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前列腺特异性抗原前列腺特异性抗原的临床的临床应用价值应用价值解放军第263医院泌尿外科 朱立夏概述2前列腺特异性抗原（prostate specific antigen PSA）：由前列腺腺泡及其导管上皮产生的分子量为34kD的特异性糖蛋白。2生理条件下，存在于前列腺组织、前列腺液、精液、血清和尿中。2目前血清PSA已被广泛用于前列腺疾病的的诊断、分期及治疗监控等，是前列腺癌早期筛查重要指标。PSA的产生免疫电镜：PSA产生于前列腺腺泡及导管上皮细胞的粗面内质网，储存于囊泡及空泡中，并被转运到上皮细胞膜，经脱粒作用被分泌到前列腺腺腔及导管腔内。分子生物学：PSA的表达主要限于前列腺上皮，在尿道旁腺、乳腺上皮和子宫内膜也有低水平的表达。PSA的生理特性PSA由前列腺导管腔直接释放入精液，精浆中浓度约0.33mg/ml，而血清中4.0ng/ml（Tandem-R法）。Ferro等发现33%BPH的患者PSA10.0ng/ml。Brawer研究了BPH患者血清PSA升高的意义，44例BPH患者的前列腺切除标本及术前血清PSA进行详细检查，发现30例为前列腺非典型增生，9例有急性炎症病灶；而单纯的、无急性炎症或非典型增生的BPH病人没有血清PSA升高。PSA与前列腺上皮内瘤前列腺上皮内瘤（Prostate interaepithelial neoplasis,PIN）是一种前列腺导管及腺泡上皮细胞异常增生状态，有人认为是一种癌前病变，与前列腺癌有密切关系。PIN使血清PSA升高的原因可能是基底细胞的排列紊乱或上皮细胞基底膜被破坏，增加了PSA从腺腔中释放出的可能。Brawer指出PIN可能是部分BPH患者血清PSA升高的原因。Lee等人对221例前列腺外周带有低回声区的患者行经直肠超声引导下穿刺活检。活检前取血测PSA。其中91例BPH的PSA为4.04.0ng/ml（Pros-Check法）；27例前列腺上皮内瘤PSA为9.510.4ng/ml；130例前列腺癌患者PSA为84.0 377ng/ml，三组患者差异显著（P 4ng/ml，阳性预测值为50%；若加上血清PSA10ng/ml为界值，阳性预测值可达80%；但如果PSA10ng/ml，而DRE正常，则阳性预测值只有31%。Brawe对1249例无前列腺病史的50岁的男性进行血清PSA测定初筛前列腺癌。其中187例(15%)PSA4ng/ml，其中105例(56.2%)进行了DRE及超声引导下前列腺穿刺活检，共发现前列腺癌32例(30.5%)。32例中有12例DRE基本正常，4例TRUS未发现外周带低回声区，32例中有30例临床上为早期癌。l前列腺穿刺指征前列腺穿刺指征:1)直肠指检发现结节，任何PSA值。2)B超发现前列腺低回声结节或MRI发现异常信号，任何PSA值。3)PSA10ng/ml，任何f/t PSA和PSA密度（PSAD值）。4)PSA 410ng/ml，f/t PSA异常或PSAD值异常。注：PSA410ng/ml，如f/t PSA、PSAD值、影像学正常，应严密随访。如第一次穿刺结果阴性，则以下如第一次穿刺结果阴性，则以下情况需重复穿刺情况需重复穿刺:1)第一次穿刺病理发现非典型性增生或高级别PIN。2)PSA10ng/ml，任何f/t PSA或PSAD。3)PSA 410ng/ml，复查f/t PSA或PSAD值异常，或直肠指检或影像学异常。4)PSA 410ng/ml，复查f/t PSA、PSAD、直肠指检、影像学均正常。严密随访，每3个月复查PSA。如PSA连续2次10ng/ml或PSAV0.75/ml/年，应再穿刺。两次穿刺间隔：1-3个月。PSA与前列腺癌分期20世纪80年代Mytle等报告553例前列腺癌中有447例（81%）血清PSA阳性，且PSA的阳性率随癌临床病期进展而逐步升高，A期63%、B期71%、C期81%、D期88%。许多研究发现与临床分期结果类似，PSA水平随前列腺癌病理期的进展而增高。Chan和Hudson等发现血清PSA浓度随癌临床病期进展成比例增加，各期之间PSA浓度有很大重叠。Partin等人报告分别以4ng/ml和10ng/ml为PSA界值，肿瘤局限在前列腺内，血清PSA阳性率分别为55%和11%；穿破包膜，72%和25%；侵犯精囊，79%和75%；盆腔淋巴结转移，93%和63%。l就整体水平来说血清PSA与前列腺癌的临床分期直接相关，但对某个体而言，血清PSA不足以确定临床分期l与临床分期类似，各病理期之间PSA重叠。依靠血清PSA水平来区分体内局限癌和包膜外侵犯癌是不理想的Oesterling等报告，若以4ng/ml及10ng/ml为界值，以血清PSA水平来预测前列腺癌包膜外侵犯的假阳性率可达74%和65%。Stamey等发现血清PSA水平与前列腺肿瘤体积呈正相关（r=0.72）。根据计算，每ml前列腺癌组织使血清PSA升高3.5ng/ml。l若把PSA同临床分期（用DRE评估）、肿瘤分级（通过前列腺活检）结合起来，可增加PSA对个体病理分期的预测。可为临床提供最适宜的治疗建议.。PSA与双侧盆腔淋巴结切除Bluestein等回顾性研究发现，以先前的TURP、血清PSA、最初的Gleason分级和局部临床分期作为函数，预测骨盆淋巴结阳性时，病人年龄及TURP对预测无显著意义，而Gleason分级、血清PSA和局部临床分期同存在骨盆淋巴结转移呈正相关（P0.001，n=1632）。预测病人阳性淋巴结的概率的假阳性率3%时，Bluestein研究的人群中，将有406人不需进行淋巴结切除。事实上，仅3人有镜下淋巴结转移。其假阴性率不到1%。结论提示：当把PSA同肿瘤分级结合起来使用时，25%30%的临床局限性前列腺癌病人可省去切除淋巴结。Klerr等的研究支持Bluestein的观点，认为血清PSA是阳性淋巴结最好的单独预测项目，加上局部临床分期（用DRE检测），及肿瘤分级（根据活检结果），可显著提高PSA的预测。PSA与放射性核素骨扫描Chybowski等回顾性研究，Pca病人DRE临床分期，前列腺活检或TURP肿瘤分级，血清酸性磷酸酶，PSA与放射性核素骨扫描之间的关系。结果显示均与骨扫描阳性的增加呈正相关，P均0.0001。其中，又以PSA预示放射性核素骨扫描的结果最好。以血清PSA20ng/ml为界值，假阴性率为0.3%。以10ng/ml为界值时，假阴性率为0.0%。结论结论:当血清PSA值为10ng/ml以下且没有骨骼症状时没有必要进行放射性核素骨扫描。根治性前列腺癌切除术后PSA的监测PSA另一重要临床意义是监测根治性前列腺切除术后的患者，早期发现肿瘤复发。除了个别病例，对肿瘤残余或复发的患者，肿瘤复发的最早表现是有血清PSA水平。Danella等报告倍增时间6个月或更短预示着远处转移。Partin等发现综合几个指标如Gleason评分、病理分级、分期和术后1年的PSA速度，PSA升高最能够预测局部复发。以血清PSA为基础扩展的各项检测指标血清PSA尽管是用得最多的前列腺癌的筛查指标，但是由于它产生于所有类型的前列腺组织-正常的、BPH和癌变的，因而它不特异。多年来人们在围绕血清PSA的许多项研究中，又建立了一些以PSA为基础的指标，它们在不同的方面，不同程度提高了PSA筛选前列腺癌的灵敏度和特异性。PSA速率（PSAV）即连续观察血清PSA水平的变化。Carter等于1992年提出。在2年内至少检测3次PSA，PSAV计算公式：(PSA2-PSA1)+(PSA3-PSA2)/2。正常值为 0.75ng/ml/年,应怀疑前列腺癌的可能。在那些PSA水平无显著差异的BPH和前列腺癌患者中。若以PSA速度0.75ng/ml/年为界值，则BPH及对照组筛选前列腺癌的特异性可分别达90%和100%。PSA密度（密度（PSAD）定义：即血清总PSA值与前列腺体积的比值。其中前列腺体积是经直肠超声计算得出。正常值0.15意义：PSAD有助于区分前列腺增生症和前列腺癌造成的PSA升高。当患者PSA在正常值高限或轻度增高时，用PSAD可指导医师决定是否进行活检或随访。Seaman等报告3140例病人中PSAD检查结果，作者建议病人PSAD为0.15或更低时，临床只要进行DRE和连续的PSA监测，而对于那些DRE正常，而PSAD大于0.15的病人应该进行前列腺活检。Catalona等检测了4962例平均年龄63岁患者的PSAD。发现PSA水平居中者（4.1 9.9ng/ml），以PSAD0.15为界值时，特异性可达81%，灵敏性较低为52%；而绝大部分（93%）未检出的肿瘤病人，PSAD值有临床意义。作者建议，根据PSA决定是否活检，不如根据PSAD。年龄特异性参考值范围随着年龄的增大，前列腺体积增大，同样血清PSA也升高。对于PSA值相同而年龄不同的人来说，这PSA值的意义就有所不同。Oesterling等对471例年龄4079岁经DRE和TRUS检查都没有显示前列腺癌临床证据的人进行了血清PSA测定（Tandem-R PSA assay），他们发现血清PSA浓度的均值是随着生命的每个10年而增加。我国前列腺增生（我国前列腺增生（BPHBPH）患者年龄特）患者年龄特异性异性tPSAtPSA值各年龄段分别为：值各年龄段分别为：4049岁为01.5ng/ml，5059岁为03.0ng/ml，6069岁为04.5ng/ml，7079岁为05.5ng/ml，80岁为08.0ng/ml。以上研究揭示了血清PSA浓度与年龄的内在关系，Oesterling将其概括为年龄特异性参考值范围（age-specific referernce ranges）。游离态PSA（fPSA）的应用fPSA和tPSA作为常规同时检测。fPSA是提高tPSA水平处于灰区的前列腺癌检出率的有效方法。国内推荐fPSA/tPSA0.16为正常参考值(或临界值)。当血清tPSA介于410ng/ml时，fPSA水平与前列腺癌的发生率呈负相关。研究表明如患者tPSA在上述范围，fPSA/tPSA0.1，则该患者发生前列腺癌的可能性高达56%；相反，如fPSA/tPSA0.25，发生前列腺癌的可能性只有8%。谢谢！谢谢！