH4.5pH4.5、pH6.8pH6.8的缓冲液）的缓冲液）有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂。有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂。肠溶制剂肠溶制剂 标准中规定的释放度检查方法标准中规定的释放度检查方法 0.1NHCI0.1NHCI（2hr2hr）pH4.5pH4.5至至7.57.5缓冲液缓冲液 除标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转除标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药物释放情况速条件下药物释放情况 例如，转篮法，转速可选择例如，转篮法，转速可选择5050、100100、150rpm 150rpm 比较方法比较方法模型依赖法模型依赖法非模型依赖方法，如计算相似因子非模型依赖方法，如计算相似因子f f2 2f f2 250log50log1 1（1n1n）t=1t=1n n(R(Rt t-T-Tt t)2)2-0.5-0.5100100n n：取样时间点（：取样时间点（n3n3）R Rt t：变更前制剂药物溶出：变更前制剂药物溶出释放释放T Tt t：变更后制剂药物溶出：变更后制剂药物溶出释放释放 当当f f2 2值在值在5050100100范围认为两条溶出范围认为两条溶出释放曲线释放曲线相似。相似。相似因子相似因子f f2 2比较需满足以下条件：比较需满足以下条件：取样时间点根据剂型及产品特点合理设置取样时间点根据剂型及产品特点合理设置普通制剂：除普通制剂：除0 0时外至少有时外至少有3 3个，如个，如5 5、1515、3030、45min45min缓释缓释控释制剂：除控释制剂：除0h0h外外1 1、2 2、4h4h（4h4h后每间隔后每间隔2h2h）肠溶制剂：缓冲液中肠溶制剂：缓冲液中1515、3030、4545、6060、120min120min取样取样 每个处方样品至少采用每个处方样品至少采用1212个剂量单位个剂量单位 计算时药物溶出达到计算时药物溶出达到8585以上的时间点只能选取一个以上的时间点只能选取一个 普通制剂：药物溶出普通制剂：药物溶出9090以上或达到溶出平台缓释以上或达到溶出平台缓释控释控释制剂、肠溶制剂：药物释放制剂、肠溶制剂：药物释放8080以上或达到释放平台以上或达到释放平台 相似因子相似因子f f2 2比较需满足以下条件：比较需满足以下条件：普通制剂：除普通制剂：除0 0时外，第时外，第1 1个时间点的变异系数不得超过个时间点的变异系数不得超过2020，从第，从第2 2个时间点至最后个时间点至最后1 1个时间点溶出结果的变异系数个时间点溶出结果的变异系数应小于应小于1010。缓释缓释/控释制剂、肠溶制剂：从第控释制剂、肠溶制剂：从第2 2个时间点至最后个时间点至最后1 1个时间个时间点释放结果的变异系数小于点释放结果的变异系数小于1010，且各取样时间点变更前后，且各取样时间点变更前后药物释放数据的平均值之差应小于药物释放数据的平均值之差应小于1515。举例（举例（保泰松保泰松PhenylbutazonePhenylbutazone片）片）变更前10.012.515.017.520.025.030.045.0平均55.8464.0970.2475.2379.2085.5290.3699.62CV13.611.07.86.65.14.33.63.3变更后平均64.9469.8075.1980.3883.5888.8192.8898.90CV12.08.98.06.85.54.33.72.7满足以上条件满足以上条件f2f261.8061.80具有相似性具有相似性样品检验报告书样品检验报告书至少至少1-21-2批样品进行批样品进行3-63-6个月长期留样考察，个月长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较并与原产品稳定性情况进行比较 咪唑立宾片咪唑立宾片【申请事项】【申请事项】调整乳糖用量（调整乳糖用量（3.33.3）增加薄膜包衣工艺（增加薄膜包衣工艺（3.33.3）片剂表面抛光片剂表面抛光片芯变更前变更后咪唑立宾25.0mg25.0mg无水乳糖91.5mg86.5mg辅料A20.0mg20.0mg辅料B10.0mg10.0mg润滑剂3.5mg3.5mg欧巴代包衣/5mg巴西棕榈蜡/微量【研究工作】【研究工作】变更前后溶出比较研究变更前后溶出比较研究 水、水、pH1.2pH1.2、pH4.0pH4.0、pH6.8pH6.8四种介质中溶出曲线基本一致四种介质中溶出曲线基本一致三批产品检验报告书。三批产品检验报告书。稳定性实验稳定性实验 三批中试验产品经三批中试验产品经40/RH7540/RH75加速实验加速实验6 6个月，各项指个月，各项指标无明显变化，与原处方产品加速实验结果一致。标无明显变化，与原处方产品加速实验结果一致。不需要进行人体生物等效性实验。不需要进行人体生物等效性实验。溶出度和含量测定方法的方法学验证。溶出度和含量测定方法的方法学验证。II II类变更：变更辅料来源、型号或级别类变更：变更辅料来源、型号或级别具体变更情况具体变更情况用同样功能特性辅料替代另一种辅料用同样功能特性辅料替代另一种辅料植物源性或合成辅料替代动物源性辅料植物源性或合成辅料替代动物源性辅料玉米淀粉替代小麦淀粉玉米淀粉替代小麦淀粉一种型号辅料替代另一种型号相同辅料一种型号辅料替代另一种型号相同辅料前提条件前提条件变更前后药物溶出变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗释放行为保持一致，或与体内吸收和疗 效有关的重要理化参数或指标保持一致。效有关的重要理化参数或指标保持一致。除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。辅料的功能特性一致。辅料的功能特性一致。II II类变更：变更辅料来源、型号或级别类变更：变更辅料来源、型号或级别研究验证工作研究验证工作 同变更辅料用量同变更辅料用量 此类变更一般认为对产品品质影响不显著，但辅料型号或此类变更一般认为对产品品质影响不显著，但辅料型号或级别、分子量变更可能引起药物溶出级别、分子量变更可能引起药物溶出/释放行为改变（一般伴释放行为改变（一般伴随用量改变）。此时变更研究思路及需要进行的研究工作与随用量改变）。此时变更研究思路及需要进行的研究工作与变更辅料用量中变更辅料用量中IIIIII类变更是一致的！类变更是一致的！注注意意 IIII类变更：变更辅料种类类变更：变更辅料种类具体变更情况具体变更情况增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但其在处方中含量增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但其在处方中含量 不多于不多于22（WWWW）或）或22（WVWV）固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材 料等料等前提条件前提条件变更前后药物溶出变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗释放行为保持一致，或与体内吸收和疗 效有关的重要理化参数或指标保持一致。效有关的重要理化参数或指标保持一致。除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。研究验证工作研究验证工作 同变更辅料用量同变更辅料用量 III III类变更类变更具体变更情况具体变更情况缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大于缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大于1010，或释药控释性辅料种类发生变化或释药控释性辅料种类发生变化普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化半固体制剂添加了新的渗透促进剂半固体制剂添加了新的渗透促进剂制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变注射剂除苯甲醇用量外，辅料种类、用量发生变更注射剂除苯甲醇用量外，辅料种类、用量发生变更 对药品品质均可能产生较显著的影响，需要进行全面的研对药品品质均可能产生较显著的影响，需要进行全面的研究和验证工作究和验证工作 共共性性 IIIIII类变更类变更研究验证工作研究验证工作1 1说明处方变更必要性，证明处方变更的合理性。说明处方变更必要性，证明处方变更的合理性。如涉及生产过程变更，对新生产过程进行研究验证。如涉及生产过程变更，对新生产过程进行研究验证。2 2根据变更情况、制剂特点、药物性质，对变更前后药品进行根据变更情况、制剂特点、药物性质，对变更前后药品进行比较性研究，重点证明处方变更并未引起产品与吸收及体内比较性研究，重点证明处方变更并未引起产品与吸收及体内疗效有关的物理性质的改变疗效有关的物理性质的改变例：口腔或鼻腔定量吸入给药气雾剂及干粉吸入剂例：口腔或鼻腔定量吸入给药气雾剂及干粉吸入剂 证明变更前后有效部位药物沉积量未发生改变。证明变更前后有效部位药物沉积量未发生改变。如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。的毒性。IIIIII类变更类变更3 3 三批样品符合现行质量标准的检验报告书。三批样品符合现行质量标准的检验报告书。如标准其他项目同时变更，需进行有关研究。如标准其他项目同时变更，需进行有关研究。4 4 对至少对至少1-31-3 批生产规模产品或在批生产规模产品或在GMPGMP车间生产的样品进行车间生产的样品进行 3-63-6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进 行比较。行比较。5 5 考虑进行人体生物等效性研究或考虑进行人体生物等效性研究或/及临床验证。及临床验证。如申请免除生物等效性实验，需进行充分的研究和分析，如申请免除生物等效性实验，需进行充分的研究和分析，提供翔实的依据。提供翔实的依据。如无法进行生物等效性实验，可考虑进行临床验证。如无法进行生物等效性实验，可考虑进行临床验证。某某药物分散片药物分散片【申请事项】【申请事项】生产无法放大申请处方变更生产无法放大申请处方变更 问题：工艺不易控制问题：工艺不易控制 颗粒流动相差颗粒流动相差 压片粘冲压片粘冲 崩解时间崩解时间3min3min以上以上原处方现处方处方组成药物 250填充剂A 77g交联PVP 60g甜味剂 3g微晶纤维素 80g低取代羟丙基纤维素 3g0药物 250g填充剂B 150g交联PVP 20g甜味剂 3g微晶纤维素 50g低取代羟丙基纤维素 30g硬脂酸镁 适量制粒用水制粒粒20-40乙醇制 变更及分析变更及分析原填充剂得到颗粒流动性差，改用流动性好的原填充剂得到颗粒流动性差，改用流动性好的 辅料替代。辅料替代。为解决粘冲的问题，加入硬脂酸镁适量。为解决粘冲的问题，加入硬脂酸镁适量。崩解剂有一定的引湿性，减少其用量；减少微崩解剂有一定的引湿性，减少其用量；减少微 晶纤维用量。晶纤维用量。制粒溶剂采用水可能影响亲水性崩解剂的特制粒溶剂采用水可能影响亲水性崩解剂的特 性，改用乙醇制粒。性，改用乙醇制粒。修改前后的处方存在明显差异！修改前后的处方存在明显差异！药物为水不溶性药物，改用乙醇制粒对晶型有无影响？药物为水不溶性药物，改用乙醇制粒对晶型有无影响？粉末粉末X X线衍射图谱与原片剂图谱基本一致。线衍射图谱与原片剂图谱基本一致。对药物溶出行为的影响？对药物溶出行为的影响？处方及工艺变更前后样品溶出曲线基本一致处方及工艺变更前后样品溶出曲线基本一致 有关物质变化情况？有关物质变化情况？无明显变化无明显变化 稳定性情况？稳定性情况？处方及工艺后三批样品室温放置处方及工艺后三批样品室温放置1919个月基本稳定。经与原个月基本稳定。经与原稳定性实验资料比较，有效期与原产品一致（二年）。稳定性实验资料比较，有效期与原产品一致（二年）。生物等效性情况？生物等效性情况？人体生物等效性实验结果提示变更前后产品生物等效。人体生物等效性实验结果提示变更前后产品生物等效。DS DS滴眼液滴眼液【申请事项申请事项】变更处方变更处方 卡泊姆卡泊姆934P934P卡泊姆卡泊姆974P 974P 增加防腐剂增加防腐剂硼酸和硼酸和NLSNLS修订质量标准修订质量标准 结合态结合态DTDT量降低量降低3030，游离态物增加，游离态物增加【重点关注重点关注】本品为本品为DSDS与离子交换树脂结合，降低了眼睛刺激，药物与离子交换树脂结合，降低了眼睛刺激，药物缓释提高疗效。变更处方引起结合态缓释提高疗效。变更处方引起结合态DSDS减少，游离态减少，游离态DSDS产品药代动力学行为改变？产品药代动力学行为改变？眼睛刺激改变？（新辅料眼睛刺激改变？（新辅料NLSNLS临床前安全行资料）临床前安全行资料）临床疗效改变？临床疗效改变？药学方面改变？药学方面改变？DT DT滴眼液滴眼液【申请事项申请事项】变更处方变更处方 卡泊姆卡泊姆934P934P卡泊姆卡泊姆974P 974P 增加防腐剂增加防腐剂硼酸和硼酸和NLSNLS修订质量标准修订质量标准 结合态结合态DTDT量降低量降低3030，游离态物增加，游离态物增加【重点关注重点关注】本品为本品为DTDT与离子交换树脂结合，降低了眼睛刺激，药物与离子交换树脂结合，降低了眼睛刺激，药物缓释提高疗效。变更处方引起结合态缓释提高疗效。变更处方引起结合态DTDT减少，游离态减少，游离态DTDT产品药代动力学行为改变？产品药代动力学行为改变？眼睛刺激改变？（新辅料眼睛刺激改变？（新辅料NLSNLS临床前安全行资料）临床前安全行资料）临床疗效改变？临床疗效改变？药学方面改变？药学方面改变？【研究工作】【研究工作】说明了处方变更原因及对产品的影响说明了处方变更原因及对产品的影响 （NLSNLS、硼酸、硼酸、pHpH调节剂等离子强度变化引起游离调节剂等离子强度变化引起游离DTDT增加）增加）变更前后产品质量比较变更前后产品质量比较(pH(pH、游离、游离/结合结合DSDS、粘度、粘度)三批产品检验报告书及复核报告三批产品检验报告书及复核报告三批中试产品三批中试产品40/RH/7540/RH/75加速实验加速实验6 6个月及个月及2525 24 24个月稳定性资料，有效期二年个月稳定性资料，有效期二年NLSNLS临床前安全性研究资料（包括家兔眼局部刺激实验及临床前安全性研究资料（包括家兔眼局部刺激实验及 长期毒性实验）长期毒性实验）DSDS滴眼液部刺激性实验滴眼液部刺激性实验国外临床研究国外临床研究 提示变更前后两种产品临床不良反应轻微，均有提示变更前后两种产品临床不良反应轻微，均有较好的安全性。较好的安全性。提示变更前后两种产品临床疗效相当提示变更前后两种产品临床疗效相当 综合分析，变更辅料后产品国内使用有效性与变综合分析，变更辅料后产品国内使用有效性与变更前产品无明显差异，安全性可以接受更前产品无明显差异，安全性可以接受。缓释片缓释片【申请事项申请事项】变更处方及制备工艺变更处方及制备工艺微晶纤维用量由微晶纤维用量由202mg202mg改为改为207mg 207mg II II类变更类变更缓释颗粒包衣材料乙基纤维素用量由缓释颗粒包衣材料乙基纤维素用量由10-20mg10-20mg改为改为6-9mg 6-9mg III III类变更类变更【研究工作研究工作】变更前后三批产品释放比较研究变更前后三批产品释放比较研究变更后三批产品检验报告书及复核报告变更后三批产品检验报告书及复核报告变更后三批中试产品变更后三批中试产品40/RH7540/RH75加速实验加速实验6 6个月及个月及25/RH6025/RH60放置放置1212个月，并与原产品进行了比较，支持有效个月，并与原产品进行了比较，支持有效期三年。期三年。【研究工作】【研究工作】？ECEC是控制本品药物释放的关键辅料，用量改变是否需要进是控制本品药物释放的关键辅料，用量改变是否需要进行生物等效性实验？行生物等效性实验？用水制粒颗粒表面比水用水制粒颗粒表面比水/异丙醇制粒光滑，根据颗粒表面积异丙醇制粒光滑，根据颗粒表面积测定结果减少测定结果减少ECEC用量，实际颗粒单位面积上用量，实际颗粒单位面积上ECEC量没有改变。量没有改变。pH1.0pH1.0、pH2.0pH2.0、pH2.0pH2.0、pH6.8pH6.8、pH7.5pH7.5四种释放介质中新旧四种释放介质中新旧产品药物释放曲线基本一致。产品药物释放曲线基本一致。主要作用机制为对溃疡组织的局部作用。主要作用机制为对溃疡组织的局部作用。讨讨 论论 当变更对药品产生显著影响时，通过体外质量比较性研当变更对药品产生显著影响时，通过体外质量比较性研究等可能无法判定变更后产品的等效性，需考虑进行相关生究等可能无法判定变更后产品的等效性，需考虑进行相关生物方面研究工作。物方面研究工作。对对于于非治疗指数窄的药物，一般只有以下情况可以考虑非治疗指数窄的药物，一般只有以下情况可以考虑申请免除生物等效性研究。申请免除生物等效性研究。根据剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素，可以考虑根据剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素，可以考虑免除生物等效性研究免除生物等效性研究 口服固体制剂某些情况下，通过相关实验工作及资料的支口服固体制剂某些情况下，通过相关实验工作及资料的支持，可以考虑免除生物等效性研究。持，可以考虑免除生物等效性研究。一般可以考虑一般可以考虑免除生物等效性研究的情况免除生物等效性研究的情况1、简单的静脉注射用水溶液（静脉给药注射液、输液），但简单的静脉注射用水溶液（静脉给药注射液、输液），但不包括微束、脂质体等不包括微束、脂质体等“复杂复杂”的注射用水溶液。的注射用水溶液。2、简单的肌肉注射或皮下注射水溶液，处方中辅料变更应不简单的肌肉注射或皮下注射水溶液，处方中辅料变更应不影响药物吸收行为。影响药物吸收行为。3、人工泪液、润滑剂、灌洗液及漂洗液等一般不认为含有药人工泪液、润滑剂、灌洗液及漂洗液等一般不认为含有药理活性成分的简单或复杂溶液。理活性成分的简单或复杂溶液。4、不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅料的非混悬不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅料的非混悬型口服溶液型口服溶液5、活性物质仅在局部发挥作用，无全身吸收的活性物质仅在局部发挥作用，无全身吸收的6、血液透析液或腹透析液血液透析液或腹透析液7、维生素类制剂，消化酶类制剂维生素类制剂，消化酶类制剂 根据剂型、辅料和药物性质等综合考虑！根据剂型、辅料和药物性质等综合考虑！注意：注意：68生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统 (BCS(BCS）Ref.1.FDA,Guidance for industry.Extended release oral dosage form:development,evaluation,and application of in vitro/invivo correlations.www.fda.gov/cder/guidance/index.htm 2.FDA,Guidance for industry,Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate release solid oral