胰腺癌行胰十二指肠切除术中淋巴结清扫的争议与思考.pdf

第35卷第8期2023年8月Vol.35 No.8Aug.2023449肝 胆 胰 外 科 杂 志Journal of Hepatopancreatobiliary Surgery 讲 座 胰腺癌行胰十二指肠切除术中淋巴结清扫的争议与思考蔡凤军，王晓栋，杨永生吉林大学白求恩第二医院 肝胆胰外科，吉林 长春 1300002023-02-13蔡凤军（1996），男，安徽天长人，在读硕士。杨永生，主任医师，副教授，博士生导师，Email：。收稿日期 第一作者 通信作者 摘 要 胰腺癌恶性程度极高，其中胰头是胰腺癌最常见的发生部位。胰腺癌早期症状不明显，易出现隐匿性淋巴结转移，发现时多是晚期，预后极差。胰十二指肠切除术（PD）及淋巴结清扫仍然是治疗胰腺癌最重要的手段。目前淋巴结清扫仍存在诸多争议，本文针对胰腺癌行PD术中淋巴结清扫的争议进行总结与思考。关键词 胰腺癌；胰十二指肠切除术；淋巴结清扫；淋巴结清扫数量；淋巴示踪技术中图分类号 R735.9;R733.4 文献标识码 A doi:10.11952/j.issn.1007-1954.2023.08.001开放科学（资源服务）标识码（OSID）胰腺癌是一种高度恶性的消化道肿瘤，2021年统计数据显示，胰腺癌是全球第12位常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的第7大原因1。我国胰腺癌位于男性恶性肿瘤发病率的第6位，女性的第11位，恶性肿瘤相关病死率的第6位2。在胰腺癌中，胰头癌约占70%，其中恶性程度极高的胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）占60%70%3。胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）序贯多种全身化疗方案是目前胰头部可切除PDAC主要的治疗方法4。虽然胰腺癌的诊疗已经取得巨大进步，但患者5年生存率仍低至5%5。早期的淋巴结隐匿性转移是生存率低的主要原因6。合适且彻底的淋巴结清扫范围是目前胰腺癌手术中最具争议的问题。本文就胰腺癌患者行PD术中淋巴结清扫相关问题做一综述。1 淋巴结清扫范围的共识和定义目前临床上多参照日本胰腺协会的命名标准将胰腺周围淋巴结分为3站18组：NO.13a、13b、17a、17b淋巴结为第一站，NO.6、8a、8p、12a、12b、12p、14p、14d淋巴结为第二站，NO.1、2、3、4、5、7、9、10、11p、11d、15、16a2、16b1、18淋巴结为第三站7。基于此分组，标准PD淋巴结清扫只清扫至第二站，所以国内外指南指出胰腺癌行PD标准淋巴结清扫的范围包括NO.5、6、8a、12b、13a、13b、14a、14b、17a、17b淋巴结。完整切除钩突，肠系膜上动脉右侧180裸化。上述淋巴结与标本整块切除。不建议常规清扫NO.8p、7、9、11、16b1淋巴结，不建议全周清扫NO.14p、14d淋巴结2，8。目前临床上对于是否应行扩大淋巴结清扫及清扫范围尚无明确定义，现多认为扩大淋巴结清扫范围是在标准淋巴结清扫基础上，清扫NO.8p、9、12a、12p、14p、14d、16a2、16b1淋巴结。清扫范围上至肝门，下至肠系膜下动脉起始部，右至右肾门，左至腹主动脉左侧缘，清扫该区域内淋巴结及神经、结缔组织等8。2 淋巴结清扫范围的争议自20世纪80年代以来，日本研究人员在PD术中推荐腹膜后淋巴结清扫，认为扩大淋巴结清扫优于标准淋巴结清扫，清扫范围更为彻底，理论上可获得更多的淋巴结数量，有利于术后更精确的病理分期和更准确的预后评估9。而近年来关于标准淋巴结及扩大淋巴结清扫的研究结果均显示扩大淋巴结清扫增加了手术时间、术中出血量和患者住院时450第35卷第8期肝 胆 胰 外 科 杂 志间，术后并发症的发生率也有所增加，却无法给患者带来显著的预后收益10-11。Kotb等12开展的Meta分析纳入724例患者，统计相关临床数据发现标准淋巴结清扫与扩大淋巴结清扫在术后并发症、术后死亡率及术后生存时间上差异并无统计学意义（P0.05）。国内外专家多数支持该观点13-14。同时扩大淋巴结清扫带来的相关并发症会影响患者的营养状态，从而导致术后辅助化疗的延迟或失败4。而且淋巴结的广泛清扫会增加术中肿瘤种植性转移并且导致免疫抑制增强15。虽然也有相关研究指出扩大淋巴结清扫对于特定患者可以带来更长的无病生存期和总生存期，但数据极少，存在很强的偶然性4。因此我国最新胰腺癌诊疗指南不建议PD常规扩大淋巴结清扫2。也有学者对PD淋巴结清扫的方式和范围进行探索，以期获得较好的治疗效果。国内有研究者指出将切除平面后方定位于腹主动脉下腔静脉前面，相较于以往手术方式，手术时间明显缩短，而且该手术方式主要特点为整体切除16。相关研究认为不应再拘泥于是否需要扩大淋巴结清扫，胰腺手术主要原则是达到R0切除，针对不同部位的肿瘤，施行不同的淋巴结清扫范围，如近胰颈部的胰头癌较容易发 生腹腔干及肠系膜上动脉淋巴结及神经丛转移，而钩突的肿瘤往往转移至腹主动脉旁淋巴结和肠系膜上动脉的神经丛，因此应切除相应部位的淋巴结17。虽然胰腺癌手术治疗行标准淋巴结清扫已被越来越多人熟知，但对于扩大淋巴结的讨论并未结束，近期对于腹主动脉旁淋巴结以及肠系膜上动脉淋巴结的研究较为集中，有争议的包括以下几组淋巴结。2.1 腹主动脉旁淋巴结（NO.16淋巴结）腹主动脉旁淋巴结（NO.16淋巴结）是壶腹周围区域主要的引流途径之一，同时也是壶腹周围癌进入全身淋巴循环前的最后一站。胰腺癌中NO.16淋巴结转移率约为9.1%26.5%18。胰腺癌预后不良，腹主动脉旁淋巴结转移及神经微转移是最差的两个预后因素19。作为非区域性淋巴结，腹主动脉旁淋巴结转移通常被认为是手术禁忌证20。所以大多数对于腹主动脉旁淋巴结的预后分析都是基于在保守治疗的基础上。中国抗癌协会胰腺癌专业委员会建议若NO.16淋巴结转移阳性的胰腺癌患者符合以下任意1条，则不考虑清扫NO.16淋巴结：（1）肿瘤为交界可切除；（2）术前高血清肿瘤负荷（CEA、CA125或CA1991 000 U/mL）且因为各种原因无法进行化疗；（3）NO.16淋巴结呈弥漫性转移21。2020年一项对术中行冰冻切片证实为腹主动脉旁淋巴结阳性的胰头癌患者行根治性手术和非根治性治疗（保守治疗或姑息性手术治疗）的研究指出，伴腹主动脉旁淋巴结转移的胰头癌为晚期疾病，根治性手术无法改善患者预后收益22。Safi等23认为NO.16淋巴结清扫（19.2个月）与未清扫（18.9个月）之间的总生存期差异无统计学意义（P0.05），清扫的淋巴结中NO.16淋巴结阳性组的总生存时间（18.22个月）与阴性组的总生存时间（19.63个月）之间差异也无统计学意义（P0.05）；但淋巴结阳性组的无病生存期明显短于淋巴结阴性组，差异存在统计学意义（P0.05）。随着目前胰腺癌的多学科治疗理念提出，辅助化疗也会影响淋巴结转移患者的预后。Kim等24统计接受了辅助化疗和根治性切除术的胰头癌患者的预后，表明术后化疗可以显著改善患者预后，NO.16淋巴结阳性患者有更高的生存率（16个月 vs 10个月），两组差异具有统计学意义（P0.05）。随着术前新辅助治疗的发展，有研究表明新辅助治疗可减少腹主动脉旁淋巴结转移，对临界可切除及局部晚期疾病的患者，新辅助化疗同样可以给患者带来较为良好的生存时间25。如果患者如期接受了手术治疗和化疗，NO.16淋巴结阳性则不会影响其总生存率，因此不应该被视为手术切除的禁忌证26-27。术中发现肿大的淋巴结应常规行冰冻切片检查，确定是否为转移性淋巴结后，再选择相关策略。最新研究提出相关建议：根据解剖位置，NO.16a2及NO.16b1淋巴结的清扫难度不大，所以常规进行这两组淋巴结清扫及送检，如果结果显示阳性，则认为是远处转移，继续扩大清扫无意义；如果结果显示阴性则清扫NO.16全组淋巴结，以期达到R0切除28。此外，目前研究主要集中在NO.16淋巴结转移对于胰腺癌患者预后的影响，而阳性淋巴结的数量是否也是预后不良的因素有待更高级证据证明。2.2 肠系膜上动脉淋巴结（NO.14淋巴结）肠系膜上动脉淋巴结（NO.14淋巴结）属于胰腺癌第2站淋巴结，标准淋巴结清扫术包括肠系膜上动脉右侧淋巴结（NO.14a淋巴结、NO.14b淋巴结），该组淋巴结是胰腺癌常见的转移淋巴结，也是胰腺癌术后局部复发常见的位置29。对于NO.14淋巴结清扫最大的争议有以下几点：（1）360环形清扫肠系膜上动脉淋巴结是否给患者带来预后收益；（2）环形清扫NO.14淋巴结是否会增加术后并发症发生率；451第35卷第8期（3）肠系膜上动脉周围神经丛是否一并清扫。以往研究中已明确指出对NO.14淋巴结仅行半周清扫是不充分的，并指出NO.14淋巴结转移比其他区域性淋巴结转移的预后更差30。Qian等3指出，位于胰头腹侧的可切除PDAC患者同时发生肠系膜上动脉两侧淋巴结（NO.14ab和14cd淋巴结）转移的风险较高，应彻底清扫NO.14淋巴结，而对于交界性可切除的患者是否切除NO.14cd淋巴结有待进一步验证。近3年多项研究也指出环形淋巴结切除术提高了R0切除率，降低了局部复发率31-34。也有相关研究指出环形切除NO.14淋巴结并未改善预后，并且会导致术后并发症尤其是腹泻的发生率升高14，35，甚至引起辅助化疗延迟或失败14。对于神经丛的清扫问题目前争议较大，缺乏前瞻性研究证实。相关学者已提出肠系膜上动脉周围神经丛清扫对复发率无影响，所以最好的方法是只清扫周围淋巴组织，保留神经丛33。另一方面，Kuroki等36指出清扫了神经丛的患者虽然引起了腹泻，但大多数患者腹泻在术后23年内是可控的，而且患者疾病局部复发率明显较低。所以对于肠系膜上动脉周围淋巴结和神经丛的彻底清扫，加上有效的腹泻控制，对于可切除胰头癌而言可获得较高的收益。2.3 空肠肠系膜淋巴结除争议最大的腹主动脉旁淋巴结及肠系膜上动脉淋巴结清扫外，相关研究还发现在胰腺癌患者中空肠肠系膜淋巴结也有受累，而该淋巴结不包括在胰腺癌淋巴结清扫范围内，所以我们一直以来并未对此表示重视，在行PD时一般沿着空肠椎弓根进行，而不是与空肠袢相切，所以空肠肠系膜淋巴结通常包括在胰腺癌切除标本中，并未在术中刻意去清扫该站淋巴结。有研究表明，空肠肠系膜淋巴结受累情况下，患者5年生存率仅为7.6%，空肠肠系膜淋巴结转移也具有预后相关性，因此也应该纳入标准淋巴结清扫范围中27。但目前相关研究数量极少。3 淋巴结清扫数量的计算根治性切除术伴淋巴结清扫及辅助治疗是胰腺癌的主要治疗方案，但患者术后生存期依旧不容乐观，其中淋巴结状态是胰腺癌预后的重要因素之一，肿瘤病理学分期更是决定着肿瘤的预后。术中清扫淋巴结范围不合适会导致阳性淋巴结漏检，更可能导致高估肿瘤的病理学分期37。最新的国家癌症综合治疗中心对于各种实体肿瘤的淋巴结检出量均有最少的数量指标，最小淋巴结清扫数量定义为淋巴结转移率与检出至少1个阳性淋巴结的概率为95%的界值。例如结肠癌需要12个淋巴结，胃癌需要15个38。然而对于胰腺癌却并未做出详细的数量要求。早先相关文献提到的淋巴结数量各不相同，与此相关的研究也并未停止。我国胰腺癌诊疗指南（2022年版）2建议，在胰腺癌行PD时至少应检测到15个淋巴结，以明确疾病的病理分期；指南还强调，若患者接受化疗，检测淋巴结数量可少于15枚。在美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版标准中，胰腺癌N分期已被修改，N1期为13个阳性淋巴结，N2期为4个阳性淋巴结，所以我们有理由怀疑至少清扫15个淋巴结可能不再足够39。因此有人将清扫淋巴结的最佳数量定义为在N2患者中有95%的概率检测到至少4个阳性淋巴结的相关的临界值，最少数量为在N2患者中有90%的概率检测到至少4个阳性淋巴结，即最佳的清扫淋巴结数目为28枚，最少为25枚40。随着新辅助治疗的出现，手术清扫淋巴结的数量受到影响，Javed等41计算出N0期胰腺癌患者进行新辅助治疗后，手术清扫淋巴结的最佳数量为22枚，同时与更好的无病生存期相关，但是N1和N2患者的无病生存率未见差异，无法确定区分两者的最佳淋巴结数量。此外确保胰腺癌充分分期的最佳淋巴结检查数量与T分期（肿瘤直径）有关。相关研究建议对T1、T2和T3肿瘤分别检查至少16、21和23个淋巴结，作为手术和病理分析的淋巴结分期质量指标10。总之，对于胰腺癌行PD的淋巴结清扫数目一直存在争议。4 胰腺癌淋巴结示踪技术的发展淋巴结转移是胰腺癌最常见也是最主要的转移途径，也是胰腺癌患者术后预后不良的独立影响因素。临床中为达到R0切除，一味地扩大淋巴结清扫不仅会增加手术创伤和术后并发症，也降低患者生存质量。如果能在术中实时显示并准确地判断淋巴结范围，对其进行示踪，那么以往手术过程的盲目性可以得到有效控制，因而改善患者生存预后。自20世纪50年代起，各种示踪剂被用于恶性肿瘤的淋巴显像。1950年，蓝染料被首次应用于观察胃癌的淋巴引流情况。近期纳米碳则成为较为理想的淋巴示踪剂，这种纳米级别颗粒物质被注射到肿瘤周围组织中，迅速聚集并滞留在淋巴结内，实现蔡凤军，等：胰腺癌行胰十二指肠切除术中淋巴结清扫的争议与思考452第35卷第8期肝 胆 胰 外 科 杂 志肿瘤区域淋巴结的染色，达到良好的示踪效果，从而改善患者预后。近年来国内有专家均利用纳米碳对胰腺癌淋巴结进行示踪，通过纳米示踪技术使得患者获得更为准确的病理分期，以及更为精确合适的淋巴结清扫范围42。但由于三维分辨率的限制，淋巴示踪技术对于肥厚脂肪组织的穿透性较弱，在浅表组织显影较清晰，对于腔内组织显影效果欠佳，需要依据一定淋巴结解剖基础，而胰周淋巴结引流通路呈现网状结构，错综复杂，故而对于胰腺癌的淋巴示踪在技术上困难较大。在如今科技飞速发展的时代，荧光成像技术已经应用在可视化肿瘤如肝癌中，在胰腺癌方面有研究者将吲哚菁绿溶液注射到胰腺实质中，利用近红外成像观察吲哚菁绿的扩散。淋巴管通过胰十二指肠下动脉和第一空肠动脉（但不通过第二和更远的动脉）流向肠系膜上动脉，最终引流到主动脉旁区域。但荧光成像技术未在胰腺癌中广泛应用，是因为淋巴结转移会导致淋巴管堵塞，淋巴液会通过旁路引向其他区域43。所以在检测淋巴结方面存在很大的挑战。此外癌胚抗原（CEA）和表皮生长因子受体（EGFR）靶向近红外荧光探针已应用于PDAC成像引导手术的临床试验44。对于阳性淋巴结的检测能力和普及仍有待提高。随着肿瘤增殖、侵袭和转移方面的进展，研究人员发现了一种出色的成像标志物细胞间充质-上皮过渡因子（cellular mesenchymal-epithelial transition factor，c-Met），也称为肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）受体。有相关报道称c-Met在PDAC及其转移的淋巴结中过度表达，并且活化的HGF/c-Met通路也会导致PDAC中神经丛转移增加，所以c-Met成为胰腺癌中潜在的成像靶点44。研究人员利用抗c-Met抗体和近红外荧光（near-infrared fluorescent，NIRF）染料成功合成了c-Met靶向探针（SHRmAb-IR800），在体外对c-Met阳性PDAC细胞表现出高结合亲和力，可能会给近红外荧光成像的胰腺癌手术提供新视角。具体在人体中作用如何还需进一步的实验研究。5 小结与展望综上所述，胰腺癌作为恶性程度极高的疾病，病情进展快，根治性切除术后预后极差。淋巴结清扫作为根治性手术中必不可少的一环，目前清扫范围和手段仍存在较大的争议，但随着新兴检测技术及多学科的协同合作，相关研究的不断开展与推进，相信终将会攻克胰腺癌这一领域的难题。参考文献1 Siegel RL,Miller KD,Fuchs HE,et al.Cancer statistics,2021 J.CA Cancer J Clin,2021,71(1):7-33.2 胰腺癌诊疗指南(2022年版)J.临床肝胆病杂志,2022,38(5):1006-1030.3 Qian L,Xie J,Xu Z,et al.The necessity of dissection of No.14 lymph nodes to patients with pancreatic ductal adenocarcinoma based on the embryonic development of the head of the pancreasJ.Frontiers Oncol,2020,10:1343.4 Wang J,Lyu SC,Zhu JQ,et al.Extended lymphadenectomy benefits patients with borderline resectable pancreatic head cancera single-center retrospective studyJ.Gland Surg,2021,10(10):2910-2924.5 Mantzavinou A,Uppara M,Chan J,et al.Robotic versus 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