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未足月胎膜早破临床处理进展
山东省妇产医院 山东大学附属省立医院 王谢桐

未足月胎膜早破(preterm premature rupture of the membranes，PPROM)是指妊娠未满37 周胎膜在临产前发生破裂。孕妇中的单胎妊娠PPROM发生率约为2% - 4%，双胎妊娠PPROM7%-20%，多数孕妇在破膜后1周内分娩，PPROM导致的早产占早产分娩1/3。PPROM的再发风险16%-32%，而前次足月无并发症的分娩发生PPROM是4%。PPROM者胎盘早剥的发生率是4%-12%。28周前的PPROM胎盘早剥风险更大。未足月胎膜早破的处理应采取个体化评估原则，通过估计母体、胎儿、和新生儿并发症，采取保守治疗或者立即分娩。因此在保守治疗过程中要求准确诊断PPROM、密切监测胎儿宫内状况、早期发现绒毛膜羊膜炎、促胎儿成熟、预防感染和抑制宫缩。
PPROM的并发症：新生儿RDS在10-40%的pPROM中发生，与40-70%的新生儿死亡有关；多种微生物的羊膜腔感染在5-30%的pPROM中发生，占新生儿死亡的3-20%；文献证据不支持pPROM会加速胎肺成熟。其他新生儿并发症包括胎肺发育不全，骨骼畸形，脐带脱垂，严重羊水过少增加脐带受压和胎儿窘迫的风险。一周内分娩50-75%；脐带受压 32-76%；绒毛膜羊膜炎13-60%；胎盘早剥 4-12%；死胎 1-2%；产后感染2–13%。
PROM孕周越小潜伏期越长。在没有产科干预的情况下，50%足月胎膜早破在12小时内自然临产，70%在24小时内，85%在48 小时内，95%在72小时内；而远离足月的pPROM，50% 在24-48小时、70-90%在7天内临产。羊水越少潜伏期越短，羊水越少说明胎膜的破口越大或者胎儿受累而排尿减少。双胎PPROM的潜伏期比单胎短。非临产的PPROM肌层越厚潜伏期越长。
1 监测
1.1 PPROM的诊断：
未足月孕妇常突然出现大量阴道流液，窥阴器检查见羊水自宫颈口流出或后穹窿有较多积液，诊断不难做出。但破膜后1小时准确率降低。若仅有少量液体自阴道间断流出，可能是高位破膜，应与浆液性分泌物增多的阴道炎相鉴别。可进行以下检测。
1.1.1 阴道酸碱度测定 正常阴道液pH值为4.5~5.5，羊水pH值为7.0~7.5，尿液约为6.5，以硝嗪纸或石蕊试纸测试，是最常用的方法。当阴道液偏碱性时，多考虑为羊水。宫颈炎、阴道炎、血液、精液、碱性尿液、滑石粉等可影响其准确性。敏感度90-97%，特异度16- 70%。
1.1.2 阴道液涂片 取阴道液涂于玻片上，干燥(或烘干)后显微镜下观察，出现羊齿状结晶为羊水，假阳性结果可能来源于指印、精液或者子宫颈粘液对于样本玻片的污染。假阴性结果可能是由于干燥的拭子，血液渗漏污染导致。如果没有临产其敏感度51%，特异度70%。阴道液涂片用苏丹Ⅲ染色见桔黄色脂肪小粒，用0.5％硫酸尼罗蓝染色可见桔黄色胎儿上皮细胞，可确定为羊水，但在远离足月的胎膜早破中，因胎儿上皮上不成熟，脂肪细胞的出现率较低，应仔细查找；阴道液涂于玻片上，酒精灯加热10分钟变成白色为羊水，变成褐色为宫颈粘液。
1.1.3羊水染色实验(amnio-dye test) 如果妊娠远离足月，诊断pPROM的常规方法不能确定，可行穿刺向羊膜腔内滴入染料，推荐用靛红(Indigo Carmine)，不用美兰，因其与胎儿高铁血红蛋白症有关。注射后20-30分钟，若阴道内棉条着色，即可确诊pPROM，被许多研究者认为是金标准。但属于侵入性方法，可引起出血、感染、医源性PROM和流产。
1.1.4 B超检查 前羊膜囊消失，羊水量持续性减少或羊水池<3cm，但须连续观察。
一般上述方法可做出诊断，若仍不能确诊可以考虑下述生化方法。
1.1.5生化检测 取宫颈分泌物、后穹窿积液或宫颈洗液，检测甲胎蛋白(α-FP)、胎儿纤维结合蛋白(fFN)、胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP-1)、绒毛膜促性腺激素(hCG)、泌乳素(PRL)，尿素和肌酐、乳酸、胎盘α微球蛋白(PAMG-1)这些蛋白类物质在胎膜破裂后升高。
非侵入性诊断ROM方法
Test
Name of Test
Cut-off
Sensitivity
Specificity
PPV
NPV
Nitrazine

Positive/negative
90–97%
16–70%
63–75%
80–93%
Ferning and/or pooling

Positive/negative
51–98%
70–88%
84–93%
87–97%
AFP
ROM Check®
>30μg/L
90–94%
95–100%
94–100%
91–94%
Fetal fibronectin

>50ng/mL
97–98%
70–97%
74–93%
98–100%
IGFBP-1
PROM-TEST®, AMNI Check®
>3μg/L
74–97%
74–97%
73–92%
56–87%
Prolactin

>30–50μIU/mL
70–95%
76–78%
72–84%
75–93%
b-hCG

>40–65mIU/mL
68–95%
70–95%
73–91%
78–97%
Urea and creatinine

>0.12–0.6mg/dL
90–100%
87–100%
94–100%
91–100%
Lactate
Lac test®
≥4.5mmol/L
79–86%
88–92%
88–92%
78–87%
PAMG-1
AmniSure® ROM test
>5.0ng/mL
98–99%
88–100%
98–100%
91–99%
PAMG-1是由胎盘表层的蜕膜细胞表达而来。它是在上个世纪70年代在苏联发现的，过了很久才被人们所了解。在妊娠期间，PAMG-1被大量地分泌进羊水之中。阴道分泌物PAMG-1本底浓度0.05-0.2 ng/ml，羊水中的浓度2,000-25,000 ng/ml，血浆中的浓度5-25 ng/ml。最小检测阈值5 ng/ml。即使是微小的羊水渗漏，PAMG-1在阴道分泌物中的浓度也会显著增加。AmniSure®(安母宁)被FDA认证，供医生，护士和助产士使用。将无菌拭子插入阴道5-7cm处停留1分钟，不需要使用窥器。采集到的拭子在试剂瓶中润洗，丢弃，随后将测试条浸入瓶中。几分钟内即可读出结果。结果准确。
1.2 胎儿状况的评估
胎膜破裂后，因感染和羊水过少，可能使胎儿受累，应检测有无胎盘早剥、脐带受压或胎儿窘迫。宫内感染时胎儿行为的改变被认为是因为前列腺素浓度升高引起，感染可引起绒毛膜或脐血管收缩使胎盘血管阻力增高，胎盘循环的这些变化可以影响胎儿的氧合作用，导致胎儿循环、心率和行为的改变
1.2.1多普勒脐动脉血流 许多学者认为宫内感染时脐动脉的S/D比值升高。有学者对PPROM 患者每天测脐动脉的S/D和BPP，发现有组织学绒毛膜羊膜炎者S/D比值并无异常，但如果S/D比值逐渐升高至超过正常的15%，则对组织学绒毛膜羊膜炎的诊断价值大大提高。
1.2.2 无激惹试验(NST) 胎儿心动过速(胎心率>160/min)常常被用作宫内感染的标志。宫内感染与NST无反应或胎儿心动过速是密切相关的，然而，当NST在分娩前24h之前作，则其预测价值明显降低。由于NST费用不高且方便，且NST为确定周期性胎心率变化提供了机会，如变异减速和晚期减速。另外能够同时评估子宫收缩，多数学者主张对PPROM患者每天作NST。
1.2.3 胎肺成熟度检测 当未足月胎膜早破发生在32-34周时，推荐进行胎肺成熟度的评估，如果能用阴道羊水最好，否则由有经验的医生进行羊膜腔穿刺。羊水可以进行磷脂酰甘油测定、发泡试验或板层小体计数，以确定胎肺成熟度。血或胎粪的污染影响检测结果。但如果有血或胎粪的污染，应考虑有无胎盘早剥或胎儿窘迫而重新考虑保守治疗的益处。当胎肺成熟后，继续妊娠并不能增加益处，反而导致感染病率增加，因此应尽快分娩。
1.3绒毛膜羊膜炎的监测
1.3.1症状和体征 胎膜早破后孕妇出现发热(>38℃)，心率加快至_100–120 bpm)，子宫有压痛，胎心过速、持续在160次/分，外周血白细胞计数>15×109/L、中性粒细胞>90%，应考虑绒毛膜羊膜炎的可能，羊水呈脓性或有臭味使病情严重。一旦出现这些症状，病情可能迅速加重，应引起临床重视。但多数绒毛膜羊膜炎呈亚临床经过，症状不典型，给早期诊断带来困难。通过羊水培养、羊水革兰染色检测细菌、羊水葡萄糖定量、羊水乳酸脱氢酶定量等可较准确地诊断绒毛膜羊膜炎，但需穿刺取羊水，系侵入性操作，且需几天才有结果;胎盘胎膜病理学检查则需在终止妊娠后方能实施，不能用于预测，使患者失去早期诊断、早期处理的时机。因此寻找间接的、非侵入性的检查方法预测宫腔感染具有重要的临床意义。国内外学者试图在母血中找到合适的因子预测绒毛膜羊膜炎，如炎性细胞因子、CRP、WBC、嗜中性粒细胞计数、基质金属蛋白酶及其抑制因子、细胞因子、细胞间黏附因子21、粒细胞集落刺激因子( G2CSF) 、胎儿纤维连接蛋白( fFN)等，但目前尚无理想结果。
1.3.2羊水培养 羊水培养是诊断宫腔内感染的金标准。国外学者认为对于无感染症状的PPROM病人的其首要检查就是羊水培养。羊水培养可确定羊膜腔有无细菌入侵，主要的临床缺陷就是获得培养结果的时间长。国内羊水病原体检测阳性率差异较大，20%～79.2%，可能与收集羊水途径及检测方法不同有关。而国外研究中，羊水收集均采用经腹羊膜腔穿刺，病原体检测阳性率差异较小，30%～40%。病原学研究发现B型链球菌、葡萄球菌、沙眼衣原体、解脲支原体、淋病双球菌、类杆菌属等是PPROM感染的主要病原体。近年来B族链球菌被公认为围生期致病菌，易感染孕妇，并致PPROM、绒毛膜羊膜炎及产后子宫内膜炎；且是导致新生儿败血症的主要致病菌。
1.3.3羊水革兰氏染色 用于了解羊水中有无白细胞及细菌，为常用研究方法之一，它价格低且易于检测；其特异性高达97.6 %～98.5%。缺点是不能检测支原体，敏感性仅50%，故限制了其临床应用。
1.3.4感染相关物质检测 未足月胎膜早破宫内感染多数情况下呈亚临床经过，症状不典型，给早期诊断带来困难，近几年来PPROM宫内感染的预测水平日益增长，检测手段丰富多样，如母血C反应蛋白(CRP)、羊水、母血及脐血细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL-6，IL-8、IL-1)、基质金属蛋白酶(MMPs)、NO等。这些检测指标各有其优缺点。
①母血C-反应蛋白 CRP 是由肝脏产生的一种急性时相蛋白，当细菌感染引发炎症或组织损伤和术后几小时内合成和分泌增加，并在48-72小时达高峰，而病毒感染时不增高或轻度增高。C-反应蛋白在健康人的血清中浓度很低，与人体内数量庞大的白细胞相比，其反映灵敏，浓度上升和下降的速度要迅速得多，比临床体症和白细胞升高出现得早，因此是早期诊断宫内感染的有效指标。C-反应蛋白下降很快，在一天内可降约50%，所以能很好地用以判断抗生素治疗的效果，出现C-反应蛋白浓度下降，即说明治疗有效。如降到参考范围内，通常即可停药。如治疗无效，C-反应蛋白可维持在高浓度水平，感染加剧，则其浓度还会上升。但是许多临床因素可导致血清CRP 呈假阳性。例如出现子宫收缩6 h 以上及其他任何类型的炎症或感染。代聪伟发现尽管CRP在PPROM患者血清中的浓度显著升高，但它在组织学绒毛膜羊膜炎患者及非组织学绒毛膜羊膜炎患者中的浓度无显著差异。CRP对诊断组织学绒毛膜羊膜炎的敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值分别为57. 14%、50. 00%、66. 67%、40. 00%。两者的预测价值PCT并无优势。
②羊水白介素6(IL6) 由子宫蜕膜产生， 在中、晚期妊娠妇女羊水中均可检出。胎膜破裂前后，病原体首先逆行感染宫颈内口处蜕膜及胎膜，刺激蜕膜细胞产生和释放高于正常量的IL6，并使白细胞聚集；随着病原体侵入宫腔，感染加重，白细胞聚集增多，产生更多的IL6。
③羊水中葡萄糖 羊水中葡萄糖主要来自母体, 部分来自胎儿尿液。病原体侵入羊膜腔后可能参与羊水中葡萄糖的代谢, 使其在羊水中含量下降，葡萄糖浓度小于16–20 mg/dL。可以用阴道中的羊水而不必行羊膜腔穿刺。
2 预防
PPROM引起的新生儿的并发症，如早产儿呼吸窘迫综合症(ARDS)、坏死性小肠结肠炎、心室出血、脓毒败血症等，这些并发症发生频率和严重程度和PPROM发生时的胎龄有关，其风险随孕周的增大而减小。但孕周的延长增加了宫内感染的风险，因此预防宫内感染对于降低母儿病率是十分重要的。
2.1 一般性预防 对有胎膜早破高危因素的孕妇，积极寻找PPROM 诱因发现高危因素，加强孕期保健，重视卫生指导，避免重体力劳动，防止腹部外伤和胎位异常，妊娠晚期应禁止性生活，减少感染和出血的发生。患有阴道炎、宫颈炎者，宫颈机能不全而反复发生胎膜早破者，多胎妊娠和羊水过多者，应全面查体，有针对性地加强产前保健和监护，防止胎膜早破的发生。胎膜破裂后，应绝对卧床，臀高位卧床休息以增加羊水重新积累和胎膜重新封闭的机会，保持外阴清洁，使用消毒会阴垫，，避免不必要的盆腔检查以减少宫内感染和延长潜伏期。
2.2 抗生素的应用 在远离足月的胎膜早破的保守治疗期间预防性应用抗生素的目标是防止上行性的蛻膜感染以延长孕周，提供减少新生儿感染和孕龄相关病率的机会现在有明确的证据表明应用广谱抗生素可以延长远离足月preterm PROM 的潜伏期。一项荟萃分析：用药后48小时内分娩可以减少30% (RR 0.71; 95%CI, 0.58-0.87)，7天内分娩减少20%(R 0.80; 95% CI, 0.71-0.90)，同时也增加了胎儿体重。更重要的是绒毛膜羊膜炎的显著减少(RR 0.57;95% CI, 0.37-0.86)，新生儿感染显著减少(RR 0.67; 95% CI, 0.52-0.85),培养证实的新生儿脓毒血症减少(RR 0.75, 95% CI, 0.60-0.93)，需氧量减少(RR 0.88; 95% CI, 0.81-0.96)，表面活性物质应用减少(RR 0.83; 95%CI, 0.72-0.96)，RDS减少 (RR 0.91; 95% CI,0.83-1.00), 脑部异常减少(RR 0.82; 95% CI, 0.68-0.99). Kenyon S, Boulvain M, Neilson J. Antibiotics for preterm rupture of the membranes: a systematic review. Obstet Gynecol 2004;104:1051-1057.审查了不同的广谱抗生素，但没有证据说明哪一种更好。美国最常用的来自(NICHD) trial,48小时内静脉应用氨苄青霉素和红霉素，以后5天口服氨苄青霉素和肠衣红霉素。大概最好避免使用阿莫西林克拉维酸，因可增加NEC风险(1.9% vs0.5%; P .001)，而NICHD trial用氨苄青霉素和红霉素可减少NEC风险。
2.3促胎肺成熟产前皮质激素 对于胎膜完整的34周前的早产妇女，产前应用皮质激素(倍他米松, 12 mg IM q24h×2 doses or 地塞米松6mg IM q12h×4 doses)可以使RDS、IVH和NEC的发生率减少大约50% ，24-48可达最好的作用并持续最少7天，用药后4-6小时可达一定的作用。32周前的pPROM也可有类似的效果，但在32-34周pPROM没有足够的证据表明有相似的好效果。 没有证据表明表明34周后常规使用皮质激素有益处。不推荐多疗程皮质激素，因其益处的证据不一致，但可能有胎儿生长和远期神经发育的不良后果。然而，如果首次使用在28 -32周前，可以考虑重复一次。。
2.4抑制宫缩 抑制宫缩的目的是延迟分娩，特别是在孕周较小的孕妇，如能抑制宫缩达48h，可使糖皮质激素促使成熟发挥最大的效能。预防使用保胎药可以在短期内延长潜伏期，治疗性保胎药并没有延长潜伏期。Combs等对一组孕周小于34周的PPROM患者进行研究，比较积极保胎治疗与限制性保胎治疗对妊娠结局的影响。在给予倍他米松48小时后行限制性应用保胎治疗。130例患者中94%行了积极保胎治疗，在产前总1162天中，84%的时间维持用保胎药。其中18%患者出现了一种或多种并发症。以后的63例患

美国母胎医学专家就使用保胎药的回答 (n=815) % (95% CI)
26 w急性早产(n=808)
推荐 96 (95–97)
不推荐，但会因病人要求而使用 2 (1–3)
不推荐，也不会因病人要求而使用 2 (1–3)
一线保胎药(n=759)
消炎痛 20 (18–22)
硫酸镁 45 (42–48)
心痛定 32 (29–35)
间羟舒喘宁 3 (2–4)
其他 0.1 (0–1)
26w早产停止—维持保胎药(n=807)
推荐 29 (27–29)
不推荐，但会因病人要求而使用 31 (29–33)
不推荐，也不会因病人要求而使用 41 (38–44)
一线保胎药(n=460)
消炎痛 3 (2–4)
硫酸镁 5 (3–7)
心痛定 79 (76–82)
间羟舒喘宁 12 (9–15)
其他 1 (0–2)
妊娠终止时孕龄(mean [wk]=SD) (n=467) 33.9±2.5
28 w 重复急性早产(n=807)
推荐 56 (53–59)
不推荐，但会因病人要求而使用 20 (18–22)
不推荐，也不会因病人要求而使用 24 (22–26)
一线保胎药(n=565)
消炎痛17 (14–20)
硫酸镁41 (38–44)
硫酸镁 5 (3–7)
心痛定 37 (34–40)
间羟舒喘宁 4 (3–5)
其他 0.1 (0–1)
26 w PROM—无宫缩(n=799)
推荐 32 (30–34)
不推荐，但会因病人要求而使用 17 (15–19)
不推荐，也不会因病人要求而使用 50 (47–53)
26 w PROM—有宫缩(n=805)
推荐 56 (53–59)
不推荐，但会因病人要求而使用 9 (8–10)
不推荐，也不会因病人要求而使用 34 (32–36)
（Nathan SF, Shari E G,Robin BK, et al,Contemporary Practice Patterns and Beliefs Regarding Tocolysis Among U.S. Maternal–Fetal Medicine Specialists.Obstet Gynecol 2008;112:42–7）

者中43%行保胎治疗，此次用药剂量减少，在产前总770天中，仅有7%的时间用保胎药。限制性保胎治疗方案潜伏期时间为（中位数4.5 days，四分位间距2.3 to 14.0），与积极保胎治疗患者潜伏期时间（中位数3.8 days, 四分位间距1.8 to 14 days, P=.16）相比，无显著性差异，两组新生儿发病率也无显著性差异。
结论：对PPROM进行积极保胎治疗与限制性保胎治疗及不进行保胎治疗相比，母体发病率显著上升，但不延长潜伏期时间，不能降低新生儿发病率。
提示有PPROM的症状和体征
最初处理
l 可以临产和分娩
l 确定诊断
l 排除其他诊断
l 确定孕龄
l 证实胎儿健康
有期待管理的禁忌症
无期待管理的禁忌症
期待管理
l 考虑期待疗法的益处和风险，包括希望的潜伏期长度
l 新生儿科、母胎医学和麻醉科会诊
立即分娩
l 如果胎儿能存活，持续胎心监护
l 新生儿科、母胎医学和麻醉科会诊
l 全血计数、血型和抗体筛选、凝血检查
l 如有指证应用皮质激素
l 如有指证药物预防GBS
l 如果出现羊膜腔感染，广谱抗生素治疗
l 常规产科指证剖宫产
l 新生儿并发症主要与不成熟有关
l 产后子宫内膜炎增加
依据孕龄进一步处理
≥34 Ws

≤34 Ws

32–34 Ws
l 如有指证应用皮质激素
l 潜伏期长者用光谱抗生素
l 保胎疗法效果有限
l 胎儿监护
提供分娩选择
±胎肺成熟度

在32周或之后
提供分娩选择
±胎肺成熟度

±胎肺成熟度

2.5 胎膜封堵：发生于羊膜腔穿刺的羊水渗漏，其结局好于自发性pPROM。中期妊娠羊水穿刺发生pPROM的风险是1.0-1.2%，与之相关的妊娠丢失是0.06-0.2% (1 in 400 procedures)。大多数羊水穿刺pPROM 可以

胎膜封闭并恢复到正常羊水量，而自然pPROM 的胎膜封闭很低(estimated at 2.8%-13%)，如果漏液停止且超声检查羊水量恢复，怀疑可能是胎膜封闭，此时若远离足月，可以行羊水染色实验以确立诊断。AmniSure ROM实验也可以用。
有几项人工封堵胎膜的技术可以阻止羊水漏出。羊膜腔注射血小板和冷沉淀(amniopatch)、封堵宫颈管、胎儿镜电凝，但到目前为止还没有安全有效的方法。
2.6根据孕周确定处理原则 对于PPROM的孕妇，应仔细核对孕周，结合B超结果确定孕龄。依照孕龄管理PROM。①足月(≥37 weeks or more)：可以分娩，通常是引产；推荐预防B族链球菌。②近足月(34-36+6周)同足月。③未足月(32-33+6周)：期待治疗，除非已证实胎肺成熟；推荐预防B族链球菌；皮质激素—不一致，但有些专家推荐；如果没有禁忌症，推荐应用抗生素延长潜伏期。④未足月(24-31+6周)：期待治疗；推荐预防B族链球菌；推荐单次剂量的皮质激素；保胎剂—不一致；如果没有禁忌症，推荐应用抗生素延长潜伏期。⑤<24 weeks：为病人咨询；期待治疗或引产；不推荐预防B族链球菌；不推荐皮质激素；抗生素—在延长潜伏期方面的数据不全；考虑个体差异。