晚期NSCLC整体治疗策略.pptx

晚晚期期NSCLC整体治整体治疗策略策略现状与未来状与未来PP-GC-CN-0010目目录l晚期晚期NSCLC的治的治疗路径与整体治路径与整体治疗策略策略l晚期晚期NSCLC鳞癌的整体治癌的整体治疗：现状与未来状与未来l晚晚期期NSCLC非非鳞癌的整体治癌的整体治疗：现状与未来状与未来 EGFR/ALK突突变未知或野生型未知或野生型 EGFR/ALK突突变l总结目目录l晚期晚期NSCLC的治的治疗路径与整体治路径与整体治疗策略策略l晚期晚期NSCLC鳞癌的整体治癌的整体治疗：现状与未来状与未来l晚晚期期NSCLC非非鳞癌的整体治癌的整体治疗：现状与未来状与未来 EGFR/ALK突突变未知或野生型未知或野生型 EGFR/ALK突突变l总结2013Histology-based subtypingMolecular-based subtyping2004年十年十年间，肺癌治，肺癌治疗经历了翻天覆地的了翻天覆地的变化化病理分期指病理分期指导下下的放的放/化化疗 驱动基因指基因指导下下的靶向治的靶向治疗驱动基因未来精准治基因未来精准治疗之基之基础KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.WuYL,etal.2011.中国中国检测结果果日本日本检测结果果EGFR依然是依然是亚裔腺癌最常裔腺癌最常见的的驱动基因，基因，约占占50%2015NCCN指南：晚期指南：晚期NSCLC治治疗路径路径NCCN guideline NSCLC 2015.V6晚期晚期NSCLC明确明确组织学分型；足学分型；足够的的组织标本本进行分子行分子检测；劝告戒烟告戒烟鳞癌癌腺癌、大腺癌、大细胞癌、胞癌、组织分型不明确的分型不明确的NSCLCEGFR突突变检测；ALK突突变EGFR突突变(+)ALK基因基因(+)EGFR突突变(-)ALK基因基因(-)EGFR突突变未知未知ALK基因未知基因未知不推荐常不推荐常规进行行EGFR突突变与与ALK检测，除非在不吸，除非在不吸烟和烟和获取小活取小活检标本的患者本的患者PS0-2分患者分患者进入一入一线化化疗进入一入一线治治疗PS0-2分患者分患者进入一入一线化化疗PS0-2分患者分患者进入一入一线化化疗明确明确组织学学类型型明确明确分子分型分子分型如如何何进行晚行晚期期NSCLC患患者整者整体治体治疗？患者的一般状况，患者的一般状况，PS评分，器官状况分，器官状况其他：患者的意愿，其他：患者的意愿，费用等等用等等延延长生存生存获得更好的生活得更好的生活质量量一一线治治疗维持治持治疗二二线/三三线治治疗 分析分析分析分析 战战略略略略 战术战术目目录l晚期晚期NSCLC的治的治疗路径与整体治路径与整体治疗策略策略l晚期晚期NSCLC鳞癌的整体治癌的整体治疗：现状与未来状与未来l晚晚期期NSCLC非非鳞癌的整体治癌的整体治疗：现状与未来状与未来 EGFR/ALK突突变未知或野生型未知或野生型 EGFR/ALK突突变l总结鳞癌患者目前的整体治癌患者目前的整体治疗策策略略鳞癌的特征癌的特征驱动基因靶点少，无有效的靶向治基因靶点少，无有效的靶向治疗药物物贝伐伐单抗不能用于抗不能用于鳞癌癌二二线治治疗的的标准方案准方案为多西他多西他赛EGFR-TKI80144(40.9)66(47.8)33(48.5)80208(59.1)72(52.2)35(51.5)组织学学类型，型，n(%)鳞状细胞癌149(42.3)58(42.0)26(38.2)腺癌147(41.8)62(44.9)27(39.7)大细胞癌10(2.8)6(4.3)2(2.9)其他46(13.1)12(8.7)13(19.1)CECOG 研研究究健健健健择择同同同同药维药维持治持治持治持治疗疗：显显著延著延著延著延长长患者患者患者患者TTPTTP 健健择组：6.6个月个月BSC组：5.0个个月月P0.001 研究研究全程全程维持持阶段段 健健择组：3.6个月个月BSC组：2.0个个月月P80KPS80患者患者患者患者患者患者患者患者OSOSKPS80:n=99KPS80:n=10780808005101520253025.31022.9712.210.88.37.8健择组安慰剂组HR=2.1(95%CI:1.23.8)HR=0,8(95%CI:0.51.3)HR=2.1(95%CI:1.23.8)HR=0,8(95%CI:0.51.3)OS(始于始于诱导)OS(始于始于维持持)BrodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.2015NCCN指南指南晚晚晚晚期期期期NSCLCNSCLC鳞鳞癌同癌同癌同癌同药维药维持治持治持治持治疗疗：健：健：健：健择择NCCN guideline NSCLC 2015.V6 晚期晚期NSCLC二二线治治疗方案：多西他方案：多西他赛TAX 317TAX 320荟萃分析萃分析多西紫杉醇多西紫杉醇75mg/m2多西紫杉醇多西紫杉醇100mg/m2BSC多西紫杉醇多西紫杉醇75mg/m2多西紫杉醇多西紫杉醇100mg/m2长春瑞春瑞滨/异异环磷磷酰胺胺多西紫杉醇多西紫杉醇每每3周周多西紫杉醇多西紫杉醇每周每周患者数患者数5548100121121118433432ORR(%)5.56.3-6.710.80.88.16.7中位中位缓解解继续时间26.1周周23.9周周-9.1个月个月7.5个月个月5.9个月个月-中位生存中位生存7.5个月个月5.9个月个月4.6个月个月5.7个月个月5.5个月个月5.6个月个月27.4周周26.1周周1年生存年生存率率(%)37191932211924.827.0CaponiS,etal.ClinicalLungCancer2010;11(5):320-327.2015NCCN指南指南晚晚期期NSCLC鳞癌二癌二线治治疗：多西他：多西他赛NCCN guideline NSCLC 2015.V.6晚期晚期NSCLC鳞癌：关注整体治癌：关注整体治疗ScagliottiGV,etal.2013ASCOEDUCATIONALBOOK晚期晚期NSCLC鳞癌整癌整体治体治疗一一线治治疗：健健择/联合合铂类二二线治治疗：多西他：多西他赛鳞癌患者未来的治癌患者未来的治疗选择鳞癌的全基因癌的全基因组分析分析2012年年TCGA研究研究组报道了道了178例肺例肺鳞癌患者的全基因癌患者的全基因组分析分析结果，果，发现了可作了可作为靶点的基因或通路靶点的基因或通路变异异在在69%的的肿瘤瘤样本中本中发现PI3K/AKT通路和受体酪氨酸激通路和受体酪氨酸激酶(RTK)信号的信号的变异异RTK信号包括：信号包括：EGFR扩增，增，BRAF突突变，FGFR扩增或突增或突变Kim HS,et al.Lung Cancer 2013;80(3):249-55.未知未知100%未知未知39%PIK3CA突突变8%PTEN突突变/缺失缺失28%FGFR1扩增增25%未知未知21%PIK3CA突突变16%PTEN突突变/缺失缺失15%FGFR1扩增增15%EGFR扩增增9%PDGFRA扩增增/突突变 9%DDR2突突变4%BRAF突突变4%ERBB2扩增增 4%FGFR2突突变 3%2010MSKCC(n=52)TCGA(n=178)DDR2突突变0%2012肺肺鳞癌正在涌癌正在涌现的新的新药(1)Cheng H,et al.Expert Opin Emerg Drugs.2015;20(1):149-60.作用机制作用机制 药物物 研研发阶段段单药或或联合合初步初步结果果剂量限制性毒性量限制性毒性EGFR阿法替尼阿法替尼III期期联合化合化疗I期期ORR 35%粘膜炎、腹泻、皮疹、口腔炎粘膜炎、腹泻、皮疹、口腔炎吉非替尼吉非替尼II期期单药RR 19%腹泻腹泻厄洛替尼厄洛替尼II期期联合化合化疗RR 9%皮疹、腹泻皮疹、腹泻NimotuzumabII期期联合化合化疗I期研究最佳期研究最佳疗效效为PR乏力、乏力、厌食、皮疹食、皮疹西妥昔西妥昔单抗抗III期期联合化合化疗或化或化疗/VEGF抑制抑制剂I期最佳期最佳疗效效PR，OS获益益皮疹、腹泻、皮疹、腹泻、输注相关反注相关反MET/VEGF-RCabozantinibII期期单药或或联合其他靶向合其他靶向治治疗I期最佳期最佳疗效效PR脂肪脂肪酶、肝、肝酶升高、呕吐、腹升高、呕吐、腹泻泻ForetinibII期期单药或或联合其他靶向合其他靶向治治疗无无转氨氨酶升高、高血升高、高血压METTivantinibIII期期联合化合化疗或另一靶向或另一靶向药物物II期无期无PFS获益，益，ORR 4%贫血、中性粒血、中性粒细胞减少、胞减少、白白细胞减少胞减少OnartuzumabII期期联合靶向合靶向药物物仅在在MET阳性阳性NSCLC有有PFS和和OS获益益皮疹、腹泻、粘膜炎、皮疹、腹泻、粘膜炎、中性粒中性粒细胞减少、乏力胞减少、乏力成成纤维细胞胞生生长因子受体因子受体1PonatinibII/III期期单药NA乏力、腹泻、呼吸困乏力、腹泻、呼吸困难DovitinibIII期期单药或或联合化合化疗NA乏力、腹泻、消化道毒性乏力、腹泻、消化道毒性NintedanibIII期期联合化合化疗I期期PFS与与OS有有获益益腹泻、肝腹泻、肝酶升高升高AZD4547 I期期单药或或联合化合化疗I期最佳期最佳疗效效PR中心性中心性浆液性液性视网膜病、网膜病、虚弱、脱水虚弱、脱水GSK3052230I期期单药或或联合化合化疗无无不可不可获得得泛泛PI3K BuparlisibII期期联合靶向合靶向药物或化物或化疗I期研究最佳期研究最佳疗效效PR腹泻、皮疹、乏力、粘膜炎腹泻、皮疹、乏力、粘膜炎MET：上皮间质转化肺肺鳞癌正在涌癌正在涌现的新的新药(2)作用机制作用机制药物物 研研发阶段段单药或或联合合初步初步结果果剂量限制性毒性量限制性毒性AKT MK2206 II期期联合靶向合靶向药物物RR 9%腹泻、皮疹、乏力、腹泻、皮疹、乏力、粘膜炎粘膜炎BRAFDabrafenib II期期单药及及联合另一合另一靶向靶向药物物ORR 54%最佳最佳疗效效为PR乏力、乏力、厌食、食、虚弱、虚弱、贫血血PARP1Iniparib III期期联合化合化疗PFS获益益无无COX-2 塞来昔布塞来昔布III期期联合化合化疗II期期ORR 10%(因毒性中止因毒性中止)中性粒中性粒细胞减少胞减少免疫治免疫治疗：细胞毒淋巴胞毒淋巴细胞胞相关蛋白相关蛋白-4IpilimumabIII期期联合化合化疗PFS获益益乏力、乏力、贫血、血、中性粒中性粒细胞减少、皮疹胞减少、皮疹PD1 Nivolumab III期期联合化合化疗ORR 33-50%肺炎、皮疹、肝炎肺炎、皮疹、肝炎Pembrolizumab II/III期期联合化合化疗，或，或免疫免疫药物物ORR 36%心包心包积液、肺炎液、肺炎PD-L1 MPDL-3280A III期期联合化合化疗ORR 21%咳嗽、腹泻咳嗽、腹泻BMS-936559 II期期单药或或联合化合化疗ORR 8-16%输注相关反注相关反应、肾上腺功能不全上腺功能不全PARP1/2VeliparibIII期期联合化合化疗还未公布未公布HSP27ApatorsenII期期联合化合化疗还未公布未公布Cheng H,et al.Expert Opin Emerg Drugs.2015;20(1):149-60.Abstract 8107&8111 Presented at 2015 ASCO Annual Meeting鳞癌未来的治癌未来的治疗选择：NivolumabNivolumab疗疗效效效效优优于于于于标标准准准准的二的二的二的二线线治治治治疗疗方案方案方案方案多西他多西他多西他多西他赛赛02040608010003691215182124OS(%)Nivolumab(n=135)中中位位9.2个月；个月；1年年21%多西他多西他赛(n=137)中中位位6.0个月；个月；1年年6.4%HR=0.5995%CI:0.44-0.79;P=0.00025时间(月月)02040608010003691215182124PFS(%)Nivolumab(n=135)中中位位3.6个月；个月；1年年21%多西他多西他赛(n=137)中中位位2.8个月；个月；1年年6.4%HR=0.6295%CI:0.47-0.81;P=0.00004时间(月月)Spigel RD,et al.2015 ASCO Abstract 8009.PFSOSCheckMate 017研究研究2015NCCN指指南南晚期晚期晚期晚期NSCLCNSCLC鳞鳞癌二癌二癌二癌二线线及后及后及后及后线线治治治治疗疗方案：新增方案：新增方案：新增方案：新增NivolumabNivolumabNCCNGuidelines2015V6目目录l晚期晚期NSCLC的治的治疗路径与整体治路径与整体治疗策略策略l晚期晚期NSCLC鳞癌的整体治癌的整体治疗：现状与未来状与未来l晚晚期期NSCLC非非鳞癌的整体治癌的整体治疗：现状与未来状与未来 EGFR/ALK突突变未知或野生型未知或野生型 EGFR/ALK突突变l总结突突变未知及野生型非未知及野生型非鳞癌癌患者患者目前目前的整体治的整体治疗策略策略未知人群未知人群：能能否基于否基于临床特征来床特征来选择靶向靶向药物？物？36%的患者具的患者具有有3个个或或以上以上临床特征床特征预测因因素素(性性别、种、种族、吸烟史和族、吸烟史和组织学分型学分型)，但但实际没有没有EGFR突突变JackmanDM,etal.ClinCancerRes.2009;15(16):5267-73.64%36%EGFR突变无EGFR突变在辨在辨别哪些患者适用哪些患者适用TKI治治疗时，依据依据临床特床特征来征来筛选并不准并不准确！确！无疾病无疾病无疾病无疾病进进展生存展生存展生存展生存(PFS)(PFS)ITT人群含共人群含共变量的量的Cox分析分析通通过亚组进行治行治疗的交互的交互检验,p0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001EGFR突突变阳性阳性吉非替尼吉非替尼(n=132)卡卡铂/紫杉醇紫杉醇(n=129)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0无无进展生存率展生存率 无无进展生存患者：展生存患者：月月EGFR突突变阴性阴性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.00019142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0无无进展生存率展生存率吉非替尼吉非替尼(n=91)卡卡铂/紫杉醇紫杉醇(n=85)月月Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.EGFR突突变：EGFR-TKI药物物疗效的效的预测因子因子突突变未知及野生未知及野生型型NSCLC患患者者：首：首选化化疗对肿瘤瘤组织没有特定基因没有特定基因变异的癌症患者，异的癌症患者，不使不使用用针对这些些靶点的靶向靶点的靶向药物物EGFR、ALK突突变状状态未知及野生型患者，未知及野生型患者，首首选化化疗LowellE.Setal.JClinOncol.2013Dec1;31(34):4362-70.化化疗方案的方案的选择JMDB研究：研究：力比泰力比泰/顺铂对非非鳞癌患者的癌患者的疗效更效更优ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51OS(非非鳞癌癌)OS(鳞癌癌)化化疗方案的方案的选择东亚裔裔亚组(EGFR突突变状状态未知未知)：力力比泰比泰获益益趋势与全球人与全球人群一致群一致Yangetal,JThoracOncol.2010;5(5):688695.1.00.80.60.40.20.00612182430生存概率生存概率时间(月月)CP 21.2(17.1,28.2)CG 17.7(11.7,22.0)中位中位OS(95%CI)CP vs.CG调整整HR=0.70 95%CI:0.39,1.24非非鳞癌癌东亚裔裔亚组CP n=67CG,n=59无无进展生存展生存 非非鳞癌患者，癌患者，n4746 中位中位PFS时间，月，月6.45.6 调整整HR(CP vs.CG)(95%CI)0.61(0.39-0.96)鳞癌患者，癌患者，n2013 中位中位PFS时间，月，月4.25.3 调整整HR(CP vs.CG)(95%CI)2.03(0.70-5.85)ORR 非非鳞癌患者，癌患者，n4341 ORR(%)46.517.1 鳞癌患者，癌患者，n188 ORR(%)33.362.5化化疗方案的方案的选择 05101520253015.15.64.14.826.79.912.77.6力比泰力比泰/顺铂顺铂(n=830)健健择择/顺铂顺铂(n=830)PujolJL,etal.Oralabstractpresentedat2012ESMO.Vienna,Austria.中性粒中性粒细胞减少胞减少p0.001贫血血(血血红蛋白蛋白)P=0.001血小板减少血小板减少(血小板血小板)P0.001白白细胞胞减少减少P=0.019患者患者(%)3025201510507.26.13.611.96.71.33.96.1221.44.93.7力比泰力比泰/顺铂顺铂(n=830)健健择择/顺铂顺铂(n=830)恶心心P=0.004呕吐呕吐p=1.0脱水脱水(任何分任何分级)P=0.075脱脱发(任何分任何分级)P0.001疲乏疲乏P=0.143发热性中性性中性粒粒细胞减少胞减少P=0.002患者患者(%)3/4级非非血液学毒性反血液学毒性反应3/4级血液学毒性反血液学毒性反应力比泰力比泰/顺铂一一线治治疗非非鳞癌耐受性癌耐受性优势显著著化化疗方案的方案的选择晚晚期期NSCLC非非鳞癌（尤其癌（尤其EGFR突突变状状态未知）患者：未知）患者：优选力比泰力比泰NSCLC组织学分学分组一一线治治疗Pem/Cis vs.Gem/Cis维持治持治疗Pem vs.Placebo二二线治治疗Pem vs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非非鳞癌癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194 mOS(月月)11.010.115.510.39.38.0 校校对的的HR(95%CI)P值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0.61,1.00)0.048鳞癌癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94 mOS(月月)9.410.89.910.86.27.4 校校对的的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.6781.56(1.08,2.26)0.018*非非鳞癌包括：腺癌、大癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定胞癌和其他未确定类型的型的NSCLCScagliottiG.etal.JThoracOncol.2011;6(1):64-70.?晚期晚期NSCLC患者的患者的疗效改善效改善NSCLC协作作组.BMJ1995;311:889-909,SchillerJH,etal.N.EnglJMed.2002;346:92-98,2-4BSC6-8铂类单药8-10 含含铂双双药181614121086420中位生存期中位生存期1970s1980s1990-2005PARAMOUNTPARAMOUNT研究：力研究：力研究：力研究：力比比比比泰同泰同泰同泰同药维药维持治持治持治持治疗显疗显著延著延著延著延长长非非非非鳞鳞癌癌癌癌(EGFR(EGFR突突突突变变状状状状态态未未未未知知知知)患者患者患者患者PFSPFS力比力比泰同泰同药维持：持：显著降低患者疾病著降低患者疾病进展展风险40%Paz-AresL,etal.JClinOncol.2013Aug10;31(23):2895-902.ScagliottiGV,etal.LungCancer.2014Sep;85(3):408-14.HR=0.60(0.50-0.73)p0.001时间(月月)03691215PFS0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0力比泰力比泰(n=359)：中：中位位4.4个个月月安慰安慰剂(n-180)：中位中位2.8个个月月PFS（维持治持治疗阶段）段）时间(月月)0369121518PFS0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0力比泰力比泰(n=359)：中：中位位7.50个个月月安慰安慰剂(n-180)：中位中位5.60个个月月PFS（自（自诱导开始）开始）HR=0.60(0.50-0.73)p0.001PARAMOUNTPARAMOUNT研究：力比研究：力比研究：力比研究：力比泰同泰同泰同泰同药维药维持治持治持治持治疗显疗显著延著延著延著延长长非非非非鳞鳞癌癌癌癌(EGFR(EGFR突突突突变变状状状状态态未知未知未知未知)患患患患者者者者OSOS力比力比泰同泰同药维持：持：显著降低患者死亡著降低患者死亡风险22%HR=0.78(0.64-0.96)P=0.01951.00.80.60.40.20.0061218243036力比泰力比泰(n=359)：中位：中位13.9个月个月安慰安慰剂(n-180)：中中位位11.0个月个月OS时间(月月)OS（维持治持治疗阶段）段）1.00.80.60.40.20.0061218243036力比泰力比泰(n=359)：中位：中位16.9个月个月安慰安慰剂(n-180)：中中位位14.0个月个月OS时间(月月)HR=0.78(0.64-0.96)P=0.0191OS（自（自诱导开始）开始）Paz-AresL,etal.JClinOncol.2013Aug10;31(23):2895-902.0.80.70.612341234560.70n=4450.76n=5220.77n=2650.78n=980.78n=1320.80n=36力比泰力比泰安慰安慰剂100755025077.87.514.777.310.212.6PS更好更好PS无无变化化PS变差差力比力比泰泰安慰安慰剂EQ-5D变化化PS变化化PARAMOUNT：力比泰：力比泰继续维持治持治疗不影响患者生活不影响患者生活质量和体力状量和体力状态Gridelli C.et al.J Thorac Oncol 2012;7:1713-17210.90.80.70.60.70n=4450.73n=6820.75n=5830.76n=5220.77n=2650.78n=2410.80n=1600.79n=1490.80n=1080.78n=980.78n=480.80n=360.81n=660.81n=830.78n=1290.78n=13212341234567力比泰安慰剂平均指数评分*标度-0.59+1.0一线治疗周期维持治疗周期力比泰继续维持治疗组与安慰剂组治疗后ECOG PS改善/稳定率相似(83.3%vs.87.5%)*EQ-5D U.K.人群为基础指数评分2015NCCN指指南推南推荐：荐：力比泰同力比泰同药维持治持治疗（I类证据）据）NCCN guideline NSCLC 2015.V62014 ESMO专家共家共识：同同药维持持仅推荐力比推荐力比泰（泰（A级推荐推荐+I类证据）据）BesseB,etal.AnnOncol.2014Aug;25(8):1475-84.突突变未知及野生型非未知及野生型非鳞癌癌患者未来的治患者未来的治疗选择NSCLC非非鳞癌未来的治癌未来的治疗选择-新靶点新靶点ZerA,LeighlN.FrontOncol.2014;4:329.非非鳞癌人群正在癌人群正在进行的研究行的研究药物物作用机制作用机制药物物 研研发阶段段单药或或联合合初步初步结果果剂量限制性毒性量限制性毒性METRilotumumabI/II期期联合其他靶向合其他靶向药物物DCR 60%腹泻、皮疹、乏力、腹泻、皮疹、乏力、粘膜炎粘膜炎MEKSelumetinibIB期期联合化合化疗ORR 54%最佳最佳疗效效为PR乏力、乏力、厌食、食、虚弱、虚弱、贫血血RETCabozantinibII期期单药ORR 38%腹泻、乏力、腹泻、乏力、ALT升高、升高、AST升高等升高等ROS1CrizotinibII期期单药ORR 63%视力下降、外周性水力下降、外周性水肿、恶心等心等BRAFDadrafenibII期期联合其他靶向合其他靶向药物物ORR 63%发热、腹泻、腹泻、恶心、呕心、呕吐等吐等PD-L1MEDI4736III期期单药或或联合其他靶向合其他靶向药物物还未公布未公布MK-3475III期期单药还未公布未公布Abstract Presented at 2015 ASCO Annual Meeting非非鳞癌未来的治癌未来的治疗选择：PD-L1PD-L1高表达患者高表达患者高表达患者高表达患者NivoNivo疗疗效效效效优优于多西他于多西他于多西他于多西他赛赛(CheckMate CheckMate 057057)Paz-Ares L,et al.2015 ASCO Abstract LBA109.02040608010003691215 1821 242702040608010003691215 1821 242702040608010003691215 1821 242702040608010003691215 1821 242702040608010003691215 1821 242702040608010003691215 1821 2427PD-L1表达水平表达水平1%PD-L1表达水平表达水平5%PD-L1表达水平表达水平10%PD-L1表达水平表达水平1%PD-L1表达水平表达水平5%PD-L1表达水平表达水平10%OS(%)OS(%)时间(月月)时间(月月)时间(月月)时间(月月)时间(月月)时间(月月)HR(95%CI)=0.59(0.43-0.82)HR(95%CI)=0.90(0.66-1.24)HR(95%CI)=0.43(0.30-0.63)HR(95%CI)=1.01(0.77-1.34)HR(95%CI)=0.40(0.26-0.59)HR(95%CI)=1.00(0.76-1.31)Nivo：mOS 17.2月月Doc：mOS 9.0月月Nivo：mOS 18.2月月Doc：mOS 8.1月月Nivo：mOS 10.4月月Doc：mOS 10.1月月Nivo：mOS 9.7月月Doc：mOS 10.1月月Nivo：mOS 19.4月月Doc：mOS 8.0月月Nivo：mOS 9.9月月Doc：mOS 10.3月月目目录l晚期晚期NSCLC的治的治疗路径与整体治路径与整体治疗策略策略l晚期晚期NSCLC鳞癌的整体治癌的整体治疗：现状与未来状与未来l晚晚期期NSCLC非非鳞癌的整体治癌的整体治疗：现状与未来状与未来 EGFR/ALK突突变未知或野生型未知或野生型 EGFR/ALK突突变l总结突突变阳性阳性非非鳞癌癌患者目前的整体治患者目前的整体治疗策略策略EGFR-TKI一一线治治疗EGFR突突变患者的随机患者的随机试验1.Mok,etal.NEJM2009;2.Hanetal.JCO2012.3.Maemondo,etal.NEJM2010;4.Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;5.Zhou,etal.LancetOncol2011;6.Roselletal.LancetOncol2012.研究研究患者患者人群人群TKI病例数病例数PFS(月月)OS(月月)TKI化化疗HR(95%CI)TKI化化疗HR(95%CI)III期期临床中腺癌患者突床中腺癌患者突变患者患者亚组分析分析IPASS亚裔、裔、不吸烟不吸烟G2619.56.30.48(0.36-0.64)21.621.90.78(0.50-1.20)First Signal韩裔、裔、不吸烟不吸烟G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突突变人群中人群中进行的行的 III期期临床床NEJ002日本日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本日本G1729.66.60.52(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中国中国E15413.14.60.16(0.10-0.26)32.137.51.065EURTAC高加索裔高加索裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)Lux-lung 3高加索裔、高加索裔、亚裔裔A34511.16.90.58(0.43-0.78)-Lux-lung 6亚裔裔A36411.05.60.29(0.20-0.33)-克克唑替替尼用于尼用于ALK+患者的研究患者的研究PROFILE 1014：Mok T,et al.2014 ASCO Abstract 8002.数据截止日期：数据截止日期：2013年年11月月30日日a通通过IRR进行行评估估b单侧分分层log-rank检测10080604020005101520253035PFS(%)克克唑替尼替尼(n=172)中位中位PFS=10.9个月个月化化疗(n=172)中位中位PFS=7.0个月个月HR=0.45(95%CI:0.35-0.60)Pb0.0001时间(月月)只有只有都接受化都接受化疗和和TKI的突的突变患患者者OS获益最益最大大OPITIMAL研究：研究：ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.00.20.40.60.8010201.04030时间(月)OSEGFR-TKI和化和化疗(n=94)：中位：中位30.39个个月月仅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67个月仅化疗(n=21)：中位11.70个月EGFR-TKI+化疗 vs.仅化疗：P=0.0001仅EGFR-TKI vs.仅化疗：P=0.057Log-rank P值0.0001YangCH,etal.2012ASCOAbstractLBA7500.LUX-Lung 6LUX-Lung 3健健择/顺铂(n=122)力比泰力比泰/顺铂(n=115)中位PFS(月)5.66.9一年生存率2%22%LUX-LUNG LUX-LUNG 3&63&6：对对于于于于EGFREGFR突突突突变变患者，力比患者，力比患者，力比患者，力比泰的泰的泰的泰的疗疗效效效效Progression-freesurvival(probability)1.00.80.60.40.20.0Progression-freesurvival(months)036912151821242722%对对于于于于ALKALK阳性患者阳性患者阳性患者阳性患者，力比，力比，力比，力比泰是化泰是化泰是化泰是化疗优选疗优选无进展生存率(%)1008060402000510152025时间(月)172933811209936123107213310处危险人数克唑替尼力比泰多西他赛克唑替尼(n=172)力比泰(n=99)多西他赛(n=72)事件,n(%)100(58)72(73)54(75)中位,月7.74.22.6HR(95%CI)0.59(0.43-0.80)0.30(0.21-0.43)P0.0004100mg，有客，有客观缓解，解，25人被人被评估，其中估，其中28%PR，56%SDHM61713I/II期期单药MTD 800mg;剂量量650mg，ORR 58.8%,DCR 7.1%NOV120101II期期单药中位中位PFS 2.7m，中位，中位OS15mAUY922II期期单药中位中位PFS 6.1mALKAlectinibII期期单药ORR 61%，DCR96%STA-9090I期期联合其他靶向合其他靶向药物物最大限制最大限制剂量：量：STA-9090 200mg/m2TSR-011I/IIA期期单药最佳最佳剂量量 40mg q8hAP26113I/II期期单药RR 72%，中位中位PFS 56周周Abstract Presented at 2015 ASCO Annual MeetingEGFR+人群未来的治人群未来的治疗选择PFS，%(95CI%)80mg,N=30160mg,N=30全部全部N=603个月个月90(72,97)97(79,100)93(83,97)6个月个月83(64,93)90(72,97)87(75,93)9个月个月83(74,93)78(57,89)81(68,89)12个月个月73(51,87)NC72(55,84)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0036912151880mg160mg时间(月月)Ramalingam S,et al.2015 ASCO Abstract 8000.AZD 9291的的疗效效EGFR+人群未来的治人群未来的治疗选择10080604020020406080100500mg bid HBr625mg bid HBr750mg bid HBr1000mg bid Hbr正正在在进行之中行之中长径径总和自基和自基线的的变化化(%)500mg625mg750mg1000mg总计N40114774243ORR(%)6054467553DCR(%090848210085Rociletinib(CO 1686)的的疗效效Sequist VI,et al.2015 ASCO Abstract 8001.主要主要终点：点：ORR(独立独立评估委估委员会会IRC)(RECIST v1.1)ALK+人群未来的治人群未来的治疗选择Ou SHI,et al.2015 ASCO Abstract 8008.主要入主要入组标准准RECIST v1.1定定义的克的克唑替尼治替尼治疗后后PDALK阳阳性性(FDA获批的批的检验方方法法)允允许既往接受既往接受针对晚期疾病的含晚期疾病的含铂化化疗未未经治治疗/经治的治的脑转移移(包包括括软脑膜膜癌癌)激素撤除后激素撤除后稳定定(至至少少14天天)且且无症状无症状ECOG PS 0-2克克唑替尼和替尼和Alectinib之之间1周洗脱期周洗脱期ALK+NSCLC患者患者对既往克既往克唑替尼治替尼治疗无无缓解或解或PDalectinib用于用于RP2D安全性有效性的安全性有效性的II期期评价价(600mg每日每日2次次)退出退出/长期随期随访或后期或后期进展展治治疗研究者研究者选择PD140120100806040200-20-40-60-80-100*PD(N=22)SD(N=35)PR(N=61)全身全身BOR：最最长直径和，自基直径和，自基线最大降低最大降低(%)Alectinib的的疗效效目目录l晚期晚期NSCLC的治的治疗路径与整体治路径与整体治疗策略策略l晚期晚期NSCLC鳞癌的整体治癌的整体治疗：现状与未来状与未来l晚晚期期NSCLC非非鳞癌的整体治癌的整体治疗：现状与未来状与未来 EGFR/ALK突突变未知或野生型未知或野生型 EGFR/ALK突突变l总结一一线治治疗二二线治治疗维持治持治疗健健择/顺铂多西他多西他赛现在在鳞癌患者癌患者晚期晚期NSCLC患者的整体治患者的整体治疗健健择未来未来更更多新靶向多新靶向药物及物及包括包括免疫免疫药物在内的物在内的药物研物研发探索探索突突变未知未知/野生型非野生型非鳞癌患者癌患者现在在未来未来力比泰力比泰/顺铂多西他多西他赛/力比泰力比泰未知患者未知患者进行基因行基因检测，更多