HPV分型检测的临床应用-基础版.ppt

HPV分型检测的临床应用分型检测的临床应用 宫颈癌宫颈癌全球聚焦全球聚焦世界范围世界范围世界范围世界范围国际癌症研究所（国际癌症研究所（国际癌症研究所（国际癌症研究所（IARCIARCIARCIARC）统计）统计）统计）统计n全球每年有全球每年有5050万宫颈癌新发病例，万宫颈癌新发病例，28.828.8万死亡病例万死亡病例n其中其中83%83%发生于非洲、拉丁美洲和亚洲发生于非洲、拉丁美洲和亚洲等发展中国家等发展中国家n5050的病例发生在亚洲的病例发生在亚洲v宫颈癌成为宫颈癌成为发展中国家妇女健康和生命的发展中国家妇女健康和生命的“头号杀手头号杀手”v宫颈癌的发病趋于年轻化，发病年龄一般在宫颈癌的发病趋于年轻化，发病年龄一般在40-6040-60岁岁v20062006年世界卫生组织指出：如不采取措施，未来年世界卫生组织指出：如不采取措施，未来1010年内因子宫颈癌年内因子宫颈癌导致的死亡病例将上升导致的死亡病例将上升25%25%宫颈癌防治已成为全球关注的公共卫生问题！宫颈癌防治已成为全球关注的公共卫生问题！宫颈癌防治已成为全球关注的公共卫生问题！宫颈癌防治已成为全球关注的公共卫生问题！宫颈癌宫颈癌中国关注中国关注v宫颈癌预防已纳入国家医改、重大公共卫生项目和十一五国家重大宫颈癌预防已纳入国家医改、重大公共卫生项目和十一五国家重大支撑计划支撑计划vv2006200620062006年中央财政转移支付年中央财政转移支付年中央财政转移支付年中央财政转移支付6 6 6 6个省个省个省个省6 6 6 6个亿的宫颈癌筛查个亿的宫颈癌筛查个亿的宫颈癌筛查个亿的宫颈癌筛查vv2009200920092009年，卫生部启动两癌（宫颈癌和乳腺癌）筛查项目计划：年，卫生部启动两癌（宫颈癌和乳腺癌）筛查项目计划：年，卫生部启动两癌（宫颈癌和乳腺癌）筛查项目计划：年，卫生部启动两癌（宫颈癌和乳腺癌）筛查项目计划：2009-20112009-20112009-20112009-2011年在全国约年在全国约年在全国约年在全国约200200200200个县对个县对个县对个县对1000100010001000万名妇女进行宫颈癌检查万名妇女进行宫颈癌检查万名妇女进行宫颈癌检查万名妇女进行宫颈癌检查vv新一轮新一轮新一轮新一轮“两癌两癌两癌两癌”检查将在检查将在检查将在检查将在20122015201220152012201520122015年间实施，计划为年间实施，计划为年间实施，计划为年间实施，计划为5000500050005000万农村万农村万农村万农村妇女提供免费宫颈癌检查，为妇女提供免费宫颈癌检查，为妇女提供免费宫颈癌检查，为妇女提供免费宫颈癌检查，为600600600600万农村妇女提供免费乳腺癌检查。万农村妇女提供免费乳腺癌检查。万农村妇女提供免费乳腺癌检查。万农村妇女提供免费乳腺癌检查。vv2012201220122012年已确定将为年已确定将为年已确定将为年已确定将为1000100010001000万农村妇女进行宫颈癌检查，为万农村妇女进行宫颈癌检查，为万农村妇女进行宫颈癌检查，为万农村妇女进行宫颈癌检查，为120120120120万农村万农村万农村万农村妇女进行乳腺癌检查。妇女进行乳腺癌检查。妇女进行乳腺癌检查。妇女进行乳腺癌检查。宫颈癌与宫颈癌与HPVHPV昨日回眸昨日回眸vv1977197719771977年，年，年，年，LavertyLavertyLavertyLavertyn在在电镜中中观察到察到宫颈癌活癌活检组织中存在中存在HPVHPV颗粒粒vv80808080年代，年代，年代，年代，Harald zur HausenHarald zur HausenHarald zur HausenHarald zur Hausenn首先首先报告告HPVHPV与子与子宫颈癌癌间的相关性的相关性vv随后，大量研究及流行病学随后，大量研究及流行病学随后，大量研究及流行病学随后，大量研究及流行病学资资料料料料显显示示示示n几乎几乎100%100%子子宫颈癌和癌和95%95%以上以上宫颈高度高度病病变中中HPV DNAHPV DNA检测阳性阳性vv1995199519951995年，国年，国年，国年，国际际癌症研究机构癌症研究机构癌症研究机构癌症研究机构 (IARC)(IARC)(IARC)(IARC)专题讨论专题讨论会会会会nHPVHPV感染是感染是宫颈癌的主要原因，即癌的主要原因，即HPVHPV感感染是染是宫颈癌癌发生的必要条件生的必要条件宫颈癌与宫颈癌与HPVHPV昨日回眸昨日回眸vv2008200820082008年，年，年，年，Harald zur HausenHarald zur HausenHarald zur HausenHarald zur Hausen获获诺贝尔诺贝尔生理学或医学生理学或医学生理学或医学生理学或医学奖奖nHPVHPV与与宫颈癌的关系的明确癌的关系的明确宫颈癌成为目前癌宫颈癌成为目前癌症中：症中：唯一病因明确唯一病因明确 唯一可以早期唯一可以早期预防和治疗预防和治疗 唯一可以彻底唯一可以彻底根除的癌症根除的癌症 HPV HPV病毒学病毒学HPVHPVHPVHPV是一组病毒的总称是一组病毒的总称是一组病毒的总称是一组病毒的总称n n小环状双链小环状双链小环状双链小环状双链DNADNADNADNA病毒，约病毒，约病毒，约病毒，约8kb8kb8kb8kbn n颗粒直径为颗粒直径为颗粒直径为颗粒直径为5050505055nm55nm55nm55nm，无包膜，无包膜，无包膜，无包膜n n在自然界中稳定性好在自然界中稳定性好在自然界中稳定性好在自然界中稳定性好n n在人和动物中分布广泛在人和动物中分布广泛在人和动物中分布广泛在人和动物中分布广泛n n有较高的种依赖性有较高的种依赖性有较高的种依赖性有较高的种依赖性n n具有嗜上皮性，在基底层细胞中潜伏具有嗜上皮性，在基底层细胞中潜伏具有嗜上皮性，在基底层细胞中潜伏具有嗜上皮性，在基底层细胞中潜伏n n在鳞状上皮细胞中复制、转录和翻译、增殖在鳞状上皮细胞中复制、转录和翻译、增殖在鳞状上皮细胞中复制、转录和翻译、增殖在鳞状上皮细胞中复制、转录和翻译、增殖 HPV HPV基因结构基因结构HPV16早期区（早期区（E E区）区）含含6 6个基个基因，因，是维持病是维持病毒复制、毒复制、编码病毒编码病毒蛋白、维蛋白、维持细胞内持细胞内病毒高拷病毒高拷贝数的基贝数的基因因晚期区（晚期区（L L区）区）含两个结构蛋白含两个结构蛋白最保守的区域最保守的区域长长 控控 制制 区区（L LC CR R）E6E6 通通过过抑抑制制p53p53而而阻断凋亡阻断凋亡E7E7 通通过过抑抑制制pRBpRB使使细胞细胞周期失控周期失控E2E2：负负性性调调节节E6E6和和E7E7，维维持持凋凋亡亡和和细细胞胞周周期的调控。期的调控。病病毒毒整整合合时时会会破破坏坏E2E2基基因因的的结结构构，导导致致失失活活E4E4：结结合合并并破破坏坏中中表表层层细细胞胞角角蛋蛋白白网网，形形成成中中表表层层细细胞胞的挖空外观的挖空外观L2:L2:次要衣次要衣壳蛋白壳蛋白抗体主要抗体主要识别位点识别位点L1:L1:主要衣主要衣壳蛋白，壳蛋白，疫苗研发的疫苗研发的主要成分主要成分 HPV HPV病毒分类病毒分类 以病毒基因组中以病毒基因组中L1L1区区DNADNA同源性作为分类依据：同源性作为分类依据：n属：属：L1L1区区DNADNA同源性在同源性在60%60%以下以下n n种：种：种：种：L1L1区区DNADNA同源性介于同源性介于60%60%70%70%n n型：型：型：型：L1L1区区DNADNA同源性介于同源性介于7171%89%89%n n亚型：亚型：亚型：亚型：L1L1区区DNADNA同源性介于同源性介于9090%98%98%n n变异株：变异株：变异株：变异株：L1L1区区DNADNA同源性大于同源性大于98%98%HPV16HPV16型下分类型下分类HPV16多态现象导致的变异可根据地域不同，分为欧洲型（E）、非洲型（Af）、亚洲型（As）以及亚-美型（AA）。不同变异可导致某些人群罹患宫颈疾病的风险增加。比如 AA具有较高的致癌性，主要体现在从原发感染至肿瘤形成仅需要不到3年的时间。HPV HPV HPV HPVHPV分型分型n n高危型高危型高危型高危型 与与与与宫颈宫颈宫颈宫颈癌及癌及癌及癌及宫颈宫颈宫颈宫颈病病病病变变变变密切相关，密切相关，密切相关，密切相关，WHO/IARC(2005):WHO/IARC(2005):1616、1818、3131、3333、3535、3939、4545、5151、5252、5656、5858、5959、6666n n疑似高危型：疑似高危型：疑似高危型：疑似高危型：IARC IARC（2009）:6666、6868、7373 与与与与宫颈宫颈宫颈宫颈癌有一定的相关性，但由于在人群中的分布癌有一定的相关性，但由于在人群中的分布癌有一定的相关性，但由于在人群中的分布癌有一定的相关性，但由于在人群中的分布频频频频率率率率较较较较低或相关研究低或相关研究低或相关研究低或相关研究数据数据数据数据较较较较少，需少，需少，需少，需进进进进一步研究确一步研究确一步研究确一步研究确认认认认n n低危型低危型低危型低危型 常引起外生殖道湿疣等良性病常引起外生殖道湿疣等良性病常引起外生殖道湿疣等良性病常引起外生殖道湿疣等良性病变变变变，比如，比如，比如，比如6 6、1111、4040、4242、4343、4444、5454、6161、7070、7272、8181、candHPV89candHPV89等。等。等。等。Schiffman M,Clifford G,Buonaguro F.Classification of weakly carcinogenic human papillomavirus types;addressing the limits of epidemiology at the borderline.Infectious Agents and Cancer.2009;4:1-8.HPV HPV型别分布型别分布vv2009-2012.52009-2012.52009-2012.52009-2012.5，全国，全国，全国，全国35353535万数据（万数据（万数据（万数据（凯凯普普普普21212121分型）分型）分型）分型）n n阳性率：阳性率：阳性率：阳性率：24.6%24.6%24.6%24.6%（门诊）（门诊）（门诊）（门诊）HPV HPV型别分布型别分布vv2009-2012.52009-2012.52009-2012.52009-2012.5，华华南区南区南区南区10101010万数据（万数据（万数据（万数据（凯凯普普普普21212121分型）分型）分型）分型）n n阳性率：阳性率：阳性率：阳性率：23.6%23.6%23.6%23.6%（门诊）（门诊）（门诊）（门诊）HPVHPVHPVHPV 感染例数感染例数感染例数感染例数总病总病总病总病例数例数例数例数宫颈宫颈宫颈宫颈咽咽咽咽肛门肛门肛门肛门口腔口腔口腔口腔喉喉喉喉外阴外阴外阴外阴阴茎阴茎阴茎阴茎每年病例数每年病例数每年病例数每年病例数0 0 0 0100,000100,000100,000100,0002 2 2 200,00000,00000,00000,0003 3 3 300,00000,00000,00000,0004 4 4 400,00000,00000,00000,0005 5 5 500,00000,00000,00000,000HPV引发的癌症引发的癌症 HPV HPVHPVHPV与宫颈癌与宫颈癌感染途径感染途径vv性接触性接触性接触性接触传传播播播播n n丈夫阴茎丈夫阴茎丈夫阴茎丈夫阴茎HPVHPVHPVHPV的存在可使妻子的存在可使妻子的存在可使妻子的存在可使妻子宫颈宫颈受染的危受染的危受染的危受染的危险险增加增加增加增加9 9 9 9倍，相同的倍，相同的倍，相同的倍，相同的HPVHPVHPVHPV型型型型别别可以在性伴可以在性伴可以在性伴可以在性伴侣侣中中中中检检出，与此相反，出，与此相反，出，与此相反，出，与此相反，处处女通常是女通常是女通常是女通常是检测检测不到不到不到不到HPVHPVHPVHPV感染。感染。感染。感染。n n是性是性是性是性传传播疾病但不一定有性乱史。播疾病但不一定有性乱史。播疾病但不一定有性乱史。播疾病但不一定有性乱史。vv直接皮肤接触直接皮肤接触直接皮肤接触直接皮肤接触n n这这也是主要的也是主要的也是主要的也是主要的传传播途径播途径播途径播途径vv母母母母婴传婴传播播播播n n母母母母亲亲生殖道生殖道生殖道生殖道HPVHPVHPVHPV感染也可以感染也可以感染也可以感染也可以传传播至她播至她播至她播至她们们的的的的婴婴儿口腔中儿口腔中儿口腔中儿口腔中HPVHPV与宫颈癌与宫颈癌HPV的入侵的入侵病毒通病毒通过皮肤或粘膜的微皮肤或粘膜的微创口口进入表入表层，然后感染基底，然后感染基底层或副基底或副基底层细胞，并以附加胞，并以附加体的形式在宿主体的形式在宿主细胞核内复制。胞核内复制。病毒的复制依病毒的复制依赖于上皮于上皮细胞的分化，在基底胞的分化，在基底层上上层细胞中开始复制，在表皮胞中开始复制，在表皮细胞中装胞中装配，当配，当这些表皮些表皮细胞脱落胞脱落时，在皮肤表面可，在皮肤表面可发现病毒病毒颗粒。粒。HPVHPV与宫颈癌与宫颈癌细胞、组织的改变细胞、组织的改变一过性一过性HPV感染感染持续性持续性HPV感染感染正常正常宫颈宫颈感染感染清除清除HPV 感染感染演进演进消退消退癌癌前前病病变变癌癌浸浸润润 Transient infectionHPV infectionPersistent infectionLow-Grade DysplasiaCIN1High-Grade DysplasiaCIN2/3InvasiveCancer1 yearOver 2 years2-5 years4-5 years9-10 yearsHPVHPV与宫颈癌与宫颈癌影响因子影响因子vv树树木的成木的成木的成木的成长长（宫颈宫颈癌的癌的癌的癌的发发生）生）生）生）=种子种子种子种子(高危高危高危高危HPV)+HPV)+HPV)+HPV)+土壤土壤土壤土壤(未成熟的未成熟的未成熟的未成熟的宫颈转宫颈转化区化生上皮化区化生上皮化区化生上皮化区化生上皮)+)+)+)+cofactorscofactorscofactorscofactorsn多个性伴多个性伴侣n口服避孕口服避孕药nHIVHIV、STISTI感染感染n免疫缺陷免疫缺陷n多多产、密、密产n吸烟等吸烟等宫颈癌的筛查宫颈癌的筛查筛查现状筛查现状宫颈癌的筛查宫颈癌的筛查筛查对象筛查对象v所有女性应在有性生活所有女性应在有性生活3 3年开始做宫颈癌筛查年开始做宫颈癌筛查 （最晚不超过（最晚不超过2121岁）岁）2009.1 NCCN2009.1 NCCN子宫颈癌筛查临床实践指南子宫颈癌筛查临床实践指南 20032003卫生部卫生部宫颈癌筛查及早诊早治指南宫颈癌筛查及早诊早治指南v高危妇女人群：多个性伴侣、性生活过早、高危妇女人群：多个性伴侣、性生活过早、HIV/HPVHIV/HPV感染、感染、免疫功能低下、卫生条件差免疫功能低下、卫生条件差/性保健知识缺乏的妇女性保健知识缺乏的妇女v决定妊娠的妇女决定妊娠的妇女案例分享案例分享女，女，2828岁，孕前体检，医生建议其进行宫颈癌的筛查，拒绝。岁，孕前体检，医生建议其进行宫颈癌的筛查，拒绝。后怀孕后怀孕5 5个月出现流血症状，疑为先兆流产，进行保胎处理；保个月出现流血症状，疑为先兆流产，进行保胎处理；保胎至胎至7 7个月大出血，后组织病理切片确诊为宫颈癌。产后手术治个月大出血，后组织病理切片确诊为宫颈癌。产后手术治疗不理想，于宝宝一周岁多死亡。疗不理想，于宝宝一周岁多死亡。广东省妇幼保健院广东省妇幼保健院著名影星李媛媛，著名影星李媛媛，20022002年因宫颈癌在北京病逝，撇下了她一岁年因宫颈癌在北京病逝，撇下了她一岁的儿子和心爱的观众。的儿子和心爱的观众。宫颈癌的筛查宫颈癌的筛查技术的发展技术的发展1943年巴氏涂片应用于宫颈癌的筛查年巴氏涂片应用于宫颈癌的筛查1988年年TCT应用于宫颈癌的筛查应用于宫颈癌的筛查2003年高危年高危HPV(HC2)应用于宫颈癌的筛查应用于宫颈癌的筛查(辅助辅助)2004年中国指南年中国指南HPV+TCT为最佳宫颈癌筛查手段为最佳宫颈癌筛查手段2007年欧洲年欧洲EUROGIN 推荐推荐HPV作为宫颈癌筛查首选手作为宫颈癌筛查首选手段段2011年年HPV分型检测是国际公认最重要的宫颈癌筛查手分型检测是国际公认最重要的宫颈癌筛查手段段2005年年IARC/WHO推荐推荐HPV检测可以用于宫颈癌筛检测可以用于宫颈癌筛查查2006年年HPV分型检测（凯普）应用于宫颈癌筛查分型检测（凯普）应用于宫颈癌筛查宫颈癌的筛查宫颈癌的筛查巴氏涂片及巴氏涂片及TCT的应用的应用v对妇女健康作出很大贡献对妇女健康作出很大贡献v局限性局限性:取样误差取样误差 /制片误差制片误差 /读片误差读片误差v敏感性差、假阴性率高（敏感性差、假阴性率高（2%50%2%50%）、假阳性率高、漏诊多）、假阳性率高、漏诊多v可重复性差，受阅片人主观影响可重复性差，受阅片人主观影响正常正常高度病变高度病变HSIL低度病变低度病变LSIL癌变癌变Cancer宫颈癌的筛查宫颈癌的筛查v准确性准确性97%97%v敏感度低，敏感度低，尤其是腺体病变尤其是腺体病变v重复性差，没有改变传统的重复性差，没有改变传统的阅片方式，与人为主观因素阅片方式，与人为主观因素相关相关vv无法预测患病的风险性无法预测患病的风险性无法预测患病的风险性无法预测患病的风险性巴氏涂片及巴氏涂片及TCT的应用的应用宫颈癌的筛查宫颈癌的筛查HPV DNA检测检测细胞学检测细胞学检测HPV DNAHPV DNA检测检测对细胞形态改变的检查手段对病原体检查手段针对结果，评估临床阶段针对病因，评估发病风险敏感性相对稍低敏感性高方法不易质控方法易于质控宫颈癌的筛查宫颈癌的筛查有充足的证据表明：有充足的证据表明：HPV DNAHPV DNA检测可作为检测可作为子宫颈癌的初筛手段，子宫颈癌的初筛手段，并可以降低子宫颈癌并可以降低子宫颈癌的发病率和死亡率。的发病率和死亡率。-IARC/WHO-IARC/WHO，20052005HPV检测为首选检测为首选大规模筛查手段任何筛查项目的初筛都应该采用更为敏感的检测更为敏感的检测实验。实验。单纯单纯HPVHPV检测的敏感性大大优于宫颈细胞学。检测的敏感性大大优于宫颈细胞学。过分强调特异性，会使筛查工作堕入美国式的怪圈：检查越来越多，查出得越来越少，成本却越来越高。Belinson-国际国际防癌组织主席防癌组织主席“我本人已被众多文献完全说服，承认今天的子宫颈癌筛查当始于我本人已被众多文献完全说服，承认今天的子宫颈癌筛查当始于我本人已被众多文献完全说服，承认今天的子宫颈癌筛查当始于我本人已被众多文献完全说服，承认今天的子宫颈癌筛查当始于HPVHPV检测。检测。检测。检测。”-Belinson,2011.6.5-Belinson,2011.6.5中国中国中国中国HPVHPV数据库启动会数据库启动会数据库启动会数据库启动会宫颈癌的筛查宫颈癌的筛查宫颈癌的筛查宫颈癌的筛查首选首选HPV检测检测欧洲生殖道感染和肿瘤组织（欧洲生殖道感染和肿瘤组织（EUROGIN)2007EUROGIN)2007年提出的宫颈癌筛查方案年提出的宫颈癌筛查方案宫颈癌的筛查宫颈癌的筛查HPV分型的应用分型的应用专家意见专家意见2012AOGIN会议调查结果：会议调查结果：问题：对细胞学检查阴性的患者进行基因问题：对细胞学检查阴性的患者进行基因分型有意义么？分型有意义么？1.错误错误-基因分型并不能带来益处基因分型并不能带来益处 14%2.正确正确-基因分型可以带来益处基因分型可以带来益处 86%Sun-Kuie Tay20122012亚太生殖道感染与肿瘤会议（亚太生殖道感染与肿瘤会议（AOGIN 2012AOGIN 2012）HPVHPV分型检测分型检测HPVHPV分型检测分型检测临床应用临床应用vHPVHPV分型检测用于分型检测用于区分一过性感染或持续性感染区分一过性感染或持续性感染n在对丹麦2029岁妇女进行HPV检测时发现：间隔18个月2次检测HPV，相同基因型的HSIL发病风险明显高于不同基因型。（Susanne K Kjaer,et al.BMJ.2001:325:7364.）vHPV持续性感染：如果在间隔4-6 个月或 6-12个月的相邻2次随访中，同一患者的阴道宫颈检测样本均显示HPV 阳性且为同种类型，则称为此种类型 HPV 的持续性感染.Koshiol et al.Persistent Human Papillomavirus Infection and Cervical Neoplasia:A Systematic Review and Meta-Analysis。Am J Epidemiol 2008;168:123137vv 提示：只有提示：只有提示：只有提示：只有高危型的高危型的高危型的高危型的HPVHPV持续感染持续感染持续感染持续感染才会发展成为宫颈癌才会发展成为宫颈癌才会发展成为宫颈癌才会发展成为宫颈癌 47 47岁，岁，20102010年年8 8月病患到宫颈门诊检查，当时的她已行子宫次全切月病患到宫颈门诊检查，当时的她已行子宫次全切除手术后两年，做除手术后两年，做HPVHPV分型检测，结果为分型检测，结果为HPV58HPV58型阳性，细胞学检测型阳性，细胞学检测为阴道炎症，阴道镜检测为为阴道炎症，阴道镜检测为CINCIN-。对该病患进行随访观察，一年。对该病患进行随访观察，一年后，病患做后，病患做HPVHPV分型检测，结果仍为分型检测，结果仍为HPV58HPV58型阳性，细胞学检测为阴型阳性，细胞学检测为阴道炎症，考虑到该病患为道炎症，考虑到该病患为HPVHPV高危阳性的持续感染，决定对其行高危阳性的持续感染，决定对其行LeepLeep诊断性锥切及组织性活检，结果发现该病患为宫颈原位癌诊断性锥切及组织性活检，结果发现该病患为宫颈原位癌(CINIII)(CINIII)。上海市松江妇幼保健院上海市松江妇幼保健院 案例分享案例分享李女士，李女士，2525岁，岁，20082008年年2 2月到广东省妇幼就诊，发现月到广东省妇幼就诊，发现HPV16HPV16（+），），TCTTCT：良性反应改变。宫颈重度糜烂。阴道镜：良性反应改变。宫颈重度糜烂。阴道镜：CINCIN，病理，病理CINCIN，并，并进行了宫颈锥切术。进行了宫颈锥切术。20082008年年9 9月随访，持续月随访，持续HPV16HPV16（+），），TCTTCT：HSILHSIL，阴道镜：阴道镜：CINCIN，病例，病例，CINCIN累腺。累腺。20082008年年11 11月随访，月随访，HPV16HPV16（+），），由于怀孕拒绝宫颈活检。由于怀孕拒绝宫颈活检。20102010年年6 6月，产后月，产后9 9个月，宫颈活检：子宫颈鳞个月，宫颈活检：子宫颈鳞状细胞癌。状细胞癌。广东省妇幼保健院宫颈病变中心毛玲芝教授广东省妇幼保健院宫颈病变中心毛玲芝教授案例分享案例分享 女性，女性，2525岁，岁，20082008年年2 2月月2727日，日，HPV16HPV16（+），），TCTTCT：良性：良性反应改变。宫颈重度糜烂。阴道镜：反应改变。宫颈重度糜烂。阴道镜：CINICINI，病理，病理CINIICINII，行了宫，行了宫颈锥切术。颈锥切术。20082008年年9 9月月HPV16HPV16（+），），TCTTCT：HSILHSIL，阴道镜，阴道镜CIN2CIN2，病理：，病理：CINIICINII，累腺。，累腺。20082008年年11 11月月HPV16HPV16（+），拒绝宫），拒绝宫颈活检。颈活检。20102010年年6 6月月2828日，产后日，产后9 9个月，宫颈活检：子宫颈鳞状个月，宫颈活检：子宫颈鳞状细胞癌。广泛全子宫切除加盆腔淋巴结清扫，病理：子宫颈鳞细胞癌。广泛全子宫切除加盆腔淋巴结清扫，病理：子宫颈鳞状细胞癌（中分化型），位于宫颈上唇（状细胞癌（中分化型），位于宫颈上唇（12-112-1点），溃疡型点），溃疡型,癌癌组织浸润宫颈间质浅层组织浸润宫颈间质浅层,溃疡处浸润深度约溃疡处浸润深度约5mm5mm，宽约，宽约1cm1cm。此。此例是例是HPV16HPV16持续阳性两年最后导致宫颈癌。持续阳性两年最后导致宫颈癌。广东省妇幼保健院广东省妇幼保健院案例分享案例分享n早期的文献报道，HPV的多重感染与宫颈癌直接相关。n现在越来越多的报道发现，HPV的多重感染与宫颈癌之间，不存在显著性的关系。潮州宫颈癌筛查工程潮州宫颈癌筛查工程-广东省妇幼保健院广东省妇幼保健院 毛玲芝毛玲芝在在在在CIN2CIN2CIN2CIN2以上高级别病变中，多重感染并不常见，以单一感染为主。以上高级别病变中，多重感染并不常见，以单一感染为主。以上高级别病变中，多重感染并不常见，以单一感染为主。以上高级别病变中，多重感染并不常见，以单一感染为主。HPVHPV分型检测分型检测临床应用临床应用vHPVHPV分型检测用于分型检测用于区分单一感染或多重感染区分单一感染或多重感染女，女，4141岁，岁，20102010年做妇科检查，年做妇科检查，HPVHPV为多重感染，为多重感染，TCT(-)TCT(-)，医生建，医生建议半年后复查。议半年后复查。20112011年年3 3月患者进行复查，月患者进行复查，TCT(-)，HPVHPV感染型别比原感染型别比原来少了两个，病人因为少了两个型别很高兴，但妇科主任很重视，建来少了两个，病人因为少了两个型别很高兴，但妇科主任很重视，建议其进行活检，阴道镜下宫颈表面光滑，无任何异样，主任还建议进议其进行活检，阴道镜下宫颈表面光滑，无任何异样，主任还建议进行多点随机组织取样，检查结果为原位癌，病人随后被送到省肿瘤医行多点随机组织取样，检查结果为原位癌，病人随后被送到省肿瘤医院，妇科主任亲自手术，现已痊愈、恢复出院。院，妇科主任亲自手术，现已痊愈、恢复出院。分析：分析：1 1、HPVHPV持续感染是引发宫颈癌的生物学诱因持续感染是引发宫颈癌的生物学诱因2 2、病人两次都检测出、病人两次都检测出HPVHPV阳性，但液基细胞检测两次均为阴性，说阳性，但液基细胞检测两次均为阴性，说明明HPVHPV检测比细胞学检查具有更高更明显的敏感度。检测比细胞学检查具有更高更明显的敏感度。湖南省湘潭市妇幼保健院湖南省湘潭市妇幼保健院案例分享案例分享n不同型别的致癌风险不同不同型别的致癌风险不同不同的高危型促进不同的高危型促进LSILLSIL向向SCCSCC转变的转变的能力有差异。能力有差异。HPV16HPV16，18 18 的致宫颈的致宫颈癌风险性大于其他高危型癌风险性大于其他高危型HPVHPV。HPVHPV分型检测分型检测临床应用临床应用vHPVHPV分型检测用于分型检测用于阴道镜适应征阴道镜适应征HPVHPV分型检测分型检测临床应用临床应用vHPVHPV分型检测用于分型检测用于阴道镜适应征阴道镜适应征n2009/2012年，美国年，美国ASCCP发发布了布了HPV 基因分型基因分型检测检测指南，指南，明确指出明确指出:30妇妇女，女，细细胞学未胞学未见见上皮内病上皮内病变变和和恶恶性性细细胞，胞，HPV16HPV16，1818建建建建议议议议阴道阴道阴道阴道镜镜镜镜;其他其他HPV高危型，高危型，则则在在12个月后重个月后重复复HPV DNA检测检测和和细细胞学胞学检查检查。（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology,2009）n2010年，年，杨杨英捷、英捷、赵赵健、健、毕毕蕙等人的研究数据表明，蕙等人的研究数据表明，HPV31、33的致癌的致癌风险风险也很高，建也很高，建议议HPV31、33直接行阴道直接行阴道镜检测镜检测 44 44岁女性，岁女性，20082008年年1010月月2424日，妇检宫颈光滑，滴虫日，妇检宫颈光滑，滴虫（+）HPV16HPV16，5252（+），），TCTTCT：炎细胞中度。未行阴道镜检查，：炎细胞中度。未行阴道镜检查，20102010年年1010月月1818日。阴道镜下宫颈活检病理日。阴道镜下宫颈活检病理:鳞状细胞癌（中分化）。鳞状细胞癌（中分化）。未按规范筛查及随访，导致宫颈癌发生。未按规范筛查及随访，导致宫颈癌发生。广东省妇幼保健院广东省妇幼保健院 37 37岁，细胞学检测结果为非典型腺细胞（岁，细胞学检测结果为非典型腺细胞（AGCAGC）并伴有阴道炎）并伴有阴道炎症，症，HPVHPV分型检测为分型检测为HPV16HPV16型阳性；医生建议病人做阴道镜及组型阳性；医生建议病人做阴道镜及组织活检，不过，当时病人没有同意。该病患回去后，考虑再三，织活检，不过，当时病人没有同意。该病患回去后，考虑再三，两个月后才来到医院宫颈门诊做阴道镜检查。对该病患做两个月后才来到医院宫颈门诊做阴道镜检查。对该病患做LeepLeep诊诊断性锥切及组织性活检发现，该病患为宫颈原位癌断性锥切及组织性活检发现，该病患为宫颈原位癌(CINIII)(CINIII)。上海市松江妇幼保健院上海市松江妇幼保健院案例分享案例分享HPVHPV分型检测分型检测临床应用临床应用vHPVHPV分型检测用于分型检测用于ASCUSASCUS分层管理分层管理 NCCN NCCN 子宫颈癌筛查临床实践指南子宫颈癌筛查临床实践指南(20122012)指出：对发生在成年人指出：对发生在成年人的的ASC-US&LSILASC-US&LSIL有有3 3个可供选择的方案，可选择个可供选择的方案，可选择HPV-DNAHPV-DNA检测将患者分检测将患者分流、流、6 6个月复查细胞学或立即阴道镜检查。个月复查细胞学或立即阴道镜检查。n阴道镜即使按照规范流程执行，依然有阴道镜即使按照规范流程执行，依然有30%的漏诊的漏诊HSIL。n直接阴道镜检查或多点病理活检，引起直接阴道镜检查或多点病理活检，引起创伤和过度诊治（创伤和过度诊治（40-60%40-60%）n重复细胞学检查，有重复细胞学检查，有25%25%失访率，此外复失访率，此外复检会增加病人经济及精神负担检会增加病人经济及精神负担nHPVHPV检测：为检测：为目前的最优方法目前的最优方法。HPVHPV检测检测阴性，可列入常规筛查人群；如阴性，可列入常规筛查人群；如HPVHPV检测检测阳性，则考虑配合阴道镜检查阳性，则考虑配合阴道镜检查4141岁女性，岁女性，20102010年年1010月，主诉性交出血，妇检；宫颈光滑。月，主诉性交出血，妇检；宫颈光滑。HPV16HPV16（+），），LCT ASCUSLCT ASCUS，阴道镜：宫颈，阴道镜：宫颈2 2点点0.5mm0.5mm溃疡，未溃疡，未见醋白及异型血管。因患者一直有性交出血，一个月后病理：宫见醋白及异型血管。因患者一直有性交出血，一个月后病理：宫颈鳞状细胞癌。颈鳞状细胞癌。分析：分析：此例此例LCTLCT及阴道镜均漏诊了宫颈癌。及阴道镜均漏诊了宫颈癌。广东省妇幼保健院广东省妇幼保健院案例分享案例分享HPVHPV分型检测分型检测临床应用临床应用vHPVHPV分型检测用于分型检测用于宫颈癌晚期治疗手段的选择宫颈癌晚期治疗手段的选择HPV18Advanced cervical cancerAdding chemo to RT:HPV18,58:improving survivalHPV16,33:minimal benefitHPVHPV分型检测分型检测临床应用临床应用vHPVHPV分型检测用于分型检测用于宫颈病变的随访宫颈病变的随访n宫颈病变治疗后失败的主要原因是同一基因型宫颈病变治疗后失败的主要原因是同一基因型HPVHPV的持续性感染的持续性感染 据据瑞瑞典典的的一一项项研研究究，针针对对完完成成宫宫颈颈锥锥切切术术后后，术术后后随随访访结结果果有有26例例CIN复复发发；22例例未未复复发发。术术后后3个个月月用用PCR方方法法检检测测宫宫颈颈细细胞胞涂涂片片HPV，其中：，其中：26例复发者：例复发者：25例为例为HPV阳性阳性22例对照组：全部为例对照组：全部为HPV阴性阴性n实实验验说说明明：宫宫颈颈病病变变治治疗疗后后检检测测HPV-DNA，可可预预测测残残余余病病变变、估估计计疗效。疗效。HPVHPV分型检测分型检测临床应用临床应用vHPVHPV分型检测用于分型检测用于宫颈病变的随访宫颈病变的随访女；年龄女；年龄5454岁。于岁。于20112011年年3 3月月1414日到广东省妇幼保健院妇科就诊，日到广东省妇幼保健院妇科就诊，临床诊断为临床诊断为“子宫颈炎子宫颈炎”，行，行HPVHPV分型检查其结果为分型检查其结果为HPVHPV高危型高危型1616阳性。病人经手术治疗后，于同年的阳性。病人经手术治疗后，于同年的7 7月月1919日再次到省妇幼妇科就诊日再次到省妇幼妇科就诊（看诊的不是同一医生），临床诊断为（看诊的不是同一医生），临床诊断为“子宫颈恶性肿瘤术后子宫颈恶性肿瘤术后”，又复查又复查HPVHPV分型项目，其结果则为高危型分型项目，其结果则为高危型6868阳性，阳性，此标本此标本再再做做HPV13HPV13荧光检查其结果也是阳性，荧光检查其结果也是阳性，CTCT值是值是2828.9 9。针对此问题进行分析，得出以下几点原因：针对此问题进行分析，得出以下几点原因：1 1）此病人重新感染了）此病人重新感染了HPVHPV病毒；病毒；2)2)第一次检查中第一次检查中HPVHPV的两种型别产生了竞争性的抑制，术后优势的两种型别产生了竞争性的抑制，术后优势性别性别HPV16HPV16型被去除，型被去除，HPV68HPV68型显现；型显现；3 3）两次检查医生取样的部位不一致。）两次检查医生取样的部位不一致。广东省妇幼保健院广东省妇幼保健院案例分享案例分享 43 43岁女性，于岁女性，于20092009年年4 4月到广东省妇幼保健院妇检，月到广东省妇幼保健院妇检，HPVHPV分型检查分型检查结果为结果为HPV16HPV16（+），遂行阴道镜检查，拟诊为），遂行阴道镜检查，拟诊为HSILHSIL，即进行，即进行leepleep术，术，术后病理检查为术后病理检查为CIN2CIN2；于；于20102010年年9 9月进行复诊，月进行复诊，HPVHPV分型检查结果为分型检查结果为HPV56HPV56（+），细胞学检查结果为低度鳞状上皮内瘤样病变，阴道镜检），细胞学检查结果为低度鳞状上皮内瘤样病变，阴道镜检查拟诊为查拟诊为LSILLSIL，病理检查为，病理检查为CIN1CIN1，该病情有所减轻。，该病情有所减轻。31 31岁女性，每年岁女性，每年1 1次定期体检，于次定期体检，于20112011年年5 5月体检时，月体检时，HPVHPV分型检查分型检查结果为结果为HPV16HPV16、3333阳性，细胞学检查为阳性，细胞学检查为ASC-USASC-US，行阴道镜检查，拟诊，行阴道镜检查，拟诊为为HSILHSIL，病理检查为，病理检查为CIN3CIN3，即进行锥切；于，即进行锥切；于20112011年年1010月进行复诊，月进行复诊，HPVHPV分型检查结果为分型检查结果为HPV33HPV33阳性，细胞学检查为低度鳞状上皮内瘤样阳性，细胞学检查为低度鳞状上皮内瘤样病变，阴道镜检查拟诊为病变，阴道镜检查拟诊为LSILLSIL，病理检查为，病理检查为CIN1CIN1，病情减轻，继续观察。，病情减轻，继续观察。广东省妇