细胞增殖凋亡异常与疾病.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,细胞增殖凋亡异常与疾病,细胞增殖凋亡异常与疾病,第1页,教学目标与教学要求,1.,掌握细胞增殖和凋亡概念,2.,了解,细胞增殖分化异常与相关疾病关系,3.,掌握参加细胞裂周期基因,4.,熟悉,细胞分化调控异常与疾病,5.,熟悉,P53,基因作用机制,6.,熟悉,细胞凋亡过程与调控,细胞增殖凋亡异常与疾病,第2页,第一节,细胞增殖失调性疾病,Diseases Associated with Cell Proliferation Dysregulation,细胞增殖凋亡异常与疾病,第3页,细胞增殖与凋亡失调性疾病,细胞增殖异常,Abnormal Differentiation and Diseases,Abnormal Apoptosis and Diseases,Abnormal Proliferation and Diseases,1.,2.,3.,细胞增殖凋亡异常与疾病,第4页,【Cell Proliferation】,细胞分裂和再生过程，细胞经过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种延续和数量增多。,【Apoptosis】,经过基因调控而引发有序细胞生理性死亡过程。是机体生长发育、器官形成及细胞更新调控形式。,细胞增殖异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第5页,细胞增殖分化异常与相关疾病,增殖异常 分化异常 增殖分化异常,再生障碍性贫血 肥胖症 恶性肿瘤,白癜风 遗传性血红蛋白病 银屑病,前列腺肥大 肌营养不良 畸胎瘤,动脉粥样硬化 先天畸形,家族性红细胞增多症,X-,连锁,-,球蛋白缺乏症,高,IgM,血症,细胞增殖异常,Abnormal Cell Proliferation,Differentiation Apoptosis and Related of Disease,细胞增殖凋亡异常与疾病,第6页,细胞增殖异常,一、,细胞周期异常与疾病,（,Abnormal cell cycle&diseases,）,细胞过分增殖或不足本质是细胞周期调控异常。,【Deregulation of cell cycle】,细胞周期驱动失控（,Cyclin,、,CDK,和,CDI,表示异常）,监控（检验）机制受损,（,The impairment of checkpoint system,）,细胞增殖凋亡异常与疾病,第7页,细胞周期检验点（,Checkpoint of cell cycle,）,细胞内存在监控机制,检测点（,Checkpoint,）。,DNA,损伤检验点,G,1,/S,Checkpoint DNA,复制检验点,S/G,2,纺锤体组装检验点,G,2,/M,细胞增殖异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第8页,1.,细胞分裂周期基因（,cell division cycle gene,，,cdc gene,）：,如：,cdc8,、,20,、,24,、,28,、,31,等参加细胞周期调控；,2.,原癌基因（,proto-oncogene,）：,包含：,src,、,ras,、,sis,、,myc,、,myb,等在生理条件下参加调控细胞,增殖；转化为癌基因，使细胞增殖失控，细胞癌变。,3.,抑癌基因（,supperession-oncogene,）：,如：,Rb,、,p53,等，是一类在细胞增殖条件下参加负调控细胞增殖。,细胞增殖异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第9页,细胞增殖、分化不良（过分）,组织器官发育不全,细胞增殖、分化不全 肿瘤发生,【,细胞增殖过程,】,细胞增殖异常,细胞生长,DNA,复制,细胞分裂,细胞增殖凋亡异常与疾病,第10页,The sequential ultrastructural changes seen in:,necrosis(left)apoptosis(right).,细胞增殖异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第11页,【Check mechanism】,P53,：,DNA,损伤部位,AMT,磷酸化,P53,，磷酸化,P53,上调,p21,Cipl,基因转录，,P21,Cipl,与,CDK-cyclin,复合物结合，抑制,CDKs,激活，阻滞,G,1,/S,过渡，为,DNA,修复提供足够时间。,Cdc25,：负责,G,2,期处检验。,细胞增殖凋亡异常与疾病,第12页,二、细胞周期中信号系统调控,温度、,pH,、营养、药品、感染、射线,细胞因子、激素、生长因子,1.,生长因子（,growth factor),经过与细胞膜上特异受体结合，调整细胞周期多肽类物质。,PDGF,、,EGF,、,IL,、,TGF,、,FGF NGF,等，,对,G,0,细胞进入,S,期有调整作用,2.,激素（,Hormone),蛋白类激素,R,在细胞膜上,固醇类激素,R,在细胞质中,细胞增殖异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第13页,pRb,E2F,2.,细胞外信号调控（,Regulation of extracellular signals,）,G,1,期有一个“限定点”（,restriction point,），决定细胞是否进入周期。,“限定点”主要受细胞外信号调控。,刺激信号（生长因子）,细胞增殖异常,（,EGF,、,IGF,、,IL,）,细胞增殖凋亡异常与疾病,第14页,抑制信号（,TGF-,）,下调,cyclin,和,CDK,4,表示和促进,P21,wafl,、,P27,kipl,和,P15,ink4b,等,CDI,产生，使细胞阻滞在,G,1,期。,细胞生长条件不具备,使,P16,INK4a,和,P15,INK4b,增加抑制,Cyclin D-CDK,4/6,复合物功效，细胞阻滞在,G,1,期。,细胞增殖凋亡异常与疾病,第15页,三、细胞增殖失调性疾病,（,The Disease Associated with Cell Proliferation Dysregulation,）,（一）肿瘤细胞增殖（,The Cell Proliferation in Tumor,）,1.,生长分数与肿瘤细胞增殖,（,Growth Fraction and the Cell Proliferation in Tumor,）,决定群体细胞增殖速率动力学参数包含,:,细胞周期时间、细,胞凋亡率和生长分数：,A,GF=,A+B+C,GF,：,Growth Fraction,；,A,：,Proliferative cell,，,B,：,postpositive proliferative cell,，,C,：,Non-proliferative cell,GF,决定肿瘤生长快慢。,细胞增殖凋亡异常与疾病,第16页,影响细胞生长分数原因：（,The influence factors of the growth fraction,）,癌基因（,src,、,ras,、,sis,、,myc,、,myb,）激活；,抑癌基因（,Rb,、,p53,）抑制等。,当前研究热点：,（,1,）,cyclin,如：,CLND,（,D1,、,D2,、,D3,）、,CLNE,过分表示；,（,2,）,CDI,缺失与突变；,细胞增殖凋亡异常与疾病,第17页,（一）细胞周期驱动机制失控,Cyclins,过表示（,Overexpression of cyclins,）,肿瘤发生与,cyclin,（,D,、,E,）过量表示相关。,【Cyclin D,1,（,Bcl-1,）过表示原因,】,（原癌基因）,基因扩增（,Cyclin D,1,过表示主要机制）,乳腺癌、胃癌、食道癌存在,Cyclin D,1,基因扩增过分。,细胞增殖异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第18页,细胞增殖异常,染色体倒位（,Chromosome inversion,）,Cyclin D,1,基因倒位于甲状旁腺开启子控制下,Cyclin D,1,蛋白合成,染色体易位（,Chromosome translocation),Bcl-1 t(11:14)(q13:q32),易位 甲状旁腺腺癌,Cyclin D,1,受,Ig,重链基因增强子影响,Cyclin D,1,表示,（,p15:q13,）,基因突变,Cyclin D,1,T,286,突变,Cyclin D,1,泛素化受阻,Cyclin D,1,细胞增殖凋亡异常与疾病,第19页,CDK,表示异常,主要见于,CDK,4,、,CDK,6,过表示。,CDK,4,+cyclin D,结合,CDK,4,/cyclin D CDKs,表示,pRb pRb,磷酸化 细胞增殖过分,E2F G,1,/S,过渡加速,【Cyclin D,过表示致肿瘤机制,】,Cyclin D,过表示,+,生长因子,CDKs,瀑布效应 细胞增殖过分 易发生细胞癌变,细胞增殖异常,可能,细胞增殖凋亡异常与疾病,第20页,细胞增殖异常,CDI,表示不足和突变,肿瘤细胞常出现,CDI,（肿瘤抑制基因）表示不足或突变。,InK4,失活,【p16,InK4,基因失活原因,】,突变或缺失、染色体易位、,p16,InK4,高度甲基化。,【Mechanism】,p16,InK4,基因表示,CDK,4,与,cyclin D,结合,细胞周期处于“易于”被开启状态,易发生细胞癌变,可能,细胞增殖凋亡异常与疾病,第21页,细胞增殖异常,正常,【Mechanism】,p53,基因突变,P21,cip1,转录,DNA,受损细胞增殖,Kip/Cip,含量降低（,Deficient expression of Kip/Cip,）,P21,cipl,功效,cyclins/CDKs,活性 细胞周期速度,增殖细胞核抗原（,PCNA,）阻滞,DNA,复制,2.,细胞周期监控机制受损,(Impairment of checkpoint system),主要原因：,G,1,/S,、,G,2,/M,检验点异常,失察结果：探测,DNA,损伤功效降低,（如发觉不了,DNA,损伤，会造成基因缺失、易位、染色体重排等）,细胞增殖凋亡异常与疾病,第22页,细胞增殖异常,P53,突变或丢失 易发生细胞癌变,致变剂,检测点检验功效 遗传不稳定性 复制忠实性,G,1,/S,交界处失察,P53,进入,S,期,DNA,损伤 修复成功,G,1,/S,检验 停顿,G,1,期 损伤,DNA,修复,修复失败,细胞凋亡 下调,bcl-2,表示、激活,bax,基因,P53,细胞增殖凋亡异常与疾病,第23页,表,2,人类肿瘤,p53,基因突变热点和频率,肿瘤型 突变频率（,%,）突变热点 肿瘤型 突变频率（,%,）突变热点,肺癌,56 157,，,248,，,273,前列腺癌,30,不确定,结肠癌,50 175,，,245,，,248,，,273,肝细胞癌,45 249,食道癌,45,不确定 胶质癌,25 175,、,248,卵巢癌,44 273,乳腺癌,22 175,、,248,、,273,胰腺癌,44 273,子宫内膜癌,22 248,皮肤癌,44 248,、,278,甲状腺癌,13 248,、,273,胃癌,41,不确定 白血病,12 175,、,248,头颈鳞癌,37 248,宫颈癌,7 273,膀胱癌,34 280,软组织肉瘤,31,不确定,细胞增殖异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第24页,G,2,/M,交界处失察,G,2,/M,交界处,DNA,双链断裂,激活,DNA,损伤检验点 阻止细胞进入,M,期,诱导修复基因转录,完成断裂,DNA,修复,失去,G,2,/M,检验点阻滞作用 染色体发生重排、丢失,细胞增殖异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第25页,（二）平滑肌细胞增殖,（,The Cell Proliferation in Smooth Muscle,）,主要表现在：,（,1,）,EGF,、,IGF,、,IL,、,PDGF,可促进平滑肌细胞由,G0,期,向,G1,期转变；,（,2,）平滑肌细胞自分泌失调促进细胞增加高分泌,PDGF,、平,滑肌源性生长因子、平滑肌源性游走因子。,抑制细胞增加生长因子：,PDGF-AA,和,TGF-,如：动脉粥样硬化（,Atherosclerosis,）：二者水平失衡。,细胞增殖凋亡异常与疾病,第26页,平滑肌细胞对生长因子敏感性增高,动脉粥样硬化,（,Atherosclerosis,）时,平滑肌细胞从,收缩型 合成型,(,成人型,)(,胚胎型,),敏感性增高,细胞周期素,(CLN),(CLN A,、,D,和,E),细胞周期蛋白依赖激酶,抑制因子如（,p,21,、,p,27,）,表示不足,细胞增殖凋亡异常与疾病,第27页,原发性血小板增多症,（,PT,）,临床症状：以巨核细胞增殖为主骨髓增生性疾病。伴有血小板连续增多和血小板功效异常，有重复自发性出血及血栓形成。,因为血小板功效缺点，粘附及聚集功效减退，血小板第三因子降低，,5-,羟色胺降低以及释放功效异常。个别病人凝血机制不正常，毛细血管脆性增加。因血小板过多，活化血小板产生血栓素，易引发微血管内血栓形成。,病因与机制：,X,染色体遗传、,TGF-,降低、辅助细胞缺乏等。,细胞增殖凋亡异常与疾病,第28页,良性前列腺增生,发病机制：,细胞增殖不变，细胞凋,亡出现下降，造成良性前列腺增生。,良性前列腺增生病因：,众说纷纭，如新生物学说、动脉硬化学说、炎症学说、,内分泌学,说以及体型、种族、社会原因、代谢营养原因等。,Prostate,细胞增殖凋亡异常与疾病,第29页,银屑病,发病机制：表皮生长因子受体增加和,受体降低是引发表皮细胞增加过快原因。,银屑病发病原因当前有,遗传，免疫功效紊乱，,精神刺激,外伤感染等多方面学说,但至今尚无明确定论。,细胞增殖凋亡异常与疾病,第30页,2.,肺纤维化（,Pulmonary fibrosis,）,肺血管受损 纤维蛋白酶,成肌纤维细胞 成胶原细胞 胶原蛋白,沉积,机体缺氧 气体弥散障碍 肺泡膜增厚,细胞分化异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第31页,3.,肥胖症（,Morbid obesity,）,肥胖症是指体内,脂肪,堆积过多和,/,或分布异常，体重增加。表现为脂肪组织与其它组织失去正常百分比一个状态。,前脂肪细胞过分向脂肪细,胞分化，造成脂肪组织内脂肪,细胞数量增加。,细胞分化异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第32页,2.,细胞分化特点,稳定性、,全能性、,选择性、,细胞分化条件可逆性。,1.,干细胞特征,全能干细胞；,多能干细胞；,定向干细胞,细胞分化异常,四、细胞分化调控异常与疾病,Deregulated cell differentiation and Disease,（一）,细胞分化与调控,(Regulation,Differentiation),在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理,功效上产生差异过程,。,细胞增殖凋亡异常与疾病,第33页,细胞增殖凋亡异常与疾病,第34页,3.,细胞间相互作用,细胞分化与细胞所在位置及与其它细胞联络相关。其效应能够,是细胞间直接接触所进行信息转导，也能够是细胞外物质作用结果。,（二）,Mechanism of cell differentiation,1.,细胞决定（,Determination,）选择作用,Determination,是指细胞内一些基因永久地关闭，而另一些基因次序表示，具备向某一特定方向分化能力。“决定”先于分化。,细胞分化异常,2.,细胞质在决定细胞差异中作用,因为干细胞在分裂时，细胞质分配不均匀，造成子代干细胞,胞质组分（细胞质决定子）不一样，造成子细胞产生差异。,细胞增殖凋亡异常与疾病,第35页,4.,基因水平调控（,Regulation on the genomic level,）,House-keeping genes,（与分化关系不亲密）,House-keeping genes generally encode proteins that,participate in basic or universal cellular functions essential for maintaining cell survival.,组织专一基因（与细胞分化关系亲密）,细胞分化异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第36页,5.,转录和转录后调控（,Regulation on transcription and post-transcription levels,）,转录水平调控（对专一基因开启子和增强子进行调控）,转录后水平调控（对,mRNA,前体处理、加工和,iRNA,调整）,细胞分化异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第37页,6.,翻译与翻译后水平调控,细胞分化异常,7.,细胞外原因调控,（,Extracellular factors that control differentiation,）,细胞外信号物质、基质和营养原因等可改变细胞分化状态。,细胞增殖凋亡异常与疾病,第38页,细胞分化异常,Abnormal,differentiation,&diseases,1.,肿瘤（,Tumor,）,Hallmark of cancers differentiation,低分化、去分化或逆分化,异质性,指同一个组织细胞肿瘤，其瘤细胞分化程度和分化方向存在着差异性。,未分化,已分化,细胞增殖凋亡异常与疾病,第39页,胚胎性基因重现表示,肝癌细胞合成,AFP,和胎儿型醛缩酶,A,；结肠癌合成,CEA,表示。,细胞分化异常,分化障碍发生机制,（,Mechanism of deregulation differentiation,）,细胞增殖和分化脱耦联,基因表示时空上失调,特异性分化基因表示受到抑制,细胞增殖凋亡异常与疾病,第40页,细胞分化异常,癌基因和抑癌基因协同失衡,癌基因突变、外源基因插入、基因扩增、染色体易位、基因重排和甲基化程度降低等引发癌基因过分表示与激活。,抑癌基因缺失、失活和突变，减弱细胞分化和增殖调整系统显性负调整信号，增强了细胞恶变可能性。,细胞增殖凋亡异常与疾病,第41页,第二节,细胞凋亡失调性疾病,Diseases Associated with Cell,Apoptosis Dysregulation,细胞增殖凋亡异常与疾病,第42页,细胞死亡模式,Necrosis =,细胞意外性死亡,Apoptosis=,细胞自发性死亡,Necrosis,Apoptosis,一、细胞凋亡普通生物学特征,General Biological Characteristics of Cell Apoptosis,细胞凋亡异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第43页,因为体内外生理或病理原因触发细胞内预存死亡程序而造成细胞主动死亡过程。,【,Concept of apoptosis,】,细胞凋亡异常,【,凋亡生理学意义,】,参加发育、生长。,维持内环境稳定。,参加防御反应。,细胞增殖凋亡异常与疾病,第44页,凋亡概述,（,1,）,（,2,）,（,3,）,细胞增殖凋亡异常与疾病,第45页,Sydney Brenner,H.Robert Horvitz,John E.Sulston,凋亡概述,细胞增殖凋亡异常与疾病,第46页,Oct.7th,Sydney Brenner(,England),H.Robert Horvitz,(USA)and,John E.Sulston(,England)got Nobel prize in physiology and medicine about apoptosis study.,凋亡概述,细胞增殖凋亡异常与疾病,第47页,凋亡过程可大致分成,4,个阶段：,凋亡信号转导*,凋亡基因激活,凋亡执行,凋亡细胞去除,凋亡概述,细胞增殖凋亡异常与疾病,第48页,凋亡相关基因：,P53,，,Fas,，,Bax,，,ICE,双向调控基因：,c-myc,，,Bclx,抑制凋亡基因,促进凋亡基因,凋亡相关基因：,Bcl-2,，,EIB,，,Ras,细胞凋亡不足,:1.,肿瘤,2.,本身免疫病,:SLE,、,1,型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、慢性甲状腺炎。,细胞凋亡过分,:1.,心血管疾病,2.,神经元退行性疾病,3.,感染性疾病阿尔茨海默病（,Alsheimer disease,，,AD,）,细胞凋亡不足与过分并存,动脉粥样硬化症,(,内皮细胞凋亡过分，平滑肌细胞增殖凋亡,),细胞凋亡调控,凋亡概述,细胞增殖凋亡异常与疾病,第49页,凋亡相关基因激活,DNase,激活、,Caspases,激活,巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞,（一）,细胞凋亡大致过程（,The process of apoptosis,）,+,cAMP,、,Ca,2+,、,神经酰胺,死亡信号,凋亡诱导原因,受体,凋亡信号转导,凋亡基因激活,凋亡执行,凋亡细胞去除,一、细胞凋亡过程与调控,（,Process&Regulation of cell apoptosis,）,细胞凋亡异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第50页,凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱接触,胞膜空泡化,（,Blebbing,）,细胞固缩（,Condensation,）、核固缩和发芽,凋亡小体（,Apoptotic body,）,凋亡细胞,(,扫描电镜,),凋亡细胞,(,透射电镜,),APL,Apoptosis,（二）细胞凋亡形态学改变,（,The morphologic characteristics of apoptosis,）,（二）,凋亡时细胞主要改变（,Features,of apoptosis cells,）,细胞凋亡异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第51页,DNA,片段化（,DNA ladding pattern,）,激活核酸内切酶,核小体连接区发生,DNA,降解，,寡核小体片段（,160,200bp,倍数）,（三）细胞凋亡生化,改变,（,The biochemical characteristics of apoptosis,）,细胞凋亡异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第52页,钙超载（,Calcium overload,）,Ca,2+,载体,A23187 B,淋巴细胞内,Ca,2+,诱导,B,细胞凋亡,（,Ca,2+,在细胞凋亡中充当凋亡信号传递角色）,内源性核酸内切酶激活,Ca,2+,/Mg,2+,增加核酸内切酶活性,Zn,2+,抑制核酸内切酶活性,细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻,（,caspase,激活、,PKC,活化、蛋白合成等）,细胞增殖凋亡异常与疾病,第53页,（四）影响细胞凋亡主要原因,The mainly influence factors of apoptosis,Table,：,The,mainly,influence,factors of apoptosis,诱导性原因（,Inducers,）抑制性原因（,Inhibitors,）,理化原因 射线、高温、强酸、细胞因子,IL-2,、,NGF,等,强碱、应激、抗癌药 激素,ACTH,、睾丸酮、雌激素,激素和因子 糖皮质激素、,TNF,其它,Zn,2+,、苯巴比妥、半胱氨,免疫性原因,CTL,分泌粒酶 酸蛋白酶抑制剂、,EBV,、,病原体原因,HIV,、,HCV,牛痘、,病毒、中性氨基酸,细胞凋亡异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第54页,1.Concept,Classification,Construction of Caspases,概念：,Caspase,属于半胱氨酸蛋白酶家族，,14,个组员,(Caspase 1-14),。,细胞凋亡异常,（五）,细胞凋亡信号传导（,Caspases,依赖,pathway,）,Caspase,信号通路分类,上游（,Caspase-8,-9,-10,）,下游（,Caspase-2,-3,-6,-7,）（共同通路）,Caspase,（,Ced-3,亚家族）,死亡受体通路,线粒体路径,大小亚基结合（二聚体）,caspase,活化（四聚体）,结构特点,Pro-caspase,：,NH,2,末端结构域、,20KD,亚基、,10KD,亚基,剪切,细胞增殖凋亡异常与疾病,第55页,细胞增殖凋亡异常与疾病,第56页,Two major pathways to activate effector caspases:,1.,Extrinsic,(death receptor)pathway,2.,Intrinsic,(mitochondrial)pathway-release of cyto-c,凋亡路径概述,细胞增殖凋亡异常与疾病,第57页,2,死亡受体通路,（,Extrinsic or cytoplasmic pathway,）,死亡受体,TNFR,、,Fas,、,DR,3,、,DR,4,、,DR,5,等,是一类经过与对应配体结合，传递细胞凋亡信号细胞膜蛋白。,通路（,pathway,）,细胞凋亡异常,FSAL,FADD,Pro-caspase-8,Caspase-8,Caspase-3,Pro-caspase-3,细胞凋亡,生长因子、信号、,Fas,抗体,FAS,FADD,（,Fas-associated death domain,）；,DD,（,death domain,）；,DED,（,death effector domain,）。,DED,DED,DD,caspase-10,细胞增殖凋亡异常与疾病,第58页,膜通透性、线粒体肿胀、,m,Apaf-1,活化,Cyt.c,3,线粒体路径（,Intrinsic or mitochondrial pathway,）,Ca,2+,NO,缺血,缺氧,活性氧,MPT,开放,Cyt.c,+,Pro-caspase-9,Caspase-9,ATP,Apaf-1,+,Apaf-1,活化,Cyt.c,CARD,apoptosome,细胞凋亡异常,AIF,caspase-independent apoptosis,Pro-Caspase-3,凋亡,Caspase-3,Apaf-1,-,凋亡酶激活因子,-1,（,apoptotic protease activating factor-1,），,线粒体膜通透转运孔,细胞增殖凋亡异常与疾病,第59页,细胞凋亡异常,c-FLIP:cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein,脱氧核糖核酸酶,(caspase-activatedde oxyribonulease,，,CAD),细胞增殖凋亡异常与疾病,第60页,Pro-caspase-2,caspase-2,Pro-caspase-6,Caspase-6,Pro-caspase-7,caspase-7,Pro-caspase-9,ICAD,（抑制性,CAD,）,CAD,（,caspase,活化,DNA,酶）,CDA,进入细胞核内降解,DNA,细胞凋亡,剪切细胞内结构蛋白,caspase-9,4,Activation of caspase-3,（共同通路）,(Effector caspase),Caspase-3,Pro-caspase-3,细胞凋亡异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第61页,细胞凋亡发生机制（,Mechanism of apoptosis,）,1,氧化损伤（,Oxidation damage,）,氧自由基破坏了机体正常氧化,/,还原动态平衡，造成生物大,分子氧化损伤，形成严重氧化应激状态。,【,Mechanism,】,激活,p53,基因、消耗,ATP,、生物膜脂质过氧化、激活核酸内,切酶,开启细胞凋亡。,各种氧化剂、缺氧等直接经过氧化损伤诱导细胞凋亡。,2,钙超载（,Calcium overload,）,3,线粒体损伤（,Mitochondria damage,）,细胞凋亡异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第62页,细胞凋亡调控机制,（,Regulated mechanism of apoptosis,）,表 细胞凋亡调控基因,功效 基因,抑制凋亡基因,Bcl-2 Bcl-XL,、,A1/Bfl-1,、,Bcl-w,、,Bcl-G,和,Mcl-1,等,促凋亡基因,P53,、,Bax,、,Bad,、,Bak,、,Bid,、,Bim,、,Bik,、,Bok,、,Bcl-B,、,Bcl-Xs,、,Krk,、,Mtd,、,Nip3,、,Nix,、,Noxa,等,双向调控基因,c-myc,、,Belx,【,调控基因,】,细胞凋亡异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第63页,Bcl-2,Bcl-2,（,Bcl-X,L,）能够抑制线粒体,MPT,开放，,Cyt.c,、,AIF,释放,Bcl-2,也能特异地结合细胞色素,C,Bcl-2,能够结合和灭活,Apaf-1,，阻断对,caspase-9,活化,Caspase,抑制剂,1,Bcl-2,基因家族（,Bcl-2 Family&regulating functions,）,细胞凋亡异常,CARD,MPT,开放,膜通透性、线粒体肿胀、,m,Cyt.c,ATP,Apaf-1,+,Apaf-1,活化,Cyt.c,Apaf-1,活化,Cyt.c,+,Pro-caspase-9,apoptosome,AIF,Caspase-9,Pro-Caspase-3,Caspase-3,凋亡,caspase-independent apoptosis,细胞增殖凋亡异常与疾病,第64页,【,促凋亡机制,】,P53,经过与,Bcl-2,基因相互作用，下调,Bcl-2,表示。,P53,诱导细胞凋亡靶蛋白表示（线粒体和死亡受体介导）。,P53,诱导线粒体内凋亡相关蛋白（,Bax,、,NOXA,、,PUMA,）表,达，并触发细胞色素,C,释放和,caspase,活化。,P53,诱导死亡受体,Fas,表示。,P53,能使死亡受体再定位于细胞膜上。,2,p,53,基因（抑癌基因）,As a transcription factor,p53 regulates downstream genes important in cell cycle arrest,DNA repair,and apoptosis.After DNA damage,p53 holds the cell at a checkpoint until the damage is repaired.If the damage is irreversible,apoptosis is triggered.,细胞凋亡异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第65页,表：与细胞凋亡异常相关疾病,凋亡不足 凋亡过分,肿瘤 肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌 发育异常 气管,-,食管瘘、房（室）间隙缺,、膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前 损、唇（腭）裂、短肢畸形、,列腺癌等 尿道下裂以及多囊肾等,发育异常 先天性消化道、胆道、肛门狭,CNS Alsheimer,病、,Parkinson,病、,窄或闭锁、动脉导管未闭、两 肌萎缩性侧索硬化症、色素性,性畸形、甲状舌骨囊肿等 视网膜病，脊肌肉萎缩、早老,免疫系统 系统性红斑狼疮、糖尿病、类 性痴呆,风湿性关节炎、桥本甲状腺炎 免疫系统 免疫缺点病、,AIDS,、多发性硬化症等,细胞凋亡异常,三、细胞凋亡异常和疾病,（,Diseases associated to apoptosis deregulation,）,细胞增殖凋亡异常与疾病,第66页,bcl-2,基因过表示,85%,滤泡状和,20%,弥漫性,B,细胞淋巴瘤 染色体,t,（,14;18,）易位,bcl-2,基因受到,Ig,基因增强子控制,肿瘤发生 细胞凋亡速率,bcl-2,基因高表示,（乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、胶质瘤等也存在,Bcl-2,高水平表示）,存在,p,53,基因缺失或突变,调整,P53,稳定性、细胞内定位或（和）活性发生异常,p,53,表示或功效存在缺点 细胞凋亡速率 肿瘤发生,（,50%,以上恶性肿瘤中存在,P53,异常）,细胞凋亡不足（,Apoptosis inhibition,）,1.,肿瘤（,Tumor,）,细胞凋亡异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第67页,细胞凋亡抑制除了参加肿瘤发病过程，也包括癌细胞转移发生。,异常融合蛋白,慢性髓细胞性白血病（,CML,）染色体易位,t(9,；,22)(Ph,染色体,),Bcr-abl,融合基因,NF-,B,活化、,细胞凋亡速率 表示和产生,p210,Bcr-abl,蛋白质,CML,髓系祖细胞克隆扩增 肿瘤发生,存在,病毒癌基因,HBV,编码,HB,X,是,Caspase-3,强效抑制物，与肝癌发生亲密相关。,细胞凋亡异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第68页,2,本身免疫病（,Autoimmune diseases,）,针对本身抗原免疫细胞未被及时去除，机体产生了针对自,身抗原体液免疫和细胞免疫，造成器官组织损伤。,细胞凋亡异常,细胞凋亡过分（,Apoptosis excess,）,1.,心肌缺血与缺血,-,再灌注损伤,特点,缺血早期以凋亡为主，晚期以细胞坏死为主。,在梗死灶中心以坏死为主，梗死灶周围以凋亡为主；,轻度缺血以凋亡为主，重度缺血以坏死为主；,机制,氧化应激、,FasR,通路、,p53,基因转录增加。,细胞增殖凋亡异常与疾病,第69页,TNF-,、抗,CD,3,抗体、,TCDD,等,胞浆,Ca,2+,激活,Ca,2+,/Mg,2+,依赖核酸内切酶，降解,DNA,链；,激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生广泛交联，有利,于凋亡小体形成；,激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因转录；,在,ATP,参加下，暴露出核小体之间连接区，有利于,DNA,内切酶切,割,DNA,。,钙超载引发凋亡机制,细胞凋亡,细胞凋亡异常,细胞增殖凋亡异常与疾病,第70页,