益生菌对胆总管结石ERCP术后患者临床效果的影响.pdf

2023 年 4 月第 45 卷第 2 期农垦医学Journal of Nongken MedicineApr.2023Vol.45No.2益生菌对胆总管结石 ERCP 术后患者临床效果的影响范俊维1刘芳2（1.石河子大学医学院，新疆石河子，832002；2.石河子大学第一附属医院消化内科，新疆石河子，832008）【摘要】目的：探讨益生菌干预对胆总管结石 ERCP 术后患者临床效果的影响，为胆总管结石的防治提供临床依据。方法：选取 60 例胆总管结石 ERCP 术后患者随机分为观察组和对照组，各 30 例；两组均于行 ERCP 后给予常规治疗，观察组在此基础上口服益生菌（双歧杆菌三联活菌胶囊 420mg/次，3 次/d），4 周后比较两组临床疗效、菌群失调率、肝功、血胆汁酸、血脂、血清 CXCL-16 及 CCK-18 的变化及不良反应发生率。结果：治疗后，观察组总有效率高于对照组（0.05）；肠道菌群失调率低于对照组（0.05）；两组血清 ALT、AST、TBiL、TBA 水平均降低，同时观察组低于对照组（0.05）；观察组血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）水平均降低（0.05），对照组血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）水平无变化（0.05）；观察组血清 CXCL-16、CCK-18 水平较治疗前降低（0.05），对照组血清 CXCL-16、CCK-18 水平无改变（0.05）。两组患者治疗期间未出现不良反应。结论：益生菌可以改善胆总管结石 ERCP 术后患者临床症状、肝功、血胆汁酸及血脂水平，降低肠道菌群失调率和血清 CXCL-16、CCK-18 表达水平，为胆总管结石患者的预防及治疗提供新的靶点。【关键词】益生菌；胆总管结石；CXCL-16；CCK-18中图分类号：R657.4文献标识码：AEffect of Probiotics on Clinical Outcomes of Patients with Choledocholithiasisafter ERCPFAN Jun-wei1，LIU Fang2（1.Shihezi Univerisity School of Medicine,Xinjiang Shihezi,832002;2.Department of Gastroenterology,the First AffiliatedHospital of Shihezi University,Xinjiang Shihezi,832008）【Abstract】Objective:To explore the effect of probiotics intervention on the clinical effect of patients withcholedocholithiasis after ERCP,and to provide clinical basis for the prevention and treatment of choledocholithiasis.Methods:60 patients with choledocholithiasis after ERCP were randomly divided into observation group and controlgroup,30 cases in each group;After ERCP,the two groups were given routine treatment,and the observation groupwas given probiotics(Bifidobacterium triple live capsule 420mg/time,3 times/day).After 4 weeks,the clinical efficacy,flora imbalance rate,liver function,blood bile acid,blood lipid,serum CXCL-16 and CCK-18 changes and theincidence of adverse reactions were compared between the two groups.Results:After treatment,the total effective rateof the observation group was higher than that of the control group(0.05).The imbalance rate of intestinal florawas lower than that of control group(0.05).Serum levels of ALT,AST,TBiL and TBA in both groups were lowerthan those in control group(0.05);The levels of serum triglyceride(TG)and total cholesterol(TC)in the observationgroup decreased(0.05),while the levels of serum triglyceride(TG)and total cholesterol(TC)in the control group didnot change(0.05);The levels of serum CXCL-16 and CCK-18 in the observation group were lower than thosebefore treatment(0.05),while the levels of serum CXCL-16 and CCK-18 in the control group did not change(0.05).No adverse reactions occurred in the two groups during treatment.Conclusions:Probiotics can improve theclinical symptoms,liver function,blood bile acid and blood lipid levels of patients with choledocholithiasis after ER-基金项目：新疆生产建设兵团指导性科技计划项目（2022ZD086）；石河子大学自主资助支持校级科研项目（ZZZC202197）；石河子大学医学院第一附属医院院级重点基金项目（ZD201903）。通讯作者：刘芳，女，副主任医师，从事消化系统疾病研究。133 第 2 期农垦医学第 45 卷据统计，胆石症患者中约有 10%15%的人患有胆总管结石，且以胆囊结石移行至胆总管为主，目前胆总管结石首选治疗方法是内镜下逆行胰胆管造影(ERCP)取石1，虽技术成熟，但术后易复发，需多次取石，严重影响患者的预后2-4；有研究表明5胆结石的形成与肠道菌群失调有关，口服肠道益生菌（乳杆菌）可改善胆石症患者的生化指标及胆汁淤积情况，从而可能减少胆石的形成。虽然益生菌制剂在胆结石疾病防治方面还未得到推广，但已知许多益生菌菌株会影响胆汁酸肠肝循环、胆固醇水平及肝脏的健康状况，具有降低胆石症风险的潜力。本项研究通过对胆总管结石患者行益生菌干预，探究益生菌制剂对该类患者临床效果的影响，期望为该病的防治提供依据。1对象与方法1.1 研究对象选取 2021 年 6 月-2022 年 6 月在石河子大学第一附属医院消化内科住院行 ERCP 治疗的胆总管结石患者。纳入标准：(1)根据 2017 年英国胃肠病学会胆总管结石的管理指南诊断标准确诊胆总管结石且行 ERCP 完全取石患者（无胆管支架植入）；(2)伴有腹胀、腹泻等消化功能紊乱、肝功能不全的患者；(3)自愿入组且签署相关知情同意书的胆总管结石患者。排除标准：已确诊肝胆壶腹部恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤、炎症性肠病及其他干扰疾病研究合并胆总管结石的患者；不愿入组及无法积极配合的胆总管结石患者。观察组和对照组患者各 30 例，其中观察组男性 13 例，女性 17 例，平均年龄（72.3711.04）岁，对照组患者男性 20 例，女性 10 例，平均年龄（72.0612.66）岁，两组患者的性别、年龄等比较无差异(2/3.300，0.770，均0.05)，具有可比性。本研究方案均经石河子大学一附院院伦理委员会批准（批件号：KJX-2021-067-02），纳入前所有患者均签署相关知情同意书。1.2 治疗方法两组患者均于行 ERCP 取石后予以常规治疗。观察组加用双歧杆菌三联活菌胶囊(规格：210mg24 胶囊)，420mg/次，3 次/天，连续 4 周。对照组除不使用双歧杆菌三联活菌胶囊，其他治疗均与观察组相同。观察并比较两组患者口服益生菌前后临床疗效、菌群失调率、肝功、血胆汁酸、血脂及 CX-CL-16 及 CCK-18 的变化及不良反应发生率。1.3 观察指标1.3.1 临床疗效和肠道菌群的评价疗效评价6：分为 3 个评价标准：显效：患者的症状（排便次数和性状）无明显异常和粪便常规检查无异常。有效：患者的症状明显改善，粪便常规检查较前明显改善。无效：患者的症状和粪便常规检查等均无改善。总有效率（%）（显效有效）（例数）/总例数100%。肠道菌群失调判定7：留取约 0.5g 粪便置入无菌生理盐水中，稀释 10 倍后接种至肠杆菌和肠球菌培养基上，采用“平板活菌计数法”计算菌落数量，以球菌数量40%为参考标准判定为肠道菌群失调。1.3.2 血清肝功、胆汁酸及血脂评价所有测定操作均由我院检验科专业人员严格按照操作过程进行，使用相关仪器测定血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBiL）、总胆汁酸（TBA）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）水平。1.3.3 血清 CXCL-16（CXC 趋化因子配体 16）及CCK-18（胆囊收缩素 18）水平评价采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清 CXCL-16、CCK-18 水平，实验操作过程严格按照仪器及试剂盒说明书进行（武汉云克隆科技有限公司人 CXCL-16 及 CCK-18试剂盒）。1.3.4 不良反应两组患者治疗期间恶心、呕吐、皮疹等不良反应发生率。1.4 统计学处理采用 SPSS 25.0 软件进行统计分析，计量资料正态分布用均数标准差()表示，采用检验；计数资料（%）采用2检验，0.05 差异有统计学意义。2结果2.1 两组患者临床疗效及菌群失调率的比较口服双歧杆菌三联活菌胶囊 4 周后，观察组总有效 28 例，占比 93.3%；菌群失调 3 例，占比CP,reduce the imbalance rate of intestinal flora and the expression level of CXCL-16 and CCK-18 in serum,andprovide a new target for the prevention and treatment of patients with choledocholithiasis.【Key words】Probiotics;Cholelithiasis;CXCL-16;CCK-18 134 2023 年 4 月第 45 卷第 2 期农垦医学Journal of Nongken MedicineApr.2023Vol.45No.210.0%。对照组总有效 22 例，占比 73.3%；菌群失调10 例，占比 33.3%。观察组总有效率高于对照组，菌群失调发生率低于对照组(24.320，4.812，0.038，0.028)，见表 1。表 1两组患者治疗后临床疗效及菌群失调比较 例(%)2.2 两组患者治疗前后肝功、胆汁酸和血脂的比较治疗前，比较两组患者血清 ALT、AST、TBiL、TBA、TG 及 TC 差异均无统计学意义（0.05）。治疗后，两组血清 ALT、AST、TBiL、TBA 水平均降低，同时观察组低于对照组（0.05）。治疗后，观察组血清 TG、TC 水平均降低（0.05），对照组血清TG、TC 水平无变化（0.05）。见表 2 和 3。表 2 两组患者治疗前后血清 ALT、AST 及 TBiL 比较()注：a 与对照组治疗后比较，=21.630，=21.258，=12.448，均0.05。表 3两组患者治疗前后血清 TBA、TG 及 TC 比较()注：a 与对照组治疗后比较，=7.968，=2.024，=2.045，均0.05。2.3 两组患者治疗前后血清 CXCL-16、CCK-18 表达水平治疗前，比较两组患者血清 CXCL-16、CCK-18表达水平差异均无统计学意义（0.05）。治疗后，观察组血清 CXCL-16、CCK-18 水平较治疗前降低（0.05），对照组 CXCL-16、CCK-18 水平无改变（0.05）。见表 4 和图 1。表4两组患者治疗前后血清 CXCL-16、CCK-18 比较()注：a 与对照组治疗后比较，t=4.743，8.066，均0.05。对照组观察组对照组观察组图 1两组患者治疗前后血清 CXCL-16、CCK-18 比较2.4 两组患者不良反应比较两组患者治疗期间均无恶心、呕吐、皮疹等不良反应发生。3讨论胆总管结石在我国的发病率呈现逐年上升的趋势，目前研究证据表明，肠道菌群失调与胆总管结石的发生有关8。目前胆总管结石患者的治疗以外科和微创手术为主，存在创伤大、并发症多、预后差和费用昂贵等缺点，因此，对该类患者药物防治的研究刻不容缓。本项研究所使用的益生菌为双歧杆菌三联活菌胶囊，主要成分包括长型双歧杆菌和嗜酸乳杆菌，通过改变肠道菌群的组成而对宿主产生有益作用9，不仅能调节患者肠道菌群的平衡和抑制致病菌繁殖，还能在提高免疫力、改善肝功能、调节胆汁酸与胆固醇代谢等方面发挥作用10。组别无效有效显效总有效率 菌群失调观察组(n=30)2(6.7)7(23.3)21(70.0)93.3%3(10.0)对照组(n=30)8(26.7)6(20.0)16(53.3)73.3%10(33.3)指标时间点观察组(n=30)对照组(n=30)ALT(UL-1)治疗前144.068.85144.796.13治疗 4 周36.455.65a77.458.71t59.68835.816P0.0010.001AST(UL-1)治疗前140.1818.10 141.1817.62治疗 4 周32.525.29a60.494.90t30.86822.882P0.0010.001TBiL(molL-1)治疗前73.267.9373.596.50治疗 4 周20.265.02a33.542.99t31.56231.026P0.0010.001指标时间点观察组(n=30)对照组(n=30)TBA(molL-1)治疗前20.712.0120.771.99治疗 4 周7.973.53a13.851.97t17.29714.234P0.0010.001TG（mmolL-1）治疗前2.800.682.770.67治疗 4 周2.460.06a2.650.50t2.5910.863P0.0150.395TC（mmolL-1）治疗前5.601.695.471.52治疗 4 周4.830.95a5.220.42t2.8750.895P0.0070.379指标时间点观察组(n=30)对照组(n=30)CXCL-16（ng/mL）治疗前4.530.854.520.85治疗 4 周3.760.43a4.250.37t4.0321.808P0.0000.081CCK-18（pg/mL）治疗前139.2710.52 140.619.71治疗 4 周 118.5210.70a137.086.65t6.9901.651P0.0000.109 135 第 2 期农垦医学第 45 卷本研究中，胆总管结石患者均已行 ERCP 完全取石，同时观察组予以益生菌辅助治疗 4 周，结果显示观察组菌群失调率低于对照组，临床疗效总有效率高于对照组，这可能与益生菌通过稳定肠道菌群诱导肠道上皮细胞阿片受体表达，产生类阿片样作用，进而改善患者胃肠道功能有关11。胆总管结石患者出现结石嵌顿时会损伤肝脏和胆管细胞，导致ALT、AST、TBIL、TBA 等释放入血；观察组患者血清ALT、AST、TBIL、TBA 水平较对照组降低，说明益生菌有积极改善肝功能作用，其原因一方面可能与ERCP 取石后降低胆管压力，减少肝细胞破坏有关；另一方面可能与益生菌（双歧杆菌和乳杆菌）补充后可稳定肠道菌群，调节胆汁酸代谢改善胆汁淤积，通过腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和 TLR-NF-B 途径抑制肝脏及胆管炎症及免疫反应相关12；胆石症可被视为由血脂代谢紊乱而引起的结果，其中血清甘油三酯和总胆固醇水平能直接反映血脂情况；本研究结果中，观察组患者治疗后血清 TG 和 TC 水平较治疗前降低；对照组患者治疗后血清 TG 和 TC 水平无变化；表明血脂水平改善的原因可能与益生菌（双歧杆菌和乳酸杆菌）补充后导致胆固醇合成基因 SREBP-2 表达下调和胆固醇分解基因胆固醇7-羟化酶（CYP7A1）mRNA 上调有关13。有研究显示14血清 CXCL-16 及 CCK-18 表达与胆结石形成相关，血清 CXC-L16、CCK-18 在胆石症患者中的表达水平升高，两者有助于诊断胆石症。CXCL-16 可与氧化低密度脂蛋白的清除因子结合，阻碍氧化的低密度脂蛋白降解，促进胆石形成。CCK-18 是一种调节胆囊运动功能的激素，与胆囊平滑肌上的受体结合诱导胆囊排空，其增加表明胆囊的运动功能发生障碍，易引发胆结石14。本研究检测两组患者治疗前后血清 CXCL-16 及 CCK-18 水平的结果表明，观察组患者口服益生菌后血清 CX-CL-16 和 CCK-18 水平较治疗前降低，对照组患者血清 CXCL-16 和 CCK-18 水平无变化，可能与益生菌治疗可稳定肠道微生物群，分别通过调节胆汁中鹅去氧胆酸（CDCA）和牛磺胆酸（TCA）的代谢而抑制肝窦内皮细胞（LSEC）中 CXCL-16mRNA 的表达15和通过肠道菌群-胆汁酸-G 蛋白偶联受体（GPR）信号传导增加胆囊收缩素受体（CCK-R）的表达并促进 CCK-18 与其受体结合有关16，因而降低了血清CXCL-16 和 CCK-18 的水平，但其具体的影响机制仍需在后续实验中进一步研究。综上研究结果表明，双歧杆菌三联活菌胶囊可缓解胆总管结石患者的临床症状，改善患者肝功能、胆汁淤积及血脂情况，降低肠道菌群失调发生率和血清 CXCL-16、CCK-18 水平，为进一步开展“改善肠道微生态对胆总管结石临床效果的研究”提供参考基础。参考文献：1Zhang Jie,Ling Xiaofeng.Risk factors and management of prim-ary choledocholithiasis:a systematic reviewJ.ANZ J Surg,2021,91:530-5362Sbeit Wisam,Kadah Anas,Simaan Matta,et al.Predictors of recu-rrent bile duct stone after clearance by endoscopic retrogradecholangiopancreatography:A case-control study J.HepatobiliaryPancreat Dis Int,2022,21:50-553Hao Zhiyuan,Tao Kegong,Wu Kaiming,et al.Alterations of gutmicrobiomeandmetaboliteprofilesincholedocholithiasisconcurrent with cholangitisJ.Hepatol Int,2022,16:447-4624杨世超,杨宏强,谭粤鑫,等.胆石症患者生命质量现状及其变化的影响因素J.农垦医学,2021,43(06):516-5195Gao F,Guan D,Wang G,et al.Effects of oral tauroursodeoxychol-ic acid and/or 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