药理学慢性心功不全.ppt

治疗心力衰竭的药物治疗心力衰竭的药物 Treatment of chronic or congestive heart failure1慢性心功能不全慢性心功能不全（chronic or congestive heart failure，CHF）各种病因引起的多各种病因引起的多种心脏疾病的终末种心脏疾病的终末阶段。阶段。适当静脉回适当静脉回流下，心排出量流下，心排出量绝绝对对/相对相对减少，不能减少，不能满足机体、组织所满足机体、组织所需的一种病理状态，需的一种病理状态，同时它又是一种同时它又是一种超超负荷心脏病负荷心脏病,心肌心肌收收缩缩/舒张功能下降舒张功能下降，最终致体最终致体/肺循环淤肺循环淤血，称为血，称为CHF。2CHFCHF药物治疗的演变药物治疗的演变心脏模式（洋地黄，心脏模式（洋地黄，20世纪世纪20年代）年代）心肾模式（洋地黄心肾模式（洋地黄+利尿药，利尿药，4060年代）年代）心循环模式（强心心循环模式（强心+利尿利尿+扩血管药，扩血管药，7080年代）年代）神经内分泌综合调控模式神经内分泌综合调控模式 （受体阻断药，受体阻断药，ACE抑抑制药，制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）年代）现代治疗目标：现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量延长寿命，降低病死率和提高生活质量 3心心 肌肌 病病 变变心脏前、后负荷心脏前、后负荷交感神经系统激活交感神经系统激活心肌收缩力心肌收缩力心输出量心输出量血管收缩血管收缩后负荷后负荷肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮醛固酮系系 统统 激激 活活水钠潴留、血容量水钠潴留、血容量前负荷前负荷心肌心肌 1-受体下调受体下调心肌收缩力心肌收缩力心率心率、耗氧量、耗氧量心脏肥大、变形心脏肥大、变形心室重构心室重构 静脉淤血静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）（扩血管药扩血管药）（利尿药，利尿药，醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂）(ACEI，AT1拮抗药拮抗药)（受体阻断受体阻断药）(ACEI)（正性肌力药物正性肌力药物）CHFCHF的病理生理机制及药物作用环节的病理生理机制及药物作用环节4治疗治疗CHF的药物的药物正性肌力药物正性肌力药物扩血管药扩血管药 受体阻断药：受体阻断药：卡维地洛等卡维地洛等利尿药：利尿药：噻嗪类等噻嗪类等 钙拮抗药：钙拮抗药：氨氯地平氨氯地平强心苷类：强心苷类：强心苷类：强心苷类：地高辛等地高辛等磷酸二酯酶抑制剂：磷酸二酯酶抑制剂：磷酸二酯酶抑制剂：磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农氨力农、米力农 受体激动药：受体激动药：受体激动药：受体激动药：多巴酚丁胺多巴酚丁胺 新多巴胺受体激动药新多巴胺受体激动药新多巴胺受体激动药新多巴胺受体激动药血管紧张素转化酶抑制剂：血管紧张素转化酶抑制剂：血管紧张素转化酶抑制剂：血管紧张素转化酶抑制剂：卡托普利等卡托普利等硝基扩血管药：硝基扩血管药：硝基扩血管药：硝基扩血管药：硝普钠等硝普钠等5一、强心苷类一、强心苷类 cardiac glycosides 来源于玄参科和夹竹来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，桃等，故又称洋地黄类故又称洋地黄类(digitalis)药物。药物。临床常用的有临床常用的有地高辛地高辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。6甾核甾核Steroid 不饱和不饱和内酯环内酯环Lactone ring三分子洋地黄毒三分子洋地黄毒糖糖 tri-digitoxose(苷元的作用强度和时间）苷元的作用强度和时间）Chemical structure of Digoxin 苷元苷元aglycone(正性肌力正性肌力)（C3、C14)OH；C17具具构型。否则构型。否则苷元失去强心作用。苷元失去强心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O53 314141717BACD7【体内过程体内过程】1、吸收：取决于甾核上吸收：取决于甾核上极性基团极性基团的数目的数目 2、分布：分布：地高辛地高辛在心、肾、骨骼肌中的在心、肾、骨骼肌中的 浓度较高。浓度较高。3、代谢：代谢：洋地黄毒苷洋地黄毒苷地高辛地高辛快速洋地黄快速洋地黄 4、排泄：经肾排泄。排泄：经肾排泄。8【Effect and Mechanisms】对心脏的作用对心脏的作用对心肌收缩力作用对心肌收缩力作用对心率影响对心率影响对心肌耗氧量影响对心肌耗氧量影响心肌电生理特性影响心肌电生理特性影响对对ECG影响影响对神经对神经-内分泌作用内分泌作用对血管及肾脏的作用对血管及肾脏的作用地高辛地高辛（digoxin）9 正性肌力作用正性肌力作用(Positive inotropic action):心肌收缩敏捷而有力心肌收缩敏捷而有力。1.1.对心脏的作用对心脏的作用特点特点：加强心肌收缩力加强心肌收缩力；降低衰竭心脏的心肌耗氧量；降低衰竭心脏的心肌耗氧量；增加衰竭心脏的心输出量。增加衰竭心脏的心输出量。10影响心肌耗氧量的因素：影响心肌耗氧量的因素：衰竭心脏衰竭心脏 用强心苷后用强心苷后 收缩力收缩力 心率心率 心室壁张力心室壁张力 总耗氧量总耗氧量 11 强心苷强心苷 Na+,K+ATPase Na+,K+交换交换Cell内内Na+短暂短暂 Cell内内Na+超负荷，超负荷，失失K+影响影响Na+-Ca2+交换机制交换机制 Ca2+超负荷超负荷 异位节律点异位节律点 自律性自律性 Na+外流外流，Ca2+内流内流 迟后去极迟后去极 Na+内流内流，Ca2+外流外流 Cell内内 Ca2+i 心律失常心律失常 正性肌力正性肌力治疗量治疗量中毒量中毒量强强心心苷苷正正性性肌肌力力作作用用机机制制CICRCICR:Calcium induced calcium release禁钙，补钾121.1.对心脏的作用对心脏的作用减慢心率（负性频率作用）减慢心率（负性频率作用）Negative chronotropic action：特点：特点：只减慢只减慢CHF心脏窦性频率心脏窦性频率机制：机制：治疗量治疗量:心输出量心输出量敏化窦弓压力敏化窦弓压力感受器感受器反射性兴奋迷走神经反射性兴奋迷走神经心率心率；大量大量:直接抑制窦房结直接抑制窦房结意义：意义：负性频率负性频率心动周期心动周期舒张期舒张期心室充盈好，利于心输出量心室充盈好，利于心输出量;心肌自心肌自身供血身供血；心肌获充分休息；心肌获充分休息心功能改心功能改善。善。13对心肌电生理特性的影响窦房房结自律性自律性房室房室传导心房心房ERP 大剂量直接抑制房室传导，用阿托品不能对抗。大剂量直接抑制房室传导，用阿托品不能对抗。浦肯野纤维自律性，浦肯野纤维自律性，ERP 机制机制：抑制抑制Na+-K+-ATP酶酶细胞内细胞内K+最大舒张电位最大舒张电位（少负）（少负）自律性自律性；除极速率；除极速率ERP（地高辛中毒时室性心动过速（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）或室颤的机制）1.1.对心脏的作用对心脏的作用与增加迷走神经活性有关与增加迷走神经活性有关用阿托品可对抗用阿托品可对抗14地高辛对心电图的影响地高辛对心电图的影响治疗量治疗量最早最早T波压低波压低，甚至倒置；，甚至倒置；S-T段呈段呈鱼钩状鱼钩状，与与AP 2相缩短有关。相缩短有关。P-R间期延长间期延长，说明房室传导，说明房室传导Q-T间期缩短间期缩短，反映浦肯野纤维和心室，反映浦肯野纤维和心室APD缩缩短。短。P-P间期延长间期延长，说明心率减慢，说明心率减慢.中毒量中毒量：可引起各种心律失常：可引起各种心律失常152.对神经系统及神经内分泌的作用对神经系统及神经内分泌的作用对神经系统作用对神经系统作用治疗量：治疗量：直接兴奋迷走神经，直接兴奋迷走神经，减慢心率减慢心率。中毒量：中毒量：增强交感活性增强交感活性（通过中枢和外周作用），引起（通过中枢和外周作用），引起心律失常发生。还心律失常发生。还可兴奋可兴奋CTZ而引起呕吐。而引起呕吐。神经内分泌作用神经内分泌作用Digoxin 可抑制可抑制RAS；强心苷促进心房肽（；强心苷促进心房肽（ANP）分泌，）分泌，恢复恢复ANP受体敏感性而对抗受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用。，产生利尿作用。163.对血管及肾脏的作用对血管及肾脏的作用血管作用：血管作用：收缩血管平滑肌收缩血管平滑肌外周阻力外周阻力局部血流局部血流；CHF时，强心苷直接时，强心苷直接/间间接抑制交感其缩血管效应接抑制交感其缩血管效应局部血流局部血流肾脏作用：肾脏作用：心输出量心输出量肾血流肾血流间间接接利尿；利尿；抑制肾小管细胞抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，酶，减少对减少对Na+再吸收再吸收直接直接利尿利尿。171.慢性心功能不全（慢性心功能不全（充血性心力衰竭，充血性心力衰竭，CHF）：）：临床应用临床应用2.某些心律失常：某些心律失常：（1）心房颤动）心房颤动：350-600次次/分，不规则。分，不规则。（2）心房扑动：）心房扑动：250-300次次/分，规则分，规则 CG通过抑制房室传导，使较多的心房通过抑制房室传导，使较多的心房冲动不能下传到心室，从而减慢心室率，冲动不能下传到心室，从而减慢心室率，增加心输出量，改善循环障碍。增加心输出量，改善循环障碍。（3）阵发性室上性心动过速）阵发性室上性心动过速（现已少用）。（现已少用）。CG可缩短心房的有效不应期，折返冲动可缩短心房的有效不应期，折返冲动，使扑，使扑动变成颤动，进而通过治疗房颤的机制产生疗效。动变成颤动，进而通过治疗房颤的机制产生疗效。(1)(1)对伴对伴心房颤动及心室率快、心房颤动及心室率快、高血压、高血压、心心瓣膜病、先天性心脏病等瓣膜病、先天性心脏病等所引起所引起CHFCHF疗疗效较好。效较好。(2)(2)对继发于严重贫血、甲亢及维生素对继发于严重贫血、甲亢及维生素B B1 1缺乏症的缺乏症的CHFCHF疗效较差。治疗宜根除病因疗效较差。治疗宜根除病因为主。易出现中毒。为主。易出现中毒。(3)(3)对机械因素所致者，如缩窄性心包炎、对机械因素所致者，如缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄等，无效。严重二尖瓣狭窄等，无效。18【不良反应与注意不良反应与注意事项事项】1）胃肠道反应）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻。（早期中毒）：恶心，呕吐，腹泻。（早期中毒）2）CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠：眩晕、头痛、疲倦、失眠；视觉障碍视觉障碍（黄（黄视、绿视、复视等：视、绿视、复视等：停药指征停药指征）3）心脏反应）心脏反应：各种心律失常，：各种心律失常，危险！危险！快速型心律失常：快速型心律失常：室早室早、二联律二联律(33%),室性室性心动过速甚至室颤。与胞内失心动过速甚至室颤。与胞内失K+有关。有关。过缓性心律失常：过缓性心律失常：窦性心动过缓窦性心动过缓(3ng/ml,洋地黄毒甙洋地黄毒甙45ng/ml-停药；停药；4.注意药物相互作用注意药物相互作用：奎尼丁奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍 -合用时减少地高辛用量 30-50%。排钾利尿药排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注意补钾；钙阻滞剂钙阻滞剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌减量50%；肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂-吸附剂-血药浓度。【中毒预防措施中毒预防措施】20中毒救治中毒救治停药！停药！补钾补钾：快速型心律失常快速型心律失常。与强心苷竞。与强心苷竞争争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合；酶，减少强心苷与酶结合；苯妥英钠苯妥英钠：强心苷引起的室性心动过速强心苷引起的室性心动过速。使与强心苷结合的使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶解离下来，恢复酶活性；酶活性；/抑制迟后除极抑制迟后除极利多卡因利多卡因：室性心动过速和室颤室性心动过速和室颤；阿托品阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓房室传导阻滞、窦性心动过缓；地高辛抗体地高辛抗体Fab片段片段：极严重中毒。极严重中毒。21给药方法给药方法经典给药法：经典给药法：较少采用较少采用每日维持量法每日维持量法：目前倾向于目前倾向于小剂量化小剂量化，一般，一般采用无负荷量采用无负荷量(no-loading dose)的维持量法，可的维持量法，可减少中毒发生率减少中毒发生率.地高辛每日地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），经），经6-7d达到达到Css。OK22 二、二、RAAS系统系统血管紧张素血管紧张素转化酶抑制剂转化酶抑制剂血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂抗醛固酮药抗醛固酮药23效应效应AT1受体受体ACEAng原原AngAng 肾素肾素糜酶糜酶醛固酮醛固酮促生长促生长促心肌肥厚促心肌肥厚ACEI醛固酮受体醛固酮受体螺内酯螺内酯AT1受体受体拮抗药拮抗药缓激肽缓激肽失活肽失活肽NOPGI2 ACE RAS 激肽系统激肽系统作用于作用于RASRAS系统药物主要作用系统药物主要作用抗血管增殖抗血管增殖抗生长抗生长24血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶抑制药抑制药卡托普利卡托普利(captopril)、依那普利、依那普利(enalapril)等等 药理作用药理作用1）抑制）抑制AngI转化酶的活性转化酶的活性：AngII生成生成降低儿茶酚胺、加压素、降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量含量,恢复下调恢复下调1缓激肽（可促缓激肽（可促NO及及PGI2产生）降解产生）降解醛固酮生成醛固酮生成；恢复心钠肽含量及清除自由基；恢复心钠肽含量及清除自由基2）改善血流动力学）改善血流动力学：全身血管阻力，全身血管阻力，CO，室壁张力，室壁张力，肾血流等。肾血流等。3）抑制并逆转心肌肥厚及心室重构。）抑制并逆转心肌肥厚及心室重构。4）抗糖尿病作用：）抗糖尿病作用：增加对胰岛素的敏感性（通过增加对胰岛素的敏感性（通过增加缓激肽在血中的含量）。增加缓激肽在血中的含量）。25ACEI逆转重构肥厚的机制逆转重构肥厚的机制 心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。胞生长、分化、增生的调控。1、ACEI AngII 细胞内细胞内DNA，RNA含含 量量 蛋白质合成蛋白质合成促生长作用促生长作用 2、ACEI AngII 原癌基因原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表达表达 细胞生长增殖细胞生长增殖 26【临床应用】1充血性心力衰竭：充血性心力衰竭：抑制抑制AngAng的形成，干的形成，干预交感神经和预交感神经和RAASRAAS，阻止心肌重构。还可通过，阻止心肌重构。还可通过抑制缓激肽的降解而改善左室重塑。抑制缓激肽的降解而改善左室重塑。2高血压和糖尿病肾病：高血压和糖尿病肾病：ACEI是治疗高血是治疗高血压的首选药物之一。对于糖尿病，无论有无压的首选药物之一。对于糖尿病，无论有无高血压均能阻止肾功能恶化。高血压均能阻止肾功能恶化。27AngIIAngII受体受体(AT(AT1 1)拮抗药拮抗药抗抗CHFCHF特点特点不仅拮抗不仅拮抗ACE途径产生的途径产生的Ang，同样拮抗非，同样拮抗非ACE途径途径(食糜酶食糜酶)产生的产生的Ang；不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等抗抗CHF作用类似作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死，降低患者再住院率和病死率率药物有：药物有：氯沙坦氯沙坦（losartan）,维沙坦维沙坦（又称（又称缬沙坦缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦伊白沙坦（irbesartan）28三、利尿药三、利尿药(Diuretics)1.Effects on CHF 血容量血容量 前负荷前负荷 血管扩张血管扩张 后负荷后负荷（促钠，（促钠，血管血管 内内Ca2+）2.Clinical uses：轻度轻度CHF：噻嗪类噻嗪类 急性或严重急性或严重CHF：呋塞米：呋塞米/螺内酯螺内酯29四、血管扩张药四、血管扩张药 特点：特点：（1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳（2）不良反应多：反射性心率加快，体位性）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；低血压，水钠潴留等；（3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。的顽固性心衰病人。30四、血管扩张药四、血管扩张药硝酸酯类：扩张静脉，降低前负荷硝酸酯类：扩张静脉，降低前负荷肼曲嗪：扩张小动脉，降低后负荷肼曲嗪：扩张小动脉，降低后负荷硝普钠：降低前、后负荷硝普钠：降低前、后负荷哌唑嗪：扩张动、静脉，降低前、后负荷哌唑嗪：扩张动、静脉，降低前、后负荷31五、五、-Blocker【Effect and Mechanism】拮抗拮抗CHF时过高的交感神高的交感神经活性活性 （HR、心肌收缩力、心肌收缩力、肾素分泌、肾素分泌 、RAS）上调上调 受体，抗心律失常受体，抗心律失常 carvedilol兼有阻断兼有阻断受体、抗生长及抗氧自由基受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。可选用的可选用的 受体药物：拉贝洛尔受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、）、卡维洛尔（卡维洛尔（carvedilol）、比索洛尔）、比索洛尔（bisoprolol）32Clinical Uses:以以NYHA心功能分类心功能分类-级的患者为对象，基级的患者为对象，基础病因为础病因为扩张型心肌病者扩张型心肌病者尤为合适尤为合适用于已采取了标准的利尿剂用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。的非卧床的、稳定的心衰患者。注意：注意：应用初期可出现（第应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，周内）心功能恶化，须小量给药须小量给药，逐渐增量逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。到最大耐受剂量（数月内）。不能突停。不能突停。五、五、-Blocker331.1.非强心苷类正性肌力药非强心苷类正性肌力药磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药 抑制磷酸二酯抑制磷酸二酯(PDE)cAMP正正性肌力和扩血管性肌力和扩血管外周阻力外周阻力心输出量心输出量。用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。利尿药、扩血管药反应差者。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。氨立农氨立农(amrinone)、米力农、米力农(milrinone)六、其他：六、其他：34米力农、维司力农(-)PDE-cAMP肌浆网受磷蛋白磷酸化非磷酸化受磷蛋白钙泵功能352.2.钙通道阻滞药（钙通道阻滞药（CCBCCB）短效短效CCB如硝苯地平等可使如硝苯地平等可使CHF恶化，增恶化，增加加CHF者的病死率，不适于者的病死率，不适于CHF治疗治疗长效长效CCB如氨氯地平等作用出现缓慢而持如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗久，在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方时不伴有不利的神经激素方面作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还面作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗动脉粥样硬化、抗有抗动脉粥样硬化、抗TNF-及及IL等作用。等作用。363.钙增敏剂钙增敏剂 增加肌钙蛋白增加肌钙蛋白C对钙离子敏感性，增加收缩对钙离子敏感性，增加收缩力但不增加能量消耗，但具舒张延缓和提高舒张期力但不增加能量消耗，但具舒张延缓和提高舒张期张力副作用。张力副作用。多数还兼具多数还兼具PDE抑制作用抑制作用.常用药：匹莫苯、硫马唑、噻唑嗪酮常用药：匹莫苯、硫马唑、噻唑嗪酮4.受体激动药受体激动药多巴酚丁胺、异波帕胺多巴酚丁胺、异波帕胺37心力衰竭治疗建议概要心力衰竭治疗建议概要 不同心功能分级心力衰竭患者的治疗不同心功能分级心力衰竭患者的治疗NYHA心功能心功能级：级：控制危险因素；控制危险因素；ACE抑制剂抑制剂。NYHA心心功功能能级级：ACE抑抑制制剂剂；利利尿尿剂剂；-受受体体阻阻滞滞剂剂；地高辛地高辛用或不用。用或不用。NYHA心心功功能能级级：ACE抑抑制制剂剂；利利尿尿剂剂；-受受体体阻阻滞滞剂剂；地高辛地高辛。NYHA心心功功能能级级：ACE抑抑制制剂剂；利利尿尿剂剂；地地高高辛辛；醛醛固固酮酮受受体体拮拮抗抗剂剂；病病情情稳稳定定者者，谨谨慎慎应应用用-受受体体阻阻滞剂滞剂。38思考题思考题1.治疗治疗CHF的药物有哪几类？主要代表药？的药物有哪几类？主要代表药？2.ACEI治疗心衰的机制如何？治疗心衰的机制如何？3.简述强心苷正性肌力作用的机理。简述强心苷正性肌力作用的机理。4.试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？5.如何防治强心苷中毒？如何防治强心苷中毒？6.试述强心苷的药理作用？试述强心苷的药理作用？39Thank you!Thank you!40