6老年患者最适合的首选他汀.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,老年患者的血脂干预,-,和谐达标 安全获益,超过,75,岁的,世界人口,(,百万,),世界人口的老龄化,300,200,100,0,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2010,2020,2030,年,www.census.gov/prod/2001/p95-01-1.pdf,不同年龄和性别人群心血管疾病的流行病学调查,美国,:1988-,19,94,年,人口百分比,1999,Heart And Stroke Statistical Update.American Heart Association,0,5,10,15,20,25-34,35-44,45-54,55-64,65-74,74,年龄,(,岁,),冠心病,:,男性,女性,0,5,10,15,20,25-34,35-44,45-54,55-64,65-74,74,中风,:,男性,女性,年龄,(,岁,),美国,数据来源于,1/1/1997,到12/31/2000的35个医疗计划中,679,299,例患者资料,英国,数据来源于,1/1/1998,到12/31/2001的400个医疗机构中,787,039,例患者资料,(%),高危患者,45-64,65-69,70-74,75-79,80+,年龄,(,岁,),100,80,60,40,20,0,*,高危,=,有冠心病、中风、,TIA（,短暂性脑缺血发作）、,PAD（,周围血管疾患）、糖尿病或高血压等病史,各年龄阶段,的高危患者,来源:,Decision Sciences Global Outcomes Research,0,20,40,60,80,100,45-64,65-69,70-74,75-79,80+,年龄,高危人群,中,他汀类药物的应用,(%),美国,数据,来源于,1/1/1997 到12/31/2000的35个医疗计划中,679,299,例患者资料,英国,数据来源于1/1/1998 到12/31/2001的400个医疗机构中787,039 例患者资料,各年龄阶段,高危人群,中他汀类药物的应用,*,高危,=,有冠心病、中风、,TIA（,短暂性脑缺血发作）、,PAD（,周围血管疾患）、糖尿病或高血压等病史,科克,(,Cork,),莱顿,(,Leiden),格拉斯哥,(,Glasgow,),PROSPER Study Group.Lancet.2002;360:1623-30.,PROSPER:,普伐他汀在高危老年人群中的前瞻性研究,研究目的,观察普伐他汀,40mg,天对患心血管疾病或存在心血管疾病高危,因素,的老年患者降低心脑血管事件方面的获益,PROSPER Study Group.Lancet.2002;360:1623-30.,主要研究终点,:,冠心病死亡、非致死性心梗、致死性和非致死性中风,总胆固醇水平为,155348 mg/dL(4-9 mmol/L),50%,是心血管疾病高危人群,50%,患有心血管疾病,良好的认知功能,双盲、安慰剂对照、随机化研究,:,5804,例老年男性,(48%),和女性患者,(,52%,),年龄,:,平均,75,岁,(,70-82,岁,),平均随访时间,:,3.5,年,普伐他汀每天,40 mg,(N=2891),安慰剂,(N=2913),PROSPER Study Group.Lancet.2002;360:1623-30.,PROSPER:,研究设计,PROSPER Study Group.Lancet.2002;360:1623-30.,基础水平特点,安慰剂普伐他汀,平均年龄,(,岁,)75.375.4,男性,/,女性,(%)48/5248/52,心血管疾病史,(%)43.245.2,吸烟者,(%)27.626.0,HTN,史,(%)61.662.2,平均,SBP/DBP(mmHg)155.6/83.9154.7/83.6,糖尿病史,(%)11.010.5,平均基础血脂水平,安慰剂,普伐他汀,mg/dL(,范围,),mg/dL(,范围,),LDL-C 147(57-272)147(54-258),Total-C 221(145-354)221(146-344),HDL-C 50(21-135)50(19-157),甘油三酯,133(38-525)133(38-514,),PROSPER Study Group.Lancet.2002;360:1623-30.,主要研究终点,冠心病死亡、非致死性心梗、致死性和非致死性中风,事件发生率,%,年,0,5,10,15,20,安慰剂,事件,=473/2913(16.2%),普伐他汀,事件,=408/2891(14.1%),15%RRR,(P=0.014),0,1,2,3,NNT=48,参见有关安全性和处方资料,PROSPER Study Group.Lancet.2002;360:1623-30.,冠心病死亡或非致死性心梗,年,0,5,10,15,0,1,2,3,安慰剂,事件,=356/2913(12.2%),普伐他汀,事件,=292/2891(10.1%),19%RRR,P=0.006,冠心病死亡,年,普伐他汀,事件,=94/2891(3.3%),0,2,4,6,0,1,2,3,安慰剂,事件,=122/2913(4.2%),24%RRR,P=0.043,事件发生率,%,参见有关安全性和处方资料,PROSPER Study Group.Lancet.2002;360:1623-30.,有关冠心病的研究终点,致死性或非致死性中风,暂时性缺血发作,(TIA),参见有关安全性和处方资料,PROSPER Study Group.Lancet.2002;360:1623-30.,有关脑血管疾病的研究终点,年,5,0,1,2,3,0,1,2,3,4,安慰剂,Events=102/2913(3.5%),普伐他汀,事件,=77/2891(2.7%),25%RRR,(P=0.051),年,0,1,2,3,4,5,6,7,0,1,2,3,P=0.81,安慰剂,Events=131/2913(4.5%),普伐他汀,事件,=135/2891(4.7%),%,事件发生率,SAGE STUDY,比较对老年冠心病患者强化降脂和适度降脂对心肌缺血事件减少的影响,（,Effects of Intensive Versus Moderate Lipid-Lowering Therapy on Myocardial Ischemia in Older Patients with Coronary Heart Disease:Results of the,S,tudy,A,ssessing,G,oals in the the,E,lderly,）,入选标准,:,年龄,65-85,岁,有冠心病史,LDL-C,水平：,100mg/dl,250mg/d,l,48,小时动态心电图发生心肌缺血大于一次,首要终点：,12,月双盲试验期心肌缺血事件的减少,筛选,(,4,852,人,),随机入选,(893,人,),阿托伐他汀,80mg/,天,(446,人,),普伐他汀,40mg/,天,(447,人,),双盲,12,个月随访,SAGE,研究设计,Circulation,.2007;115:700-707,心肌缺血时间两组没有统计学差异,P=0.875,心肌缺血持续时间,主要急性心血管事件两组无统计学差异,事件率：,阿托伐他汀：普伐他汀,8.1%,：,11.2%,两组间无统计学差异,阿托伐他汀,80mg,(N=446),普伐他汀,40mg,(N=445),ALT3ULN,(%),4.3,0.2,CK,升高,(%),0,0.2,阿托伐他汀,80mg,组肝酶升高明显高于美百乐镇,40mg,组,降脂效果比较,TC,LDL-C,HDL-C,TG,Apo B,*,P,40%,氨基酸序列同源性同功酶归为一族冠以阿拉伯数字，例如,CYP3,再以,55%,氨基酸序列同源性同功酶归为一族以英文字母表示，例如,CYP3A,再以阿拉伯数字代表各个单体酶，例如,CYP3A4,P,450,家族：迄今为止人类中总共有,14,个家族，,22,个亚家属，,36,个酶，,CYP1,、,2,、,3,三属约占,CYP,总数,70%,CYP450,具有共同的结构特征,CYP450,超家族从一个共同的祖先基因衍生进化而来,家族成员间的蛋白质一级结构有较高的同源性,家族各成员间二级螺旋结构和疏水性特征存在高度的保守性,进化的过程实际上就是基因变异的过程是基因变异积累的过程,CYP450,具有共同的结构特征,所有,CYP450,都含有一个非共价结合的,血红蛋白,牢固地结合在细胞的内膜上，是一种,内膜蛋白,均通过,NADPH/NADH,的还原等价物以及氧分子来,氧化底物,P450,的特性,选择性低，可同时催化多种不同的药物,多种底物同时作用时，代谢状态会相互影响,药物与同功酶结合力,在作用部位药物浓度,变异性大，常因遗传、年龄、营养状态、机体状态、疾病的影响而产生明显的个体差异,酶的活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。,诱导剂：使酶的增强活性,抑制剂：使酶的降低活性,P,450,简介（三）,约,95%,治疗药物由,CYP1A2,、,CYP2C8/9,、,CYP3A4/5,等完成具体分布见下图,在药物代谢中起重要作用的,CYP,CYP3A4,亚族，参与全部药物的,50%,以上的代谢,CYP2D6,约为,30%,CYP2C9,约占,10%,CYP1A2,约占,4%,CYP2A6,和,CYP2C19,分别占,2%,P,450,可诱导性与可抑制性,不同,P,450,酶可被作为底物，影响活性因素,影响酶活性研究方法,一般采用体外法延伸至体内用于调整剂量保证安全,细胞色素,P450,代谢药物,他汀,常用心血管药物,常用其他药物,CYP450 3A4,阿托伐他汀,(,立普妥,),洛伐他汀,(,美降脂,),辛伐他汀,(,舒降之,),胺碘酮、地高辛、氯吡格雷（波利维）、氨氯地平（洛活喜）、地尔硫卓、硝苯地平、异搏定、非洛地平、氯沙坦（科素亚）,伊曲康唑（斯皮仁诺）、奥美拉唑（洛赛克）、环胞霉素,A,、葡萄汁，大环内酯类抗生素,CYP450 2C9,氟伐他汀（来适可,),瑞素伐他汀（可定,),维拉帕米 奎尼丁,硝苯地平 华法林,、,吉非罗齐,、,那格列奈（唐力）,、,波生坦,、,格列苯脲,、,格列美脲,、,甲苯磺丁脲,氟西汀（百优解）舍曲林（左洛复）诺氟沙星 大蒜 苯妥英钠 赛来考昔,他汀引起的副反应的发生与剂量活药物相互作用相关,发生率,临床已发生肌溶解产生肌病和急性肾衰竭,临床研究：低剂量组肌酶（,CK,）升高,10 x,正常上限发生率为,0.03%,，高剂量组为,2%,药物相互作用引起他汀血药浓度升高，是发生肌溶解的可能机制之一,肝酶升高的发生率往往是与剂量或药物相互作用相关的,ATP-III,明确指出他汀与某些药物合用是相对禁忌症,Cyclosporine,macrolide antibiotics,various antifungal agents,and cytochrome P-450 inhibitors(fibrates and niacin should be used with appropriate caution).,包括：环胞霉素、大环内酯类抗生素、各种抗真菌药物和细胞色素,P450,酶抑制剂（贝特和烟酸类必须相当谨慎地合用）,NCEP ATP-III,JAMA,May 16,2001Vol 285,No.19,普伐他汀的血药浓度很少受其他药物的影响,普伐他汀,他汀药物,与其它药物,相互作用后,其,AUC,增加,辛伐他汀,洛伐他汀,25x,20 x,15x,10 x,5x,0,BMS&Sankyo data on file,血药浓度升高,5,倍以上，通常被认为是应该受到高度关注的药物相互作用,脂溶性他汀与其他药物相互作用引起不良的临床结果,CYP,抑制剂与酶底物间相互作用机理,辛伐他汀（脂溶）,辛伐他汀酸（水溶）,抑制剂 如伊曲康唑,抑制,CYP,普伐他汀,排泄,代谢延迟,CYP 3A4,肾脏,血药浓度增加,Pertti JN et al：Clin Pharmacol Ther 63：332,1998,CYP3A4,抑制剂伊曲康唑对普伐他汀与辛伐他汀血药浓度的不同影响,0,2,4,6,8,12,24,并用伊曲康唑,安慰剂并用,普伐他汀,0,2,4,6,8,12,24,（,hr）,服药,后,时间,安慰剂并用,辛伐他汀,并用伊曲康唑,0,50,100,150,200,250,（,ng/mL）,血中濃度,CYP,抑制剂与他汀的相互作用,同一酶代谢底物之间的相互作用,ACC conference express 2005,J Am Coll Cardiol 2005:45(3.Suool A):382A.Abstract 1043-127,不同他汀类药物对胺碘酮血药浓度的影响,他汀类药物与胺碘酮的相互作用,单独用辛伐他汀,80mg,时,肌病的发生率,3x ULN,CK,升高,肌,炎,/,肌痛,研究,普伐他汀,安慰剂,普伐他汀,安慰剂,普伐他汀,安慰剂,WOSCOPS,(n=6595),5,年,0.48%,0.36%,0.09%,0.03%,0.61%,0.58%,CARE,(n=4159),5,年,3.2%,3.5%,0.58%,0.34%,0.0%,0.19%,LIPID,(n=9014),6,年,2.1%,1.9%,NS,NS,0.18%,0.22%,PROSPER,(n=5804),3.2,年,0.0%,0.0%,0.0%,0.0%,1.1%,1.2%,临床研究中普伐他汀,40mg,的安全性,美百乐镇,Statins,Trial,肌病,横纹肌溶解,用药,对照,用药,对照,普伐他汀,PPP (n=19592)(CARE/LIPID/WOS),1,3,7,0,0,辛伐他汀,4S (n=4444),1,6,1,1,0,洛伐他汀,AFCAPS/TEXCAPS(n=6605),1,21,21,1,2,辛伐他汀,HPS,2,(n=20536),9,5 2,肌肉系统安全性,美国,FDA,下令修改舒降之的说明书,原引辛伐他汀说明书修改的关键段落,不建议辛伐他汀与以下药物或食物同时服用，,包括伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、,HIV,蛋白酶抑制剂、奈法唑酮或大量摄入的葡萄柚汁,（,1,夸脱日）,如果不能缩短伊曲康唑、酮康唑、红霉素或克拉霉素的疗程，可考虑在上述药物治疗期间,暂时停止辛伐他汀的治疗,，因为短时间停药对长期降胆固醇治疗并未发现已知不良结果,同时服用环胞霉素、吉非贝齐，其他贝特类或降脂剂量的烟酸（每天,1,克）的病人，,辛伐他汀的剂量不能超过每天,10mg,，,应避免辛伐他汀与贝特类或烟酸联合使用。除非进一步改变脂质水平的得益超过药物联合应用所增加的风险。,与胺碘酮或维拉帕米联合应用的病人辛伐他汀的剂量不应超过每天,20mg,，除非临床得益超过肌病增加的危险。,3A4,抑制剂,：,本品与细胞色素,P450 3A4,的抑制剂,(,环孢菌素、大环内酯类抗生素如红霉素或克拉霉素和康唑类抗真菌药如伊曲康唑及,HIV,蛋白酶抑制剂,),合用时可能发生药物相互作用。合并用药导致阿托伐他汀血浆浓度增加，所以，当阿托伐他汀与上述药物合用时尤应注意,红霉素、克拉霉素,：阿托伐他汀每日一次,10mg,分别和细胞色素,P450 3A4,抑制剂红霉素,(500mg,，每日,4,次,),或克拉霉素（,500mg,，每日,2,次）联合应用，阿托伐他汀的血浆浓度增高。克拉霉素分别使阿托伐他汀的最大血药浓度和药时曲线下面积增加,56%,和,80%,。,伊曲康唑：,合用阿托伐他汀,40mg,和伊曲康唑,200mg/,日，可导致前者,AUC,增加,3,倍。,蛋白酶抑制剂,：蛋白酶抑制剂，已知的细胞色素,P450 3A4,抑制剂，与阿托伐他汀合用时，增加阿托伐他汀血药浓度。,柚子汁,：摄入,240ml,柚子汁使阿托伐他汀,AUC,增加,37%,，活性对羟基代谢物,AUC,降低,20.4%,。但是，摄入大量柚子汁（每天饮用超过,1.2,升，连续,5,天）增加阿托伐他汀和活性代谢物,AUC,分别为,2.5,倍和,1.3,倍。所以，建议服用阿托伐他汀者不应同时摄入大量柚子汁。,美百乐镇说明书关于相互作用的节选,本品不经细胞色素,P450 3A4,代谢，,因此不会与其他由细胞色素,P450,系统代谢的药物,（如苯妥英钠、奎尼丁等）产生明显的,相互作用,，,也不会与细胞色素,P450 3A4,抑制剂（如地尔硫卓、伊曲康唑、酮康唑、红霉素等）产生明显的相互作用。,华法令：华法令与普伐他汀钠,40mg,同时服用对凝血酶原时间不会产生影响。,地高辛：,0.2mg,地高辛与,20mg,普伐他汀钠合用,9,天，地高辛的生物利用度未发生改变；普伐他汀的,AUC,有增高趋势，但普伐他汀与其代谢产物合并生物利用度没有发生改变。,环孢霉素：至今为止，已有一些环孢霉素与普伐他汀钠（剂量高至,20mg,）合用的临床资料，这些资料没有显示环孢霉素的浓度会受到普伐他汀的影响。,美百乐镇：独特的结构和药代动力学,出色安全性的保证,各类他汀的预防心血管事件的疗效是相当的，,但美百乐镇是,唯一水溶性他汀，不通过,P450,代谢,，极少药物间相互作用，是各类风险下轻中度胆固醇升高患者的更好平衡选择。,和谐达标 安全获益,谢谢,