依折麦布与羧甲基-β-环糊精包合物的制备表征及增溶研究.pdf

云南师范大学学报(自然科学版),2 0 2 3,4 3(5):5 9-6 6 h t t p s:/q k g j.y n n u.e d u.c nJ o u r n a l o fY u n n a nN o r m a lU n i v e r s i t y(N a t u r a lS c i e n c e sE d i t i o n)D O I:1 0.7 6 9 9/j.y n n u.n s-2 0 2 3-0 6 9依折麦布与羧甲基-环糊精包合物的制备表征及增溶研究*任文超,曹红玉,唐诗瑾,孙勇艳,赵焱,晏瑾*(云南师范大学 化学化工学院,云南 昆明6 5 0 5 0 0)摘要:依折麦布(e z e t i m i b e,E Z T)是一种选择性肠道胆固醇抑制剂,然而水溶性差限制了其应用.包合物的制备可以有效提高药物的水溶性,通过饱和水溶液法制备了E Z T的羧甲基-环糊精包合物,并通过冷冻干燥法得到最终的粉末状包合物.核磁共振、扫描电子显微镜、傅里叶红外光谱和X-射线粉末衍射等结果证实了包合物的成功制备,相溶解度法表明羧甲基-环糊精与E Z T结合比为11,二者的结合常数为1 8 7M-1,增溶倍数为4 1 2倍.溶出实验结果表明包合物的制备明显提高了药物的体外溶出度.关键词:依折麦布;羧甲基-环糊精;包合物;增溶中图分类号:T Q 4 6 0.6 文献标志码:A 文章编号:1 0 0 7-9 7 9 3(2 0 2 3)0 5-0 0 5 9-0 81 前言依折麦布(e z e t i m i b e,E Z T)即1-(4-氟苯基)-3(R)-3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮是一种选择性的肠道胆固醇抑制剂(结构式见图1),可选择性地抑制小肠中甾醇转运蛋白(n i e m a n n-p i c kC 1-l i k e1,N P C 1 L 1),常用于降低高血脂患者的胆固醇水平1.由于C-F键的存在使得E Z T具有高能,从而在热力学和化学上具有很强的稳定性.E Z T抑制小肠对胆固醇的吸收,但作为P-糖蛋白(g l y c o-p r o t e i n,P-g p)的底物,E Z T的体内吸收因小肠刷状缘的P-g p外排而降低.由于E Z T的低水溶性和P-g p外排作用,其口服生物利用度低至3 5%,且在药物制剂方面受到一定的限制,需要找到一种合适的材料来解决这些问题2-4.图1 依折麦布的分子结构F i g.1 M o l e c u l a rs t r u c t u r eo f e z e t i m i b e包合物制备是提高药物水溶性的常用方法之一5-6,环糊精(c y c l o d e x t r i n,C D)是直链淀粉在芽孢杆菌的作用下产生的一种环状低聚糖的总称,其呈现一种略显锥形的圆环结构,具有良好的水溶性,因其价廉易得且空腔大小适中,被广泛应用于药物、食品及化妆品行业.环糊精根据所含葡萄糖苷键数目的不同分为-环糊精、-环糊精和-环糊精三种,其中的-环糊精及其衍生物是由7*收稿日期:2 0 2 3-0 5-2 2基金项目:云南省基础研究计划资助项目(2 0 1 9 F D 1 1 5);云南省大学生创新创业训练计划资助项目(S 2 0 2 2 1 0 6 8 1 0 3 6).作者简介:任文超(1 9 9 8-),男,山东潍坊人,硕士研究生,主要从事纳米多功能材料方面研究.通信作者:晏瑾.E-m a i l:y j i n_y e nh o t m a i l.c o m.个吡喃型葡萄糖组成的一种具有环状结构的低聚物,具有无毒无害且能被人体所吸收的特性,其空腔能够包络药物分子增加难溶药物分子的水溶性,提高稳定性,并且能够通过包裹的方式来控制药物分子的释放以达到缓释的效果7-8.羧甲基-环 糊 精(c a r b o x y m e t h y l-c y c l o d e x t r i n,CM-C D)是利用化学改性获得的一种环糊精衍生物,是一种水溶性6 0%的白色粉末,在中、碱性环境下可以任意浓度溶解,所以羧甲基-环糊精在肠道给药中有着广泛的应用(结构示意图见图2).为提高E Z T的水溶性,研究通过饱和溶液法制备了依折麦布的羧甲基-环糊精包合物9-1 0,并利用核磁共振波谱(1H NMR)、红外光谱(F T-I R)、扫描电镜(S EM)以及X-射线粉末衍射法对包合物进行表征.同时考察了E Z T在包合物中的溶解度以及释放情况,从而评价其用于E Z T口服缓释的潜力.图2 羧甲基-环糊精分子结构示意图F i g.2 M o l e c u l a rs t r u c t u r eo fc a r b o x y m e t h y l-c y-c l o d e x t r i n2 实验部分2.1 仪器与试剂各种仪器和试剂的型号和规格见表1和表2.表1 仪器汇总表T a b l e1 S u mm a r yo f i n s t r u m e n t s仪器名称型号或规格生产厂家恒温磁力搅拌仪8 5-2常州荣华仪器制造有限公司电子天平C P 2 2 4 C奥豪斯仪器(上海)有限公司冷冻干燥器F D-1 C-5 0北京博医康实验仪器有限公司紫外可见分光光度计U L C1 5 0 3 0 0 7上海美谱达仪器有限公司红外光谱仪N i c o l e t i S 2 0T h e r m oS c i e n t i f i c,美国扫描电子显微镜Z E I S SS i g m a3 0 0Z E I S S,德国X-射线衍射仪B r u k e r A X SD 8A d v a n c eB r u k e r,德国核磁共振仪B r u k e rAVAN C EN E O6 0 0 MB r u k e r,德国表2 化学试剂汇总表T a b l e2 S u mm a r yo f c h e m i c a l r e a g e n t s试剂名称规格生产厂家依折麦布纯度9 9%上海网化化工科技有限公司羧甲基-环糊精纯度9 9%上海麦克林生化科技有限公司无水乙醇分析纯国药集团化学试剂有限公司氢氧化钠纯度9 6%天津市风船化学试剂科技有限公司磷酸二氢钠分析纯天津市致远化学试剂有限公司06云南师范大学学报(自然科学版)第4 3卷 2.2 E Z T包合物的制备准确配置1 2.0mm o l/LE Z T无水乙醇溶液2 0m L,以及1 2.0 mm o l/LCM-C D水溶液2 0m L,边搅拌边向CM-C D溶液中滴加E Z T溶液,5 0恒温搅拌反应2h.用孔径为0.4 5m的尼龙过滤器过滤收集滤液,将收集到的滤液真空冷冻干燥2 4h得到固体E Z T/CM-C D包合物粉末.2.3 包合物的表征2.3.1 一维核磁共振氢谱分析(1H NMR)分别称取E Z T、CM-C D以及E Z T/CM-C D包合物于离心管中,加入适量氘代二甲基亚砜,超声溶解后转移至核磁管中,在室温频率4 0 0MH z下测定三种物质的一维核磁共振氢谱,以确定包合物E Z T/CM-C D是否制备成功.2.3.2 傅里叶红外分析(F T I R)F T I R测量在室温下进行,分别取适量E Z T、CM-C D以及E Z T/CM-C D包合物,与溴化钾粉末充分混合并研磨,使用自动压片装置进行压片后进行透射率测试.以空气为背景,分辨率为4c m-1,扫描波数范围为4 0 0 04 0 0c m-1,扫描次数为3 2,扫描后取平均值为测试样品的红外特征光谱图.2.3.3 X-射线粉末衍射分析(X P R D)对E Z T、CM-C D以及E Z T/CM-C D包合物进行X-射线粉末衍射分析,测试条件为:2 扫描范围5 5 0,步长0.0 1 3,扫描速度5/m i n,计数时间为1 1.2 2m s.2.3.4 扫描电镜分析(S EM)通过 扫 描 电 镜 观 察E Z T、CM-C D以 及E Z T/CM-C D包合物的表面形态.2.4 E Z T与CM-C D结合常数测定用无水乙醇配制21 0-3m o l/L的E Z T母液,取2 5LE Z T母液于1 0m L容量瓶,并分别加入0、2 5、5 0、7 5、1 2 5、2 5 0、3 7 5L和5 0 0L的41 0-2m o l/L的CM-C D(乙醇水=11(v/v),用乙醇和水11(v/v)的溶液定容,使E Z T浓度为11 0-5m o l/L,5 0 超声2h,测量其紫外吸光度值,绘制包结比曲线并计算其结合常数K1 1.环糊精衍生物与E Z T的结合常数可利用吸收 光 谱 数 据,通 过 下 述B e n e s i-H i l d e b r a n d方程1 2获得1 A=1E Z T0+1KaE Z T0 C Dx,式中 A是不同浓度环糊精存在下E Z T在2 3 2n m处的吸光度值;是E Z T及其C D复合物的不同的吸光系数;E Z T0和 C Dx分别是E Z T和环糊精的浓度;Ka为结合常数,可通过1/A对1/C Dx作图的斜率得到.2.5 E Z T与CM-C D产率、包封率的测定2.5.1 E Z T标准曲线的绘制对E Z T进行紫外全波长扫描,确定其最大吸收波 长 为2 3 2n m.分 别 配 制 浓 度 为0.0 0 01 2、0.0 0 0 2 4、0.0 0 03 6、0.0 0 04 8、0.0 0 06mm o l/L和0.0 0 0 7 2mm o l/L的E Z T标准 溶 液,测 量 其 在2 3 2n m波长下的紫外吸光度值,以E Z T吸光度(A)对其浓度(C)进行线性 回归,得客体 分子E Z T的标准曲线(图3),计算得曲线方程为A=1 8 6 6.2C+0.0 1 7 2(R2=0.9 9 8 1),线性关系良好.图3 E Z T的标准工作曲线F i g.3 S t a n d a r do p e r a t i n gc u r v eo fE Z T2.5.2 产率和包封率的测定产率和包封率1 3是反映制备工艺优劣的一个重要指标1 4-1 5.根据包合物产物的量,代入产率16 第5期 任文超,等:依折麦布与羧甲基-环糊精包合物的制备表征及增溶研究公式可求得E Z T/CM-C D的产率.取2 0m gE Z T/CM-C D溶于1 0m L去离子水,超 声4h使 其 充 分 溶 解,取 适 量 溶 液 在2 3 2n m波长下测量溶液的紫外吸光度值,代入依折麦布标准工作曲线求得依折麦布的浓度,求得2 0m g包合物实际包裹的依折麦布的量,根据结合常数算得2 0m g包合物中理论包裹的依折麦布的量,根据下述公式,可计算得到E Z T/CM-C D包合物的产率及包封率:产率=实际包合物质量理论包合物质量1 0 0%,包封率=实际包裹E Z T质量理论包裹E Z T质量1 0 0%.2.5.3 增溶倍数的测定将过量E Z T/CM-C D包合物溶于0.5m L去离子水中,2 5恒温水浴加热2h,使用低速离心机4 0 0 0r/m i n离心1 0m i n,取上层清液4 0L并稀释至1 0m L,测定其在2 3 2n m处的紫外吸光度值,代入E Z T标准曲线求得增溶倍数.2.6 E Z T/CM-C D包合物的体外药物溶出试验取6.8 0 5g磷酸二氢钠与0.9 4 4g氢氧化钠溶于1 0 0 0m L去离子水制成p H6.8的溶出介质.分别取1 0m gE Z T单体和含有1 0m gE Z T的E Z T/CM-C D包合物溶于1m L溶出介质制成悬浊液.置于分子截留量为5 0 0的透析袋中,将透析袋置于装有2 0 0m L释放介质的烧杯中,保持3 6.5恒温水浴并搅拌.每隔1h取适量外层释放介质,同时补给相同体积的溶出介质,共取1 0组.通过0.4 5m微孔滤膜后测量其在2 3 2n m处的紫外吸光度值,绘制溶出曲线1 6-1 7.3 结果与讨论3.1 E Z T与CM-C D的结合常数所 得CM-C D与E Z T的B e n e s i-H i l d e-b r a n d图(图4)线性良好,表明E Z T与CM-C D间生成11包合物,E Z T与CM-C D间的结合常数Ka为1 8 7M-1,体系对应的吉布斯自由能的变化值 G为-1 2 9 6.4 5k J/m o l-1,说明包合反应为自发进行.1/A为不同浓度C D存在下E Z T在2 3 2n m处的吸光度值的倒数,1/C D 为环糊精浓度的倒数.图4 E Z T与CM-C D的B e n e s i-H i l d e b r a n d图F i g.4 B e n e s i-H i l d e b r a n dd i a g r a mo fE Z Ta n dCM-C D3.2 E Z T/CM-C D包合物的产率、包封率及水溶性根 据 计 算,E Z T/CM-C D的 产 率 为6 4.8 0%,包封率为8 5.0 7%,E Z T/CM-C D的增溶倍数为E Z T的4 1 2.2 6倍.以上结果说明E Z T与羧甲基-环糊精衍生物制备成为包合物具有切实的可行性,并且确实有效的增加了E Z T的溶解性.3.3 包合物的表征3.3.1 核磁共振氢谱图5自上而下分别为E Z T/CM-C D包合物、主体分子CM-C D以及客体分子E Z T的1H NMR图,主体分子的质子峰在包合物中的化学位移见表3,其中环内H-3和H-5两质子的化学位移分别为0.1 5和0.1 2,化学位移显著;客体分子E Z T的质子峰H-1和H-7在包合物的谱图中消失,氮杂环上与苯酚相连处的质子峰H-4、苯环与F离 子 相 连 的 苯 环 上 的 质 子 峰H-5、5,-CH2-的质子峰H-8和H-9,与羟基相连处的质26云南师范大学学报(自然科学版)第4 3卷 子峰H-1 0的化学位移与客体分子E Z T基本保持一致,根据这些化学位移的变化可以得出E Z T被CM-C D成功包裹.图5 E Z T/CM-C D包合物、CM-C D及E Z T的1H NMR谱F i g.5 1H NMRs p e c t r ao fE Z T/CM-C D,CM-C Da n dE Z Ti n c l u s i o nc o m p l e x e s表3 CM-C D和E Z T/CM-C D的化学位移值()和化学位移变化值()T a b l e3 C h e m i c a l s h i f tv a l u e s()a n dc h e m i c a l s h i f t c h a n g ev a l u e s()o fCM-C Da n dE Z T/CM-C D 名称化学位移及位移差H-1H-2,H-4H-3H-5H-6H-7CM-C D5.3 23.3 73.4 43.3 93.3 83.3E Z T/CM-C D5.2 93.4 43.5 93.5 13.4 73.3 3位移差-0.0 30.0 70.1 50.1 20.0 90.0 33.3.2 红外光谱(F T I R)分析E Z T、CM-C D及E Z T/CM-C D包合物常温下的红外光谱图见图6.主体分子CM-C D在3 3 8 3.0 6c m-1处 为 羟 基 伸 缩 振 动 产 生 的 峰,2 9 3 1.9 7c m-1处为环糊精糖骨架上的C-H伸缩振动的峰,1 6 0 2.5 3c m-1和1 4 1 9.9 2c m-1处为羧基的特征峰,在1 0 2 9.1 7c m-1处的峰为-C-O-C的反对称伸缩振动峰.客体分子E Z T在17 3 0.2 3c m-1处的峰为酰胺的羰基峰.E Z T/CM-C D包合物的红外谱图与主体分子CM-C D比较相似,但是在包合物内羟基产生的伸缩振动峰和羧基产生的振动峰发生微弱的蓝移,客体分子酰胺36 第5期 任文超,等:依折麦布与羧甲基-环糊精包合物的制备表征及增溶研究的羰基峰没有出现,表明主客体分子之间发生了相互作用.图6 E Z T、CM-C D及E Z T/CM-C D包合物的红外光谱图F i g.6 I n f r a r e ds p e c t r ao fE Z T,CM-C Da n dE Z T/CM-C Di n c l u s i o nc o m p l e x e s3.3.3 X-射线粉末衍射(X P R D)分析E Z T、CM-C D及E Z T/CM-C D包合物的晶体形态利用X-射线粉末衍射进行分析,结果如图7所示.根据X-射线粉末衍射可知E Z T具有较好的结晶性,在2=1 6、1 9、2 1、2 4、2 5、2 7 和3 0 处有衍射峰,CM-C D则为无定型状态,在1 9、2 4 和3 6 处 有衍射峰,而 在包合物体 系内E Z T在各处的吸收峰消失,在1 9、2 4 和3 6 处的峰强度变低,证明包合物制备成功.图7 E Z T、CM-C D及E Z T/CM-C D包 合 物 的X-射线粉末衍射图F i g.7 X R Do fE Z T,CM-C Da n dE Z T/CM-C Di n c l u s i o nc o m p l e x e s3.3.4 扫描电镜(S EM)分析图8 E Z T、CM-C D及E Z T/CM-C D包合物的扫描电镜图F i g.8 S EMo fE Z T,CM-C Da n dE Z T/CM-C Di n c l u s i o nc o m p l e x e s 根据图8S EM图所示,E Z T客体分子呈现不规则的颗粒状聚集在一起,CM-C D分子呈现为大小不均匀的无定型的空心圆球状小颗粒,包合物则呈现不规则的块状,明显与主体以及客体形貌不同,证明包合物体系制备成功.3.4 E Z T/CM-C D的体外溶出溶出度是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解 和 溶 出 的 体 外 试 验 方 法.E Z T单 体 及E Z T/CM-C D包合物的溶出曲线如图9所示,由图 可 知 包 合 物 的 累 积 溶 出 最 终 可 以 到 达6 9.2 6%,而单独的E Z T只能到达1 1.1 8%,在1 0h时包合物E Z T/CM-C D的累积溶出约为单独E Z T的6.2倍,单独的E Z T会在2h后基本达到平衡,而包合物大约在5h后才会缓慢达到平衡,46云南师范大学学报(自然科学版)第4 3卷 以上表明CM-C D在p H=6.8条件下对E Z T有良好的增溶和缓释效果.图9 E Z T及E Z T/CM-C D包合物在p H=6.8的溶出曲线F i g.9 D i s s o l u t i o nc u r v e so fE Z Ta n dE Z T/CM-C Di n-c l u s i o nc o m p l e x e sa tp H=6.84 结语依折麦布作为一种有效的胆固醇抑制剂,在降脂治疗方面有着广泛的应用,但是其在应用方面也有着许多的困难,比如水溶性差以及对肠胃有一定的刺激等也对其临床方面的应用产生了一定影响.CM-C D是-环糊精的一种衍生物,具有良好的空腔结构能够有效地对依折麦布进行包裹,并且CM-C D具有良好的生物相容性,对人体安全无害具有广阔的应用前景.因此,本文采用饱和溶液法制备了主客比11的依折麦布和CM-C D的包合物.CM-C D能够有效增加依折麦布的水溶性,增溶倍数达到4 1 2倍.同时,CM-C D还能够对依折麦布达到优秀的缓释效果,可有效减少用药次数,延长用药间隔,提高依折麦布的生物利用率.本研究将依折麦布用CM-C D包裹制备成包合物,有效地解决了依折麦布水溶性低、对肠胃刺激性大以及生物利用率低等问题,为依折麦布的开发和利用提供了一条有效的途径.参考文献:1 T ANAKAY,KAM I S AKOT.R e g u l a t i o no f t h ee x-p r e s s i o no fc h o l e s t e r o lt r a n s p o r t e r sb yl i p i d-l o w e r-i n gd r u g se z e t i m i b ea n dp e m a f i b r a t e i nr a t l i v e ra n di n t e s t i n eJ.B i o c h i m i c ae tB i o p h y s i c aA c t a-M o l e c u-l a rB a s i so fD i s e a s e,2 0 2 1,1 8 6 7(1 1):1 6 6 2 1 5.2 Z HANGL,CHE N Q.S y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o n so fn e wc y c l o d e x t r i nd e r i v a t i v eJ.N e wC h e m i c a lM a t e-r i a l s,2 0 1 8,4 6(9):2 6 3-2 6 5,2 6 9.3 宁宁.难溶性药物增溶材料的研究进展J.新材料产业,2 0 1 4,2 4 7(6):4 6-4 9.4 钟文君,石雷,刘永丽,等.安立生坦-环糊精包合物制备与表征J.中国医药导报,2 0 2 1,1 8(2 5):3 1-3 4.5 姜兴粲,李冰,杨敏,等.沙拉沙星/-环糊精包合物微囊的特性分析J.畜牧兽医学报,2 0 2 0,5 1(8):1 9 9 3-2 0 0 2.6 徐晓琰,恽菲,狄留庆,等.环糊精包合药物胃肠道转运过程及机制研究进展J.中草药,2 0 1 2,4 3(1 0):2 0 6 2-2 0 6 5.7 CHE NSL,L IZ W,CH IS M,e ta l.P r e p a r a t i o n,c h a r a c t e r i z a t i o na n ds o l u b i l i z a t i o ne v a l u a t i o no ft w on o v e lh o s t-g u e s tc o m p l e x e sb a s e do nt w od i f f e r e n tf u n c t i o n a l g r o u p so fm o d i f i e d-c y c l o d e x t r i n sa n d2 0(S)-p r o t o p a n a x a t r i o lJ.J o u r n a l o fM o l e c u l a rS t r u c-t u r e,2 0 2 0,1 2 0 4:1 2 7 4 9 4.8 Y A N GH W,P A NZJ,J I N W,e t a l.P r e p a r a t i o n,c h a r-a c t e r i z a t i o na n dc y t o t o x i ce v a l u a t i o no f i n c l u s i o nc o m-p l e x e sb e t w e e nc e l a s t r o lw i t hp o l y a m i n e-m o d i f i e db e t a-c y c l o d e x t r i n sJ.J o u r n a lo fI n c l u s i o nP h e n o m e n aa n dM a c r o c y c l i cC h e m i s t r y,2 0 1 9,9 5(1-2):1 4 7-1 5 7.9 魏海涛,宋敏,李亮华,等.氟苯尼考-环糊精包合物的研制J.华南农业大学学报,2 0 0 9,3 0(4):9 4-9 7.1 0YANJ,L IZ,Z HUF,e ta l.I n c l u s i o nc o m p l e xo f2 0(S)-p r o t o p a n a x a t r i o lw i t h m o d i f i e d-c y c l o d e x t r i n:c h a r a c t e r i z a t i o n,s o l u b i l i t y,a n di n t e r a c t i o nw i t hb o-v i n es e r u m a l b u m i nJ.A n a l y t i c a lB i o c h e m i s t r y,2 0 2 2,6 5 3:1 1 4 7 5 3.1 1续浩,陈亮.环糊精包结物包结比的测定J.分析测试技术与仪器,2 0 0 1,7(3):1 5 2-1 5 5.1 2YANJ,WUD,MA X,e ta l.S p e c t r a la n dm o l e c u l a rm o d e l i n gs t u d i e so nt h ei n f l u e n c eo f-c y c l o d e x t r i na n d i t sd e r i v a t i v e so na r i p i p r a z o l e-h u m a ns e r u ma l-b u m i nb i n d i n gJ.C a r b o h y d r a t eP o l y m e r s,2 0 1 5,1 3 1:6 5-7 4.1 3张梨,谭群友,陈亮,等.溴吡斯的明-环糊精包合物的研制J.中国医院药学杂志,2 0 1 0,3 0(6):4 6 6-4 7 0.1 4李娜,刘德旺,赵红梅,等.四味土木香散挥发油的-环糊精包合工艺J.中成药,2 0 2 0,4 2(3):5 5 8-5 6 3.1 5陈洪轩,李锟,王泽夏,等.数控超声法白藜芦醇包合物的研制J.南京中医药大学学报,2 0 1 5,3 1(5):56 第5期 任文超,等:依折麦布与羧甲基-环糊精包合物的制备表征及增溶研究4 9 8-5 0 0.1 6T AK E U CH IS,T S UMEY,AM I D ONGE,e ta l.E-v a l u a t i o no fat h r e ec o m p a r t m e n t i nv i t r og a s t r o i n-t e s t i n a l s i m u l a t o rd i s s o l u t i o na p p a r a t u s t op r e d i c t i nv i v od i s s o l u t i o nJ.J o u r n a lo fP h a r m a c e u t i c a lS c i-e n c e s,2 0 1 4,1 0 3(1 1):3 4 1 6-3 4 2 2.1 7刘青,张雅琦,王文喜.两相溶出系统及其在难溶性药物制剂评价中的应用J.药学学报,2 0 2 1,5 6(3):7 4 3-7 5 0.P r e p a r a t i o nC h a r a c t e r i z a t i o na n dS o l u b i l i z a t i o no f t h e I n c l u s i o nC o m p l e xo fE z e t i m i b ea n dC a r b o x y m e t h y l-c y c l o d e x t r i nR E NW e n c h a o,C A OH o n g y u,T A N GS h i j i n,S U NY o n g y a n,Z H A OY a n,Y A NJ i n*(F a c u l t yo fC h e m i s t r ya n dC h e m i c a lE n g i n e e r i n g,Y u n n a nN o r m a lU n i v e r s i t y,K u n m i n g6 5 0 5 0 0,C h i n a)A b s t r a c t:E z e t i m i b e(E Z T)i sas e l e c t i v e i n t e s t i n a l c h o l e s t e r o l i n h i b i t o r,b u tp o o rw a t e rs o l u b i l i t yl i m-i t s i t sa p p l i c a t i o n.T h ep r e p a r a t i o no f i n c l u s i o nc o m p l e x e sc a ne f f e c t i v e l yi m p r o v et h ew a t e rs o l u b i l i t yo f t h ed r u g.I nt h i ss t u d y,c a r b o x y m e t h y l-c y c l o d e x t r i n i n c l u s i o nc o m p l e x e so fE Z Tw e r ep r e p a r e db ys a t u r a t e da q u e o u ss o l u t i o nm e t h o d,a n dt h e f i n a l p o w d e r i n c l u s i o nc o m p l e x e sw e r eo b t a i n e db y f r e e z e-d r y i n gm e t h o d.T h e r e s u l t so f n u c l e a rm a g n e t i c r e s o n a n c e,s c a n n i n ge l e c t r o nm i c r o s c o p y,F o u r i e r i n f r a-r e ds p e c t r o s c o p ya n dX-r a yp o w d e rd i f f r a c t i o nc o n f i r m e dt h es u c c e s s f u lp r e p a r a t i o no ft h ei n c l u s i o nc o m p o u n d.P h a s es o l u b i l i t ym e t h o di n d i c a t e st h a tt h eb i n d i n gr a t i oa n dt h eb i n d i n gc o n s t a n to fc a r-b o x y m e t h y l-C y c l o d e x t r i nt oE Z Ti s11a n d1 8 7M-1,r e s p e c t i v e l y,a n dt h es o l u b i l i z a t i o nm u l t i p l ei s4 1 2t i m e s.T h e r e s u l t so f d i s s o l u t i o nt e s t s h o w e d t h a t t h ep r e p a r a t i o no f i n c l u s i o nc o m p o u n ds i g n i f i-c a n t l y i m p r o v e dt h ed r u gd i s s o l u t i o n i nv i t r o.K e y w o r d s:E z e t i m i b e;C a r b o x y m e t h y l-c y c l o d e x t r i n;I n c l u s i o nc o m p o u n d;S o l u b i l i z a t i o n66云南师范大学学报(自然科学版)第4 3卷