爱通立-静脉溶栓.ppt

德国勃林格殷格翰公司德国勃林格殷格翰公司中枢神中枢神经产品品组1.德国勃林格殷格翰公司德国勃林格殷格翰公司心血管与中枢神心血管与中枢神经产品品组爱通立通立(rt-PA)销售代表售代表 张桂桂阿阿阿阿尔尔伯特伯特伯特伯特.勃林格先生勃林格先生勃林格先生勃林格先生18851885年在德国殷格翰的小年在德国殷格翰的小年在德国殷格翰的小年在德国殷格翰的小镇镇上上上上创创建建建建致力于人体用致力于人体用致力于人体用致力于人体用药药和和和和动动物保健物保健物保健物保健领领域域域域全球最大的家族式制全球最大的家族式制全球最大的家族式制全球最大的家族式制药药企企企企业业排名第排名第排名第排名第1515位位位位2.我们在各领域的主要产品COPD Anticholinergic Broncho-dilator/COPD/胆碱能受体拮抗胆碱能受体拮抗剂 AIS&AMI&PE /r-TPA卒中、心梗、肺拴塞卒中、心梗、肺拴塞Hypertension/ARB anti-hypertensive高血高血压/ARB类Inflammation&pain/NSAID/抗炎抗炎镇痛痛/非甾体非甾体类抗炎抗炎药Cough/Mucolytic anti-tussive止咳化痰止咳化痰药Parkinson Disease/Non-Ergot Dopamine Agonist帕金森病帕金森病/非麦角非麦角类多巴胺受体激多巴胺受体激动剂3.爱通立通立(rt-PA)(rt-PA)适适应症症急性心肌梗死急性心肌梗死急性缺血性急性缺血性脑卒中卒中必必须预先先经过恰当的影像学恰当的影像学检查排除排除颅内出血内出血之后，在急性缺血性之后，在急性缺血性脑卒中症状卒中症状发作后的作后的4.5小小时内内进行治行治疗。血流不血流不稳定的大面定的大面积肺栓塞肺栓塞4.本次内容提要本次内容提要1.脑卒中知卒中知识介介绍2.爱通立通立产品介品介绍3.循循证医学医学证据及主要据及主要实验介介绍4.用法用量、禁忌症用法用量、禁忌症5.学学术活活动介介绍5.1.1.脑卒中知卒中知识介介绍脑卒中卒中(Stroke)(Stroke)，又称，又称脑中中风或或脑血管意外，是一血管意外，是一组由由脑部部血液循血液循环障碍障碍引起的，以引起的，以局灶性神局灶性神经功能缺失功能缺失为共同特征的共同特征的急性急性脑血管疾病血管疾病。“三高三高”特点：高特点：高发病率，高死亡率，高致残率。病率，高死亡率，高致残率。脑卒中卒中2/32/3的人致死或的人致死或致残，致残，给国家和家庭造成巨大的社会国家和家庭造成巨大的社会经济负担，估担，估计每年每年脑卒中卒中费用用约120120亿元人民元人民币。临床上常按病理床上常按病理过程的后果区分程的后果区分为缺血性卒中和出血性卒中，其中缺血性缺血性卒中和出血性卒中，其中缺血性卒中占整个卒中的卒中占整个卒中的70%70%以上，是以上，是临床上常床上常见的急症。的急症。循循证医学医学证明：溶栓治明：溶栓治疗、抗血小板治、抗血小板治疗和卒中和卒中单元是公元是公认有效方法有效方法6.挽救梗死挽救梗死挽救梗死挽救梗死组织组织周周周周边边存在的半暗存在的半暗存在的半暗存在的半暗带带是是是是缺血性卒中缺血性卒中缺血性卒中缺血性卒中现现代治代治代治代治疗疗的基的基的基的基础础梗死中心梗死中心缺血半暗缺血半暗带血凝血凝块7.脑缺血的病理生理学：缺血的病理生理学：中心缺血区与缺血半暗中心缺血区与缺血半暗带坏死区域核心半暗带起病后起病后1 1小小时缺血与缺血与时间的关系的关系1.1.脑卒中知卒中知识介介绍低灌注区8.缺血半暗缺血半暗带，溶栓治，溶栓治疗的基的基础起病后起病后3 3小小时1.1.脑卒中知卒中知识介介绍9.缺血性中缺血性中风的的处理溶栓治理溶栓治疗脑梗塞梗塞建立再灌注，挽救建立再灌注，挽救处于于半暗半暗带的神的神经细胞，挽救梗死胞，挽救梗死脑组织溶栓治溶栓治疗 溶栓治溶栓治疗：建立再灌注建立再灌注的有效的有效药物治物治疗手段手段1.1.脑卒中知卒中知识介介绍10.2.2.爱通立通立产品介品介绍爱通立（通立（rt-PArt-PA）是全球第一）是全球第一个也是唯一一个被循个也是唯一一个被循证医学医学证明和批准用于缺血性卒中明和批准用于缺血性卒中急性期治急性期治疗的溶栓的溶栓药物物11.爱通立通立 （rt-PArt-PA）化学）化学结构构指状指状结构构生生长因子因子Kringle结构域构域1Kringle结构域构域2蛋白蛋白酶12.爱通立通立药物作用机理物作用机理1.1.爱通立通立 与血栓上的与血栓上的网状网状纤维蛋蛋白白结合合2.2.爱通立通立 将将纤溶溶酶原原活化成活化成纤溶溶酶3.3.纤溶溶酶将血将血栓上的栓上的纤维蛋蛋白网打断，血白网打断，血栓崩解栓崩解4.4.作用完成后作用完成后纤溶溶酶与与-抗抗纤溶溶酶结合，合，失去活性失去活性13.rt-PA与内源性与内源性t-PA完全一致完全一致w正常人体凝血与抗凝正常人体凝血与抗凝处于于动态平衡平衡w纤溶溶酶原激活原激活剂（t-PA）是内源性抗凝的主要物）是内源性抗凝的主要物质w rt-PA即重即重组组织型型纤溶溶酶原激活原激活剂(recombinant tissueplasminogen activator,rt-PA)w 特点：特点：w1.与人体内源性的与人体内源性的t-PA完全一致，安全高效完全一致，安全高效w2.纤维蛋白特异性蛋白特异性针对血栓，不影响正常凝血系血栓，不影响正常凝血系统w3.主要主要针对新新鲜血栓：血栓：血栓血栓时间窗窗w4.半衰期短（半衰期短（4-5分），起效快，体内无蓄分），起效快，体内无蓄积14.3.循证医学证据 rt-PA溶栓治疗经历了15年w1995年到2010年的15年间，3小时溶栓治疗“时间窗”的概念对rt-PA的静脉溶栓治疗的安全性起到积极作用，但是也强烈地制约着临床rt-PA静脉溶栓治疗的开展。15.NINDS(美国）美国）19952008ECASS(欧洲欧洲)ECASS II(欧洲欧洲/大洋洲大洋洲)ATLANTIS（美国）（美国）2005SITS-MOST(欧盟欧盟)2007ECASS III(欧洲欧洲)1996199719981999200020012002200320042006 美国美国FDA批准批准 加拿大批准加拿大批准 德国批准德国批准 全欧洲全欧洲EMEA批准批准STARS(美国美国)CASES(加拿大加拿大)Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTISReview of Thrombolysis for AISEPITHET（澳大利（澳大利亚）SITS-ISTR（欧盟）（欧盟）静脉溶栓的静脉溶栓的疗效及安全性效及安全性(rt-PA(rt-PA溶栓研究回溶栓研究回顾)上市前研究上市前研究适适应症先后症先后获得欧美批准得欧美批准荟萃分析萃分析上市后上市后观察察时间窗的窗的扩大大16.NINDS研究研究-静脉溶栓的里程碑静脉溶栓的里程碑 随机双盲、安慰随机双盲、安慰剂对照研究，照研究，n624例（例（1991-1995）时间窗：窗：3小小时 rt-PA 0.9mg/kg 静脉推注或静脉点滴静脉推注或静脉点滴给药 1/2患者治患者治疗时间90分分钟，1/2患者患者90180分分钟 包含所有缺血性卒中包含所有缺血性卒中亚型，排除微小卒中型，排除微小卒中 平均平均NIHSS评分分为14分分17.爱通立：增加早期通立：增加早期缓解率解率发病3h内静脉rt-PA的患者在24小时后的NIHSS评分明显改善20151050爱通立安慰剂NIHSS评分812Ringleb PA,et al.Thrombolytic therapy within 3 to 6 hours after onset of ischemic stroke useful or harmful?Stroke 2002;33:1437-1441NINDS研究研究18.The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke.N Engl J Med 1995;333:158187.NINDS研究研究3个月个月时无残疾或无残疾或轻微残疾的患微残疾的患者比例者比例P=0.002353025201510 5 0rt-PA安慰剂NIHSS 0-1mRS 0-1无残疾或轻微残疾(%)31%20%26%39%P=0.0034019.NINDS研究研究安全性数据安全性数据17%安慰剂3月死亡率(%)2520151050rt-PA25%爱通立通立 ：有降低：有降低脑梗塞死亡的梗塞死亡的趋势25201510 5 00.6%6.4%2%3%症状性颅内出血无症状性颅内出血安慰剂rt-PA20.NINDS研究研究w小结静脉静脉rt-PA溶栓尽管增加了出血溶栓尽管增加了出血风险，但是，但是3月月时整体死亡率并没有相整体死亡率并没有相应增加，并且增加，并且3月月时无残疾无残疾或或轻微残疾的患者比例微残疾的患者比例显著增加著增加发病病3小小时内静脉溶栓是一种安全可靠的治内静脉溶栓是一种安全可靠的治疗方方法法21.发病3小时内静脉溶栓的指南推荐指南推荐2008ESO发病3小时内缺血性卒中患者，静脉应用rt-PA(0.9mg/kg，最大剂量90mg)，其10剂量推注，余量持续60分钟输注完（I类证据，A级推荐）2007ASA/AHA建议给能在缺血性卒中发病3小时内给予治疗的患者，静脉应用rt-PA治疗(0.9mg/kg，最大剂量90mg)。（I类建议，证据水平A）2006 中国脑血管病防治指南经过严格选择的3小时的急性缺血性脑血管病,应积极采用溶栓治疗,首选rtPA,在无条件采用rtPA时可采用尿激酶替代22.目的目的:评估估rt-PArt-PA静脉用于溶栓治静脉用于溶栓治疗卒中症状卒中症状发生后生后3-4.53-4.5小小时时间窗的安全窗的安全性和有效性性和有效性设计:多中心、随机、双盲、安慰多中心、随机、双盲、安慰剂对照，照，1 19 9个欧洲国家，个欧洲国家，1 13030家医院家医院样本大小本大小:821 821 例急性缺血性卒中例急性缺血性卒中时间：20032003年年7 7月月-2008-2008年年0202月，随月，随访结束在束在20082008年年4 4月月治治疗：静脉静脉rt-PA(rt-PA(爱通立通立0.9 mg/kg,0.9 mg/kg,最大最大剂量量 90 mg;90 mg;总剂量的量的10%10%先从静脉先从静脉推入，剩余推入，剩余剂量在随后量在随后6060分分钟持持续静脉滴注静脉滴注)与安慰与安慰剂组对照照ECASS III 研究介研究介绍Hacke et al.Lancet 2004;363(9411):768774.Schellinger et al.Curr Opin Neurol 2004;17(1):6977.ECASS 3 I23.*Lees et al.N Engl J Med 2006;354:588-600*分层CochranMantelHaenszel 检验，基线NIHSS和治疗起始时间校正0%20%40%60%80%100%患患者者ECASS III34.5h内溶栓有效促内溶栓有效促进脑梗梗塞患者的功能恢复塞患者的功能恢复mRmRS 0-1S 0-1P=0.038P=0.038219219个患者（个患者（52.4%52.4%）vsvs182182个患者（个患者（45.2%45.2%）ECASS III 研究：发病后3-4.5小时内注射rt-PA的患者在3个月时的功能状况阿替普阿替普酶(n=418)mRS评分分*安慰安慰剂(n=403)123045627.523.321.816.49.314.124.913.79.38.26.78.111.45.2 7.2%7.2%24.ECASS III试验结论nECASS III 试验证实rt-PA(阿替普酶)静脉溶栓治疗时间窗3-4.5小时急性缺血性脑卒中的有效性和安全性，其良好预后的优势提高3425.发病34.5小时内静脉溶栓的指南推荐指南推荐2008 ESO update推荐在缺血性卒中 症状发作4.5小时内 给予静脉rt-PA(0.9 毫克/公斤 体重,最大剂量90 毫克)，其中10%静脉注射，剩余药物60分钟静脉点滴(I级推荐,A级证据)，尽管34.5小时的使用超出目前欧洲适应症的使用范围。2009 ASA/AHA update卒中后34.5小时内用rt-PA溶栓治疗应该在合适的病人中实施。（I类建议，B级证据）2010 中国指南对缺血性脑卒中发病3h内（I级推荐，A级证据）和34.5h（I级推荐，B级证据）的患者，应根据适应症严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。26.4.4.爱通立通立 处方信息方信息脑梗用法与用量梗用法与用量w推荐推荐剂量量为0.90.9毫克毫克/公斤公斤体重（最大体重（最大剂量量为90 90 毫克），毫克），总剂量的量的10%10%先从静脉先从静脉推入，剩余推入，剩余剂量在随后量在随后6060分分钟持持续静脉静脉滴注。滴注。w治治疗应在症状在症状发作后的作后的4.54.5小小时内开始。内开始。27.1.50mg/20mg包装盒内：包装盒内：20毫克毫克/50毫克包装盒内有一个含毫克包装盒内有一个含20毫克毫克/50毫克毫克活性成份（干粉活性成份（干粉总重重933毫克毫克/2333毫克）的小瓶，毫克）的小瓶，一个内装一个内装20毫升毫升/50毫克注射用水的注射用小瓶毫克注射用水的注射用小瓶及一个移液套管。及一个移液套管。2.应在症状在症状发生后尽快配生后尽快配药：将一小瓶粉将一小瓶粉剂用一小瓶水用一小瓶水剂溶解溶解为 1mg/1 ml 的的浓度静脉度静脉给予，配制的溶液只能用予，配制的溶液只能用 0.9%的生的生理理盐水稀水稀释至至 0.2 mg/1 ml(1:5 比例比例)。3.爱通立通立 不能与其他不能与其他药物混合，也不能用同一物混合，也不能用同一输液液管道管道(肝素亦不可以肝素亦不可以)。爱通立通立 包装，配伍与包装，配伍与贮存存28.禁禁 忌忌 症症w1.头CT示示颅内出血内出血w2.卒中症状卒中症状轻微或很快好微或很快好转w3.头CT虽然正常，但然正常，但临床高度床高度怀疑疑SAHw4.活活动性内出血性内出血w5.已知出血状已知出血状态，包括但不限于血小板，包括但不限于血小板15秒秒)or INRw9.颅内手内手术或或严重重头外外伤或或3个月内得个月内得过卒中卒中w10.14天内有大手天内有大手术或或严重外重外伤w11.有有颅内出血、内出血、AVM、或、或动脉瘤史脉瘤史w12.卒中卒中发病病时见证的的癫痫发作作w13.最近有急性心梗最近有急性心梗w14.治治疗时SBP 185 mm Hg或或DBP 110 mm Hg29.小小结爱通立通立 具有以下特点：具有以下特点：快速可靠的溶栓快速可靠的溶栓剂有效改善神有效改善神经功能功能降低降低脑梗死亡率梗死亡率无确定的无确定的过敏反敏反应30.