高等有机化工工艺学-胺的合成方法.ppt

第十四章 胺第一节 还原反应一、硝基化合物的还原（自学）二、肟的还原 肟可以被多种试剂还原成伯胺。较常用的试剂有钠与醇、镁与乙酸铵饱和的甲醇溶液、活性镍与氢氧化钠的醇镕液、锌与乙酸或锌与甲酸等。金属氢化物如氢化铝常用于肟的还原。硼氢化钠通常不用于肪的还原，但在催化剂四氯化锆、氯化锂及酸性离子交换树的存在下，硼氢化钠亦能还原肟成伯胺。硼烷作还原剂，于四氢呋喃中在较低温度下反应，可形成羟胺；但在沸腾的四氢呋喃中回流，则可还原脂至伯胺。催化氢化也是肟还原成伯胺的常用方法。采用的催化剂通常有铂、氧化铂、钯、钯-碳以及Raney镍等。三、腈的还原 腈易被多种还原剂还原为胺，是制备胺的重要方法。由于能水解成羧酸，所以还原时不宜用活泼金属与酸的水溶液作还原体系。腈的还原常用催化氢化和金属氢化物还原。催化氢化还原，是通过醛亚胺中间体进行的。由于生成的伯胺可与原料或醛亚。由于生成的伯胺可与原料或醛亚胺中间体反应，会生成仲胺甚至叔胺的副产物，胺中间体反应，会生成仲胺甚至叔胺的副产物，副产物的多少依赖于反应条件。为减少副反应，通常氢化反应在酸性条件下或在酰化剂乙酸酐的存在下进行，使生成的胺转变成盐或酰胺；或加入氨，使反应有利于伯胺的生成。硼氢化钠一般不能还原腈基，但在二氯化钴、活性镍、四氯化锆等存在下，硼氢化钠也能将腈还原成胺。铝粉在六水氯化镍存在下也能顺利地还原腈、肼在氯化镍的存在下，能高产率地还原腈成胺。四、酰胺的还原 酰胺还原是合成胺的重要方法，依据氮原子上的取代情况的不同，可分别合成伯、仲、叔胺。与其他含有碳一氮键的化合物相比，酰胺的还原条件较苛刻。酰胺能用金屑钠与醇在回流条件下还原成胺，但所见报道不多。催化氢化也需在十分强烈的条件下进行，通常需要2030MPa，温度在250左右。近年来由于双组分催化刑的开发，使催化氢化的温度、压力有所降低。对于酰胺的还原，常用的方法是金属氢化物的还原方法，氢化铝锂能在较温和的条件下将酰胺还原成胺。反应时伴随的副反应是碳一氮键的断裂。可能的还原机理是通过氨基醇衍生物中间体进行的，然后转化成亚胺盐，亚胺盐进一步还原成胺。硼氢化钠在沸腾的吡啶中，或在二氯化钴的催化下，能将酰胺还原成胺。硼氢化锌、二异丙基胺基硼氢化锂，均能以满意的产率将酰胺还原为胺。用硼氢化锌还原N-苯基乙酰胺，回流反应4h，即得苯基乙胺。在氮气保护下，将碘甲烷的四氢呋喃溶液加入到硼氢化钠与酰胺的四氢呋喃溶液中，在5560反应4h，生成相应的胺。硼烷是还原酰胺的良好试剂。还原反应一般在四氢呋喃中进行，产率较佳。三种类型的酰胺均能被还原，但反应速率为N-双取代N-单取代N-未取代酰胺，脂肪族酰胺芳香族酰胺。也可以还原酰亚胺成胺。与氢化铝理还原不同，用乙硼烷作还原剂时，没有碳-氧键断裂的副反应，且硝基、烷氧碳基、卤家等基团的存在不受影响，然而，酰胺分子中如有碳-碳双镀的存在，则同时被还原。将N，N-二甲基-2，2-二甲基丙酰胺的四氢呋喃溶液慢慢加至冷的乙硼烷的四氢呋喃溶液中，然后回流反应，即得相应的胺，将乙硼烷的四氢呋喃溶液慢馒加到N-(2，4，6三甲基苯基)丁二酰亚胺的四氢呋喃溶液中，然后回流反应6h，即得相应的胺，四、迭氮化台物的还原（自学）五、偶氮化合物及肼的还原 通过偶氮化合物、肼的氮-氮键的氢解反应，可以合成伯胺。偶氮化合物可由活泼芳香族化合物与重氮盐的偶合反应制得。因此本法提供了一种温和的、间接引入氨基到芳香环上的方法。其优点是能合成没有位置异构的纯芳伯胺。用于还原硝基化合物的方法，均能还原裂解偶氮化合物的偶氮基。用化学还原剂还原，能够还原裂解偶氮基的 还有Sn-HCl、SnCl2、Zn-HCl,Fe-HCl、Na2S204等 肼的还原，可以用催化氢化法，也可以用化学还原剂。1-苯基戊胺的合成。六、羰基化合物与氨或胺的还原氨化反应 在还原剂的存在下，羰基化合物与氨、伯胺或仲胺发生还原氨化反应，分别生成伯胺、仲胺或叔胺。常用的还原剂有催化氢化、活泼金属与酸、金属氢化物、甲酸及其衍生物 七、亚胺的还原 一般的亚胺不够稳定，但碳氮双键上的碳原子或氮原子上连有一个或一个以上的芳基时则稳定。亚胺容易被多种还原剂还原成相应的胺，因此亚胺的还原也是制备芳胺的重要方法。常用的还原剂有催化氢化、金属氢化物、活泼金属以及其他还原剂。催化氢化是亚胺还原成胺的有效方法，除多相催化剂外，均相催化剂也是有效的氢化催化剂。在过渡金属络合物的存在下，亚胺能顺利地还原成胺。八、氧化胺的还原 此合成胺的方法在杂环化学中显得特别重要。在芳杂环的取代反应中，氧化胺与对应的胺显示不同的性质。因此，在有些合成中，常需将胺转化成氧化胺，在取代反应后又将氧化胺转化为胺。基本上用于还原硝基化合物的化学方法和催化手续均能使氧化胺还原。常用的催剂有铁与乙酸、锌与酸、连二亚硫酸钠、二氧化硫等。在冷的情况下，二氧化硫仅可还原脂肪胺氧化物第二节 N烃化反应一、卤代烃的胺解卤代烷与六亚甲基四胺反应 卤代烷与六亚甲基四胺反应，首先形成季铵盐，而后在乙醇的浓盐酸溶液中加热分解成伯胺。本合成法仅适用于伯卤代烃，不适用于仲、叔卤代烃。在伯卤代烃中尤以活泼卤代烃为佳，如烯丙基卤、节苄基卤、-卤丙酮和碘代烷等。若用活泼性较差的溴代烷或氮代烷，最好加入碘化钠以催化其反应。本方法的优点是试剂易得，反应条件较为温和，操作简单。可以用来合成某些苄胺、-氨基酮、-氨基酰胺等、氨基酸等化合物。二、醇的氨解和醚的氨解三、磺酸酯的氨解 磺酸酯(通常是对甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等)与氨(或胺)反应，可以生成胺。用低分子量的胺或氨时，氨解反应常需要一定的压力；而用分子量较大的高沸点胺，只要一般的回流(或在催化剂存在下)，反应即可进行。四、酚与氨作用 酚与氨在亚硫酸盐存在下反应，生成胺。本合成法对萘系衍生物而言是十分适合。在苯系化合物中，仅间苯二酚及其衍生物可有较满意的结果。蒽、菲、喹啉、异喹啉，也较易发生反应。第三节 水解反应一、异氰酸酯、脲、氨基甲酸酯及硫代异氰酸酯的水解 异氰酸酯、脲、氨基甲酸酯及硫代异氰酸酯的水解也是制备伯肤的基本方法之一。这些化合物的水解反应，既可以在酸性溶液中进行，也可以在碱性溶液中进行。氢氧化钠醉溶液、氢卤酸是常用的试剂。另外，氢氧化钙、三氟乙酸、甲酸、三碘化磷等也可以用于上述的水解反应。与异氰酸酯类似，硫代异氰酸酯的水解也生成胺。下列化合物与35氢氧化钠水溶液和1，4二氧六环在室湿下反应，就可生成相应的胺 对于伯和仲烷基以及芳基的伯胺，也可将胺转化成硫代异氰酸酯作为保护基，待反应完成后，用4-甲基-1，2-苯二硫酚甲醇处理，实现氨基的去保护。硫代异氰酸叔丁酯与35甲酸一起加热即生成叔丁胺 硫代异氰酸酯的水解也可以采用如下二步法，即首先在碱性溶液中用硫化氢处理，生成二疏代氨基甲酸衍生物，然后再水解成胺。二、酰胺水解 N-取代酰胺的水解，生成酸及胺。水解可以在酸性条件下进行，也可以在碱性条件下进行。分子中若有易水解基团存在时，则采用氯化氢的醇溶液代替酸 N叔丁基甲酰铵在20氢氧化钠存在下，可水解成叔丁胺 磺酰胺的水解，亦是制备伯、仲胺的主要方法之一。然而磺酰胺的水解比通常的酰胺要困难一些。一般情况下，磺酰胺不能在碱性条件下水解，而只能在酸性条件下水解 这是合成纯伯胺的好方法。制备N烷基邻苯二甲酰亚胺最好的方法是将邻苯二甲酰亚胺的钾盐与卤代烃在二甲基甲酰亚胺中反应。N烃基邻苯二甲酰亚胺的水解可采用酸或碱催化水解。但较好的是采用肼解法。第四节 加成反应一、不饱和化合物与胺反应 不饱和化合物与伯胺、仲胺(或氨)反应能生成胺。有时，这一反应提供了一种简便的合成胺的方法。然而，简单的不饱和烃，如乙烯，乙炔等化合物具有较强的亲核性，因此，它们与胺的加成反应较难进行，通常要在催化剂存在下，以及较高的温度和压力下，才能发生反应。乙烯与六氢吡啶、金属钠在搅拌下，在高压釜中于100反应，生成N乙基六氢吡啶。不饱和烃与胺加成反应的催化剂大多采用过渡金属络合物，可使加成反应在比较温和的条件下进行。在二(三苯基膦)丙酮乙烯六氟磷酰铑催化下于乙烯的气氛中和N，N二乙基胺反应，生成三乙胺。在碱金属存在下，共扼二烯与胺的加成反应是比较容易进行的。苯乙烯与胺反应，得到良好产串的N取代苯乙胺。若在苯乙烯的苯环的2位或4位上有吸电子取代基时，则与胺的加成不需要催化剂就可以进行。，-不饱和醛、酮、腈、羧酸酯、酰胺、酸易于胺发生加成反应。它们与胺的反应活性按上述次序依次减小，-不饱和醛与过量脂肪胺反应，生成良好产率的不饱和1，3二胺，它容易被催化剂还原成饱和的二元胺。当芳胺与，-不饱和和醛反应时，首先发生碳碳双键的加成，接着发生对芳环的亲电取代，形成环，最后氧化成喹啉衍生物。这是一个喹啉衍生物的合成通法，M。若用，-不饱和酮代替不饱和醛，则生成4取代喹啉。，-不饱和腈与氨反应，主要生成伯胺、仲胺，还有少量叔胺。二、环氧乙烷或氮杂环丙烷与胺(包括氨)的反应 三、氨甲基化反应(Mannich反应)含有a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个a-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich碱。四、醇的胺甲基化反应 与Mannich反应类似，以醇作为活泼氢(一0H)化合物，则可有效地合成一系列氨甲基烷基醚，产率为40一82。二乙胺、乙醇和聚甲醛一起回流反应，即可生成二乙氨基甲基乙基醚在缩合反应中，若用不同的反应物及比例，可以生成不同的产物。2-氨基乙醇能发生分子内的氨甲基化反应，生成在合成中十分有用的1，3口恶唑啉中间体。五、Grignard试剂与schiff碱的加成反应 通过Grignard试剂与schiff碱的加成反应，而后水解，可以合成仲胺。这里的schiff碱一般是指醛亚胺。通常，Grignard试剂与芳醛形成的schiff碱的反应，产率较好；而Grignard试剂与脂肪醛形成的schiff碱的反应，往往不能获得满意的结果。第五节 重排反应一、酰胺的重排(Hofmann重排)酰胺用氯(或溴)和碱处理，生成少一个碳原子伯胺的反应称Hofmann重排。反应的初产物为异氰酸酯，但这一产物一般不需分离，在此反应条件下，生成终产物是少一个碳原子的伯胺。本合成法，适用于许多脂肪族、芳香族及杂环酰胺。对于低级脂肪族酰胺(C1一C6)，产率高达80一90，C7的酰胺亦有70的产率，但对高级脂肪酰胺，则产率下降，这是因为生成的胺易被NaOX氧化为腈。若用溴和甲醇钠与酰胺反应则能提高胺的产率，此时首先生成氨基甲酸酯，继而水解，得到胺。将藜芦酰胺溶于次氯酸纳和氢氧化纳溶液中，然后加热反应，即可得4氨基黎 芦醚。二元酸的酰亚胺也可以发生Hofmann的重排二、酰基叠氮的重排 将羧酸转化为少一个碳原子的胺的另一种方法，是通过酰基叠氮在惰性溶剂中加热分解重排成异氰酸酯，而后水解成胺；也可以与醇反应，生成氨基甲酸酯，再水解成胺。酰基叠氮可由酰氯与叠氮化钠或由酯的肼解、重氮化而生成，也可以由羧酸与二苯基磷酰叠氮反应，还可以由氯甲酸酯处理羧酸，再与叠氮化纳反应生成。热分解重排的常用溶剂有苯、甲苯、氯仿等。与Hofmann重排类似，curtius重排也适用于多数脂肪、芳香和杂环胺的合成。在具体合成中，究竞选用哪种方法，则视具体情况而定。如因为易得的原料，则一般选用curtius法方便。起始原料为羧酸时，则一般选Hoffmann重排为好。对于不饱和酸、合有活泼卤素的芳香酸以及酰化的氨基酸，则采用curtius反应为宜。而对于非酰化的氨基园、酮酸则常用Hofmann反应。己二酰胺用亚硝酸处理后，加热，用盐酸水解，即得丁二胺盐酸盐三、羟肟酸的重排(Lossen重排）羟肟酸或其酰化物在加热或碱存在下重排成异氰酸酯，再经水解成胺的反应，称为lossen重排，这是制取伯胺的一种方法。2-吡啶基羟肟酸在甲酰胺中加热，则生成2-氨基吡啶。此方法不如Hofmann反应及curtius反应应用广泛，原因之一是羟肟酸不易获得。Lossen反应的一个重要改进，就是直接用芳酸、羟胺以及多聚磷酸加热，一步合成芳胺。也可以用芳酸、硝基甲烷以及多聚磷酸一起加热，获得芳胺。此法不适于脂肪胺的合成。将-萘甲酸、羟胺盐酸及多聚磷酸一起加热，即放出二氧化碳，同时生成-萘胺。对氯苯甲酸、硝基甲烷以及多聚磷酸混合物加热，则可以生成对氯苯胺四、羧酸与叠氮酸作用(schmidt反应)在硫酸存在下，羧酸与叠氮酸反应生成胺，称为schmidt反应。某些情况下，反应中间体异氰酸酯可被分解。由于叠氮酸毒性大，所以操作必须小心。通常，可由叠氮化钠与浓硫酸、20发烟硫酸或多聚磷酸反应，产生叠氮酸。对浓硫酸稳定的多数脂肪酸及芳香酸能得到良好产率的胺。一些烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基取代苯甲酸，生成相应胺的产率为41一80%。如果酸是比较易得的原料，则schmidt 反应可一步将按酸转化为胺，比Hofmann反应及curtius反应来得方便。温热的间氯苯丙酸、苯与浓硫酸的混合物中，慢慢加入叠氮化钠，再温热一段时间，可生成2(问氯苯基)乙胺。含有-氨基的羧酸不发生schmidt反应。若羧基远离氨基，则能发生正常的反应。利用这种差别，可以由-氨基己二酸合成鸟氨酸 取代的丙二酸发生schmidt比反应，生成氨基酸。因此，借此法可以合成高丝氨酸，与高赖氨酸。醛或酮分别与等摩尔的叠氮酸(HN3)在强酸(硫酸、聚磷酸、三氯乙酸等)存在下发生分子内重排(schmidt反应)分别得到腈及酰胺 由于叠氮酸与甲基酮的反应速度比按酸及酯的快，因此下列化合物中的甲基酮可优先反应。五、联苯重排 氢化偶氮苯在酸催化下发生重排，生成联苯胺的反应称为联苯胺重排。硫酸、盐酸是常 用的催化剂，乙醇是反应的溶剂。有时，重排反应亦可在乙酸中或在含有氯化氢的苯或甲苯 中进行。