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专题笔谈 2023 年第 14 期 每周文摘养老周刊 296药物排石治疗和当前新型药理靶点的研究进展 黄卫越 刘慧荣 聂忠甜 王细生*（广东医科大学 广东 湛江 524023）【摘要】药物排出疗法的主要目的是促进结石自发排出，从而避免手术干预泌尿系结石的需要。本综述侧重于阐述体内和体外动物和人体研究的一些发现，他们的主要目的是研究控制输尿管运动的药理学机制，并为临床药物的研制提供理论基础。输尿管的复杂收缩特性随年龄、组织分段、方向和物种而改变，这导致了输尿管药理学研究和药物研制的困难。目前临床上用于药物排石治疗的药物类别包括 1肾上腺素能受体拮抗剂、钙通道阻滞剂和非甾体抗炎药，同时还有一些具有前景的药物开发目标需要进一步的临床研究，包括 5 型磷酸二酯酶、肾上腺素能受体和 5-HT 受体。【关键词】尿石症;药物排石治疗;药理靶点【中图分类号】R693+.4 【文献标识码】A 【文章编码】2097-2644（2023）14-0296-03 尿石症患者常因剧烈疼痛需要镇痛就诊于急诊科。泌尿系梗阻导致感染严重的患者需要紧急行尿流减压；而对于无发热、对侧肾脏正常且肾功能正常的患者通常会采取保守治疗。结石的自发性排出已被证明取决于结石大小；直径小于 4 mm 的结石自发排出的几率很高，而大于 5 mm 结石自发排出难度较大。对于无症状且较小的结石，可选择观察等待，结合或不加药物排出疗法1。1.临床药物排石治疗 1.1 受体拮抗剂 研究表明，-肾上腺素能受体和-肾上腺素能受体都参与调节大鼠输尿管收缩力。随后对猪和人输尿管的体外研究表明，其对去甲肾上腺素的主要表现为收缩反应，这证明 1 肾上腺素受体在功能上较-肾上腺素能受体占优2。1-肾上腺素能受体主要有 4 种亚型：1A、1B、1D 和 1L。1-肾上腺素能受体的 4 种亚型主要与 Gq/11 家族的 G 蛋白偶联，以激活磷脂酶 C 机制，从而刺激平滑肌收缩。在人类输尿管中，1D 和 1A-肾上腺素能受体亚型比 1B-肾上腺素能受体亚型普遍，对离体人输尿管进行的药理学研究表明，1A 肾上腺素能受体在介导收缩反应中起主要功能作用3。在分离的猪输尿管中发现了类似的观察结果，证实了其作为对该组织进行药理学研究的模型的相似性和可靠性。对于 1A/1D 肾上腺素能受体拮抗剂坦索罗辛功效的临床研究表明，该药物可加快结石从远端输尿管排出速率，并减少肾绞痛的发作4。而后，坦索罗辛也被证明在接受体外超声碎石术后的病人中，可以显著提高残石的自发排出率。但后来的一些研究发现坦索罗辛并不会提高结石排出率，他们还报告了坦索罗辛的常见不良反应包括头晕、低血压、头痛和逆行射精。有研究报道了特异性 1A 肾上腺素能受体拮抗剂西洛多辛可作为坦索罗辛的替代品，显著提高结石自发排出率。而萘哌地尔对 1A 亚型的亲和力较低，但也显示出显著增加结石排出率。但是西洛多辛和萘哌地尔都具有与坦索罗辛相似的不良反应，因此不一定是更好的治疗选择。因此，欧洲(EAU)和美国(AUA)泌尿外科协会目前对药物排出疗法的建议是，对于 5 10 mm 的结石滞留在远端输尿管，使用 受体拮抗剂是最可行的选择。1.2 钙通道阻滞剂 在大多数组织中，平滑肌收缩通常是通过细胞内钙内流增加而发生的。钙通道阻滞剂可用于抑制包括高血压、心绞痛和心律失常在内的疾病中的平滑肌收缩。因此，钙通道阻滞剂可抑制自发节律活动并抑制电刺激、钾和去氧肾上腺素在人和猪的离体输尿管组织中诱导的输尿管收缩活动。相较近端输尿管，钙通道阻滞剂可更大程度每周文摘养老周刊 2023 年第 14 期 综述 297地抑制远端输尿管的收缩张力，而输尿管远端是结石梗阻的最常见部位5。这些发现表明其在促进输尿管舒张方面的潜在功效。有研究报道当硝苯地平与皮质类固醇联合使用时，硝苯地平可有效促进结石排出。虽然后来关于硝苯地平单独治疗价值的大多数临床试验研究，表明它能有效提高排出率，但大多数研究表明与坦索罗辛相比，其疗效显著降低。此外，硝苯地平与接受安慰剂或坦索罗辛排石治疗的患者相比，会出现更多的不良事件，包括恶心和呕吐、头痛和嗜睡6。因此，尽管有些钙通道阻滞剂在基础研究中取得重要进展，临床上药物排泄疗法的重点仍集中在 1-肾上腺素能受体拮抗剂上。1.3 非甾体抗炎药 前 列 腺 素 (PG)的 形 成 需 要 环 氧 合 酶(COX)，该酶将花生四烯酸转化为中间体 PGH2，然后代谢为 PGD2、PGE2、PGF2 和 PGI2。COX 酶有两种亚型：COX-1 和 COX-2，后者主要在肌肉拉伸、黏膜损伤和炎症介质以及神经刺激中起作用。对人输尿管的早期体外研究表明，PGF2显著增加收缩反应，而 PGE2 则抑制输尿管收缩。而非选择性 COX 抑制剂吲哚美辛和选择性 COX-2 抑制剂 NS-398 以剂量依赖性方式抑制人和猪的自发节律活动，对外源性前列腺素则刺激产生收缩反应7。而 COX 抑制剂对人和猪输尿管中激动剂诱导的（去氧肾上腺素，5-HT）或电诱导的输尿管收缩没有任何影响。基于这些研究的发现，目前尚不清楚 COX/PG 系统是否是促进结石排出的合适药理学靶点。然而，COX-2 表达的增加和炎性前列腺素的产生和输尿管急性梗阻存在显著联系。早期对非甾体类抗炎药作用的临床试验仅研究了它们对缓解绞痛的能力，而对它们在提高结石自发排出效率方面并未有深入的研究。双氯芬酸和塞来昔布是治疗输尿管绞痛最常用的非甾体抗炎药，但它们对结石能否自行排出并无显著影响8。尽管许多临床试验表明 NSAID 与 1 肾上腺素能受体拮抗剂或钙通道阻滞剂联合使用是一种有效的治疗方法，但这类药物的作用似乎仅仅是止痛，对排石效率没有影响。2.药物排出疗法的未来方向 尽管关于输尿管研究的文献有限，但有许多与输尿管功能控制相关的生理过程可能有助于优化药物排出疗法。被认为具有最大治疗潜力的新兴药物点是 5 型磷酸二酯酶(PDE5)、-肾上腺素能受体和 5-HT 受体。2.1 磷酸二酯酶(PDE)抑制剂 PDE 酶通过催化第二信使的水解，来减少细胞内 cAMP 或 cGMP 的水平。在平滑肌细胞中，这些抑制剂通过防止第二信使的分解来提高cAMP 或 cGMP 水平，从而增强一氧化氮(NO)的作用并促进平滑肌松弛。在人类输尿管中，发现 PDE 酶存在，特别是 PDE1、PDE2 和 PDE5，抑制后者产生最大的放松效果。PDE5 抑制剂咯利普兰能够在体内使兔输尿管松弛，而没有任何明显的循环副作用9。此外，PDE5 抑制剂西地那非、他达拉非和伐地那非可在体外减少人离体输尿管平滑肌中氯化钾诱导的强直收缩10。虽然有临床前证据支持这些药物的临床使用，但这类药物治疗结石的价值仍处于探索阶段。2.2 肾上腺素能受体激动剂 在下尿路中，2-和 3-肾上腺素能受体均被观察到可诱导膀胱逼尿肌松弛。膀胱过度活动症的治疗一直以来是泌尿外科的难题，而由于缺乏抗毒蕈碱药的替代品，这一药理学机制的进一步激发了米拉贝隆的开发；米拉贝隆是第一种 3-肾上腺素能受体激动剂，已被证明可有效减轻临床症状。抗毒蕈碱药一直以来是膀胱过度活动症治疗主要治疗药物，而与抗毒蕈碱药相比，米拉贝隆的具有更低的不良反应率，因此目前米拉贝隆已成为治疗膀胱过度活动症的治疗药物。人体输尿管的受体结合试验表明，尽管输尿管中 1-肾上腺素能受体功能占优势，但 2-肾上腺素能受体在人类输尿管中也发挥着重要功能。2-和 3-肾上腺素能受体均被观察到可诱导膀胱逼尿肌松弛。在体外和体内猪输尿管中，异丙肾上腺素诱导的输尿管舒张被 2 选择性拮抗剂和 3 选择性拮抗剂抑制，而不是 1 肾上腺素能受体拮抗剂。KUL-7211 是一种 2/3-肾上腺素能综述 2023 年第 14 期 每周文摘养老周刊 298受体激动剂，能有效和选择性地松弛分离的人输尿管组织11。这些结果表明，介导人和猪输尿管松弛的受体亚型包括 2 和 3 肾上腺素能受体。2.3 5-羟色胺能药物 5-HT 受体的激活通过增强胆碱能神经释放乙酰胆碱来增强胆碱能收缩反应。在人输尿管体外试验中，5-HT 诱导呈浓度依赖性收缩。尚未报道输尿管中含有 5-HT 或产生 5-HT 的神经元的存在。这表明肥大细胞可能是该组织中 5-HT 的来源，因为尚未在输尿管中鉴定出存在于胃肠道中的含有 5-HT 的肠嗜铬细胞。输尿管中存在的肥大细胞可能参与维持局部稳态，并且还在炎症期间通过释放包括组胺和 5-HT 在内的介质在调节输尿管运动中发挥作用12。当结石导致输尿管炎症时，这一机制可能具有药物排石治疗的潜能。结论 目前使用的坦索罗辛、硝苯地平和非甾体类抗炎药等药物，在增加结石排出率方面的功效仍然值得怀疑。虽然它们的副作用被认为是轻微的，但在选择治疗时仍有重要因素需要考虑。发现效率更高的排石药物，既能增加结石排出率，又能减轻肾绞痛的症状。这能避免输尿管结石患者接受不必要的手术治疗。为了实现这一目标，需要更深入地了解与输尿管收缩有关的生理学和药理学机制。参考文献 1那彦群,叶章群,孙颖浩,等.中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南2019版M.北京:科学出版社,2019.2Hernandez M,Prieto D,Simonsen U,et al.Noradrenaline modulates smooth muscle activity of the isolated intravesical ureter of the pig through different types of adrenoceptorsJ.Br J Pharmacol,1992,107(4):924-931.3Park H K,Choi E Y,Jeong B C,et al.Localizations and expressions of alpha-1A,alpha-1B and alpha-1D adrenoceptors in human ureter J.Urol Res,2007,35(6):325-329.4雷容,刘杨文易,张克,等.1 受体阻滞剂在输尿管结石中的研究进展J.中国医药科学,2021,11(6):31-33,46.5Davenport K,Timoney A G,Keeley F X.A comparative in vitro study to determine the beneficial effect of calcium-channel and alpha(1)-adrenoceptor antagonism on human ureteric activity J.BJU Int,2006,98(3):651-655.6Pickard R,Starr K,MacLennan G,et al.Medical expulsive therapy in adults withuretericcolic:amulticentre,randomised,placebo-controlledtrial J.Lancet,2015,386(9991):341-349.7Nakada S Y,Jerde T J,Bjorling D E,et al.Selective cyclooxygenase-2 inhibitors reduce ureteral contraction in vitro:a better alternative for renal colic?J.J Urol,2000,163(2):607-612.8Lv J L,Tang Q L.Comparative evaluation of efficacy of use of naftopidil and/orcelecoxib 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