自乳化释药系统.ppt.ppt

自乳化释药系统自乳化释药系统中药药剂学教研室中药药剂学教研室沈雪梅沈雪梅沈雪梅沈雪梅 自乳化释药系统的概念自乳化释药系统的概念 药物物油相油相 表面活性表面活性剂和和辅助表面活性助表面活性剂形成的形成的口服口服给药系系统(液体或装入液体或装入软胶囊）胶囊）self-emulsifying drug delivery systems,self-emulsifying drug delivery systems,SEDDS SEDDS 自乳化自乳化给药系系统的主要特征的主要特征n n在体温条件下，遇体液后在胃在体温条件下，遇体液后在胃肠道蠕道蠕动的促的促使下乳化，形成粒径在使下乳化，形成粒径在100500nm的的水包油型水包油型乳乳剂n n 乳化前，系乳化前，系统(或内容物或内容物)为均一、澄清的液体均一、澄清的液体 自自微微乳化释药系统的概念乳化释药系统的概念 液滴粒径小于液滴粒径小于100nm的自乳化给药系统的自乳化给药系统 当亲水性表面活性剂当亲水性表面活性剂当亲水性表面活性剂当亲水性表面活性剂HLBHLB值值值值12,12,含量较高含量较高含量较高含量较高 40(40(质量分质量分质量分质量分数数数数)，在体温条件下，遇水形成，在体温条件下，遇水形成，在体温条件下，遇水形成，在体温条件下，遇水形成液滴粒径小于液滴粒径小于液滴粒径小于液滴粒径小于100nm100nm的的的的乳剂乳剂乳剂乳剂 self-microemulsifying durg delivery systemsself-microemulsifying durg delivery systems，SMEDDSSMEDDSn n自乳化释药系统、自微乳化释药系统主要是乳剂中液自乳化释药系统、自微乳化释药系统主要是乳剂中液自乳化释药系统、自微乳化释药系统主要是乳剂中液自乳化释药系统、自微乳化释药系统主要是乳剂中液滴（内相、分散相）粒径存在差异，通常将二者统称滴（内相、分散相）粒径存在差异，通常将二者统称滴（内相、分散相）粒径存在差异，通常将二者统称滴（内相、分散相）粒径存在差异，通常将二者统称自乳化释药系统。自乳化释药系统。自乳化释药系统。自乳化释药系统。SEDDS由药物、油、表面活性剂、辅助表由药物、油、表面活性剂、辅助表面活性剂混合制成面活性剂混合制成n n这类制剂用作除草剂和杀虫剂己有多年这类制剂用作除草剂和杀虫剂己有多年n n20世纪世纪70年代末，有人建议将年代末，有人建议将SEDDS用作疏用作疏水性药物的载体水性药物的载体n n20世纪世纪80年代，国外在这方面的研究逐渐增年代，国外在这方面的研究逐渐增多多n nSchulman在对乳剂研究中发现，往一粗乳中在对乳剂研究中发现，往一粗乳中加入中链醇后，乳剂变成透明液体加入中链醇后，乳剂变成透明液体n n这种透明或半透明的、低黏度的、热力学稳这种透明或半透明的、低黏度的、热力学稳定的油水混合系统即微乳定的油水混合系统即微乳 n n1994年年5月德国上市的月德国上市的环孢毒环孢毒为自乳化系统的为自乳化系统的软胶囊，口服后在胃肠道中，与水分进行自软胶囊，口服后在胃肠道中，与水分进行自微乳化。其生物利用度较口服溶液剂高，使微乳化。其生物利用度较口服溶液剂高，使肾移植排斥反应发生率降低。肾移植排斥反应发生率降低。n n上市产品还有两个上市产品还有两个HIV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 ritonavir和和saquinavirn n自乳化释药系统也是药物研究的一个热点自乳化释药系统也是药物研究的一个热点 自乳化释药系统的特点自乳化释药系统的特点(1)(1)体内自乳化体内自乳化体内自乳化体内自乳化 在体温条件下，遇液体后可在胃肠道蠕在体温条件下，遇液体后可在胃肠道蠕在体温条件下，遇液体后可在胃肠道蠕在体温条件下，遇液体后可在胃肠道蠕动的作用下形成动的作用下形成动的作用下形成动的作用下形成O/WO/W型乳剂，液滴粒径小于型乳剂，液滴粒径小于型乳剂，液滴粒径小于型乳剂，液滴粒径小于500nm500nm(2)(2)改善药物的口服吸收改善药物的口服吸收改善药物的口服吸收改善药物的口服吸收n n SEDDSSEDDS与胃肠液接触时可形成包含有药物的小乳滴与胃肠液接触时可形成包含有药物的小乳滴与胃肠液接触时可形成包含有药物的小乳滴与胃肠液接触时可形成包含有药物的小乳滴n n 乳滴中的药物呈溶解状态，在肠中可维持溶解状态乳滴中的药物呈溶解状态，在肠中可维持溶解状态乳滴中的药物呈溶解状态，在肠中可维持溶解状态乳滴中的药物呈溶解状态，在肠中可维持溶解状态药物表面积大，且有利于穿过肠道黏膜，提高药物吸收药物表面积大，且有利于穿过肠道黏膜，提高药物吸收药物表面积大，且有利于穿过肠道黏膜，提高药物吸收药物表面积大，且有利于穿过肠道黏膜，提高药物吸收的速度和程度的速度和程度的速度和程度的速度和程度 抗疟药卤泛群游离碱制成抗疟药卤泛群游离碱制成抗疟药卤泛群游离碱制成抗疟药卤泛群游离碱制成SEDDSSEDDS和和和和SMEDDSSMEDDS，其，其，其，其口服生物利用度较卤泛群盐酸盐片剂提高口服生物利用度较卤泛群盐酸盐片剂提高口服生物利用度较卤泛群盐酸盐片剂提高口服生物利用度较卤泛群盐酸盐片剂提高5757倍倍倍倍（3 3）提高药物的稳定性）提高药物的稳定性）提高药物的稳定性）提高药物的稳定性 可减少药物的水解可减少药物的水解可减少药物的水解可减少药物的水解(4)减少对胃部的刺激减少对胃部的刺激 药物存在于细小的乳滴中，乳滴从胃中迅药物存在于细小的乳滴中，乳滴从胃中迅速排空，药物可以在整个胃肠道中广泛分布，速排空，药物可以在整个胃肠道中广泛分布，从而减少了大量药物与胃肠壁长时间接触而从而减少了大量药物与胃肠壁长时间接触而引起的刺激。引起的刺激。(5)制备简单制备简单 将液体分装于软胶囊中，剂量准确，服用方将液体分装于软胶囊中，剂量准确，服用方便便SEDDS的处方组成的处方组成n n油相油相 硅油、矿物油、植物油、脂肪酸酯、硅油、矿物油、植物油、脂肪酸酯、亲脂性活性成分、抗氧剂、香料亲脂性活性成分、抗氧剂、香料n n表面活性剂表面活性剂 非离子表面活性剂非离子表面活性剂 两性表面活性剂两性表面活性剂 辅助表面活性剂（脂肪醇、多醇类、多醇酯、辅助表面活性剂（脂肪醇、多醇类、多醇酯、有机酸等）有机酸等）自乳化的机制自乳化的机制 形成形成SEDDS的两个条件的两个条件n n较低的油水界面张力较低的油水界面张力n n较显著的油水界面的破裂较显著的油水界面的破裂 当符合这两个条件之一时，外部只要提供很当符合这两个条件之一时，外部只要提供很小的能量，乳剂就可自发形成小的能量，乳剂就可自发形成 界面膜界面膜液晶层理论液晶层理论n n在二元混合物（油在二元混合物（油非离子表面活性剂）中加非离子表面活性剂）中加入水入水n n油相和水相之间形成界面膜，即液晶层，形成油相和水相之间形成界面膜，即液晶层，形成水渗入油的通道（桥梁作用），水向油相内核水渗入油的通道（桥梁作用），水向油相内核快速穿透，加上胃蠕动的轻微搅动，界面被打快速穿透，加上胃蠕动的轻微搅动，界面被打破，即形成乳滴破，即形成乳滴n n 表面活性剂的浓度决定形成液晶的量表面活性剂的浓度决定形成液晶的量 液晶的量大，造成表面压力增大，界面的不液晶的量大，造成表面压力增大，界面的不稳定性增加，有利于油稳定性增加，有利于油-水界面的破裂水界面的破裂界面张力学说界面张力学说 认为界面张力起重要的作用认为界面张力起重要的作用 随着表面活性剂浓度的增加，油水界面张力随着表面活性剂浓度的增加，油水界面张力逐渐降低，当达到一定浓度时，由于助乳化化逐渐降低，当达到一定浓度时，由于助乳化化剂的存在，产生混合吸附，出现负的界面张力，剂的存在，产生混合吸附，出现负的界面张力，体系自发地分散成微细液滴。体系自发地分散成微细液滴。增溶理论增溶理论n n表面活性剂在高浓度时，形成胶束表面活性剂在高浓度时，形成胶束n n大量的胶束对油产生增溶作用，油进入了胶大量的胶束对油产生增溶作用，油进入了胶束内部，形成分散的微小液滴束内部，形成分散的微小液滴n n增溶过程是自发进行的过程增溶过程是自发进行的过程n n有人认为，微乳是介于普通乳和胶体溶液之有人认为，微乳是介于普通乳和胶体溶液之间的一种稳定的胶团分散体，又称胶团乳间的一种稳定的胶团分散体，又称胶团乳SEDDSSEDDS的吸收特点的吸收特点的吸收特点的吸收特点胃胃胃胃肠肠道的消化运道的消化运道的消化运道的消化运动动提供了体内自乳化所需的提供了体内自乳化所需的提供了体内自乳化所需的提供了体内自乳化所需的动动力力力力n nSEDDSSEDDS与胃与胃与胃与胃肠肠液接触液接触液接触液接触时时形成微小乳滴，在胃形成微小乳滴，在胃形成微小乳滴，在胃形成微小乳滴，在胃肠肠液稀液稀液稀液稀释释下下下下进进一步分散形成的更一步分散形成的更一步分散形成的更一步分散形成的更细细小的乳滴，具有小的乳滴，具有小的乳滴，具有小的乳滴，具有较较大的大的大的大的表面表面表面表面积积，提高了，提高了，提高了，提高了药药物的溶解度并改善了物的溶解度并改善了物的溶解度并改善了物的溶解度并改善了药药物溶出物溶出物溶出物溶出n nSEDDSSEDDS表面表面表面表面张张力力力力较较低，易于通低，易于通低，易于通低，易于通过过胃胃胃胃肠肠壁的水化壁的水化壁的水化壁的水化层层，使使使使药药物能直接和胃物能直接和胃物能直接和胃物能直接和胃肠肠上皮上皮上皮上皮细细胞接触，增加了胞接触，增加了胞接触，增加了胞接触，增加了对肠对肠道道道道上皮上皮上皮上皮细细胞的穿透性，促胞的穿透性，促胞的穿透性，促胞的穿透性，促进进了了了了药药物的吸收物的吸收物的吸收物的吸收n n微乳可微乳可微乳可微乳可经经淋巴管吸收，克服了首淋巴管吸收，克服了首淋巴管吸收，克服了首淋巴管吸收，克服了首过过效效效效应应以及大分子以及大分子以及大分子以及大分子通通通通过过胃胃胃胃肠肠道上皮道上皮道上皮道上皮细细胞胞胞胞时时的障碍的障碍的障碍的障碍 影响影响SEDDS中中药物口服吸收的主要因素物口服吸收的主要因素（1）赋形形剂n n表面活性表面活性剂和和辅助表面活性助表面活性剂的的HLB值高，微高，微乳存在的区域乳存在的区域宽，溶出速率快。，溶出速率快。HLB值在在1015之之间的表面活性的表面活性剂中等中等链长脂肪酸的脂肪酸的单酸甘油酸甘油酯恰当地恰当地选择表面活性表面活性剂、辅助表面活性助表面活性剂及其及其浓度，可形成最佳的自乳化度，可形成最佳的自乳化处方方(2)乳滴粒径乳滴粒径n nSEDDS的生物利用度随粒径减小而的生物利用度随粒径减小而显著上升著上升 乳滴粒径越小，油水界面的面乳滴粒径越小，油水界面的面积越大，乳越大，乳剂的的稳定性越好，定性越好，药物从乳滴中物从乳滴中释放速率越快放速率越快 n nSEDDS形成的乳滴粒径，与所形成的乳滴粒径，与所选用的乳化用的乳化剂系系统的性的性质有关（乳化能力）有关（乳化能力）n n粒径的粒径的测定方法定方法光子光子矫正光正光谱技技术(PCS)显微微镜观察察测定定适当稀适当稀释（3）乳滴所负电荷）乳滴所负电荷 己经证明，小肠上皮细胞膜内荷负电己经证明，小肠上皮细胞膜内荷负电己经证明，小肠上皮细胞膜内荷负电己经证明，小肠上皮细胞膜内荷负电 如果使如果使如果使如果使SEDDSSEDDS荷正电，则可增加其与小肠上皮细胞荷正电，则可增加其与小肠上皮细胞荷正电，则可增加其与小肠上皮细胞荷正电，则可增加其与小肠上皮细胞的结合率，促进药物的吸收的结合率，促进药物的吸收的结合率，促进药物的吸收的结合率，促进药物的吸收 GershanikGershanik等选用等选用等选用等选用Caco2Caco2细胞作为人小肠上皮细胞的细胞作为人小肠上皮细胞的细胞作为人小肠上皮细胞的细胞作为人小肠上皮细胞的模型，研究带不同电荷的模型，研究带不同电荷的模型，研究带不同电荷的模型，研究带不同电荷的SEDDSSEDDS与人小肠上皮细胞的与人小肠上皮细胞的与人小肠上皮细胞的与人小肠上皮细胞的相互作用相互作用相互作用相互作用 将将将将SEDDSSEDDS荧光标识后，与荧光标识后，与荧光标识后，与荧光标识后，与Caco2Caco2细胞共同培养细胞共同培养细胞共同培养细胞共同培养3h3h，测定其结合率，发现带正电的，测定其结合率，发现带正电的，测定其结合率，发现带正电的，测定其结合率，发现带正电的SEDDSSEDDS比带负电的荧比带负电的荧比带负电的荧比带负电的荧光结合率高。光结合率高。光结合率高。光结合率高。显示，乳滴与细胞表面因静电引力而相互吸引显示，乳滴与细胞表面因静电引力而相互吸引显示，乳滴与细胞表面因静电引力而相互吸引显示，乳滴与细胞表面因静电引力而相互吸引 黄体酮黄体酮SEDDS，在水中稀释分散，形成带正，在水中稀释分散，形成带正电荷的油滴，旨在增强与黏膜表面的相互作用，电荷的油滴，旨在增强与黏膜表面的相互作用，增加细胞吸收。增加细胞吸收。实验表明，这种带正电荷的黄体酮实验表明，这种带正电荷的黄体酮SEDDS可可增加黄体酮在雌性幼鼠中的口服生物利用度。增加黄体酮在雌性幼鼠中的口服生物利用度。环孢素的正电荷环孢素的正电荷SEDDS的生物利用度比负电荷的生物利用度比负电荷SEDDS的高的高 油油非离子表面活性剂组成的非离子表面活性剂组成的SEDDS一般带一般带负电负电 可能是其中游离的脂肪酸带有的电荷可能是其中游离的脂肪酸带有的电荷 加入一些阳离子脂类，可能使乳剂液滴带加入一些阳离子脂类，可能使乳剂液滴带3445mV的正电的正电SEDDS的处方设计的处方设计 处方设计基本原则处方设计基本原则处方设计基本原则处方设计基本原则选择最简单、有效的处方选择最简单、有效的处方选择最简单、有效的处方选择最简单、有效的处方n n辅料的种类降到最少辅料的种类降到最少辅料的种类降到最少辅料的种类降到最少n n选用毒性低的辅料选用毒性低的辅料选用毒性低的辅料选用毒性低的辅料n n保持对药物的溶解能力保持对药物的溶解能力保持对药物的溶解能力保持对药物的溶解能力n n乳化的液滴粒径小乳化的液滴粒径小乳化的液滴粒径小乳化的液滴粒径小 SEDDSSEDDS的处方需以绘制的相图为指南进行研究的处方需以绘制的相图为指南进行研究的处方需以绘制的相图为指南进行研究的处方需以绘制的相图为指南进行研究 将相图中的自乳化区域与乳化后液滴大小分布结合将相图中的自乳化区域与乳化后液滴大小分布结合将相图中的自乳化区域与乳化后液滴大小分布结合将相图中的自乳化区域与乳化后液滴大小分布结合在一起进行优化在一起进行优化在一起进行优化在一起进行优化 吲哚美辛、尼莫地平自乳化美辛、尼莫地平自乳化释药系系统处方方筛选表面活性表面活性表面活性表面活性剂剂：聚氧乙聚氧乙聚氧乙聚氧乙烯烯蓖麻油、吐温蓖麻油、吐温蓖麻油、吐温蓖麻油、吐温-80-80 泊洛泊洛泊洛泊洛萨萨姆姆姆姆F68F68 助表面活性助表面活性助表面活性助表面活性剂剂：聚乙二醇聚乙二醇聚乙二醇聚乙二醇400400、异丙醇、乙醇、异丙醇、乙醇、异丙醇、乙醇、异丙醇、乙醇油：油：油：油：大豆油大豆油大豆油大豆油n n表面活性表面活性表面活性表面活性剂剂、助表面活性、助表面活性、助表面活性、助表面活性剂剂按照按照按照按照1:81:8、1:51:5、1:41:4、1:21:2、1:11:1、2:12:1、5:15:1制成系列混合液制成系列混合液制成系列混合液制成系列混合液n n加入油相，加入油相，加入油相，加入油相，搅搅拌混合均匀拌混合均匀拌混合均匀拌混合均匀n n体系体系体系体系刚刚好澄清好澄清好澄清好澄清时时，计计算表面活性算表面活性算表面活性算表面活性剂剂、助表面活性、助表面活性、助表面活性、助表面活性剂剂、油相在体系中的含量油相在体系中的含量油相在体系中的含量油相在体系中的含量n n绘绘制三相制三相制三相制三相图图，并根据乳化后粒径大小，并根据乳化后粒径大小，并根据乳化后粒径大小，并根据乳化后粒径大小给给出自乳化区。出自乳化区。出自乳化区。出自乳化区。n n结果：果：优选的的处方中表面活性方中表面活性剂的含量的含量为20%40%，助表面活性，助表面活性剂的含量的含量为30%40%，油的含量，油的含量为20%50%。n n 实验表明：表明：表面活性表面活性剂含量在含量在2050(质量分量分数数)范范围内乳化速率都很快内乳化速率都很快n n认为表面活性表面活性剂含量不是含量不是处方的关方的关键因素，因素，乳滴粒径可以作乳滴粒径可以作为处方方筛选的重要指的重要指标 制制备方法方法在自乳化区内，以表面活性在自乳化区内，以表面活性剂用量最少用量最少为原原则，选出出处方，加入方，加入吲哚美辛或尼莫地平，美辛或尼莫地平，达到达到规定的定的浓度，度，搅拌使拌使药物全部溶解，得澄物全部溶解，得澄清液体。清液体。n n吲哚美辛自乳化美辛自乳化释药系系统的的组成：成：大豆油大豆油/异丙醇异丙醇/吐温吐温-80n n尼莫地平自乳化尼莫地平自乳化释药系系统的的组成：成：大豆油大豆油/乙醇乙醇/吐温吐温-80 适用制成适用制成SEDDS的的药物物脂溶性或水脂溶性或水难溶性的溶性的药物物硝苯地平硝苯地平灰黄霉素灰黄霉素环孢素素地高辛地高辛 伊曲康伊曲康唑卡卡马西平西平氟康氟康唑布洛芬布洛芬吡吡罗昔康昔康吲哚美辛美辛类固醇固醇地西泮地西泮 二氟尼柳二氟尼柳SEDDSSEDDS与与与与SMEDDSSMEDDS为大量水溶性差、在水中不稳为大量水溶性差、在水中不稳为大量水溶性差、在水中不稳为大量水溶性差、在水中不稳定、生物利用度差的药物口服给药提供了一种新的定、生物利用度差的药物口服给药提供了一种新的定、生物利用度差的药物口服给药提供了一种新的定、生物利用度差的药物口服给药提供了一种新的选择选择选择选择 不同的不同的不同的不同的药药物物物物对对SEDDSSEDDS的影响是不一的影响是不一的影响是不一的影响是不一样样的的的的取决于取决于取决于取决于药药物物物物/自乳化系自乳化系自乳化系自乳化系统统的物理化学相容性的物理化学相容性的物理化学相容性的物理化学相容性n n药药物能和水分子物能和水分子物能和水分子物能和水分子竞竞争表面活性争表面活性争表面活性争表面活性剂剂聚氧乙聚氧乙聚氧乙聚氧乙烯烯基的基的基的基的氢键结氢键结合作用，合作用，合作用，合作用，这这种种种种药药物分散在物分散在物分散在物分散在SEDDSSEDDS中就会影响其中就会影响其中就会影响其中就会影响其质质量，量，量，量，如苯甲酸。如苯甲酸。如苯甲酸。如苯甲酸。n n药药物疏水性物疏水性物疏水性物疏水性强强，在油，在油，在油，在油/表面活性表面活性表面活性表面活性剂剂复合系复合系复合系复合系统统中性中性中性中性质稳质稳定，定，定，定，不太可能和表面活性不太可能和表面活性不太可能和表面活性不太可能和表面活性剂发剂发生作用，生作用，生作用，生作用，对对SEDDSSEDDS影响也影响也影响也影响也较较小或几乎没有。小或几乎没有。小或几乎没有。小或几乎没有。n n可通可通可通可通过过改改改改变变油相与表面活性油相与表面活性油相与表面活性油相与表面活性剂剂、辅辅助表面活性助表面活性助表面活性助表面活性剂剂的比的比的比的比例例例例进进行行行行优优化化化化SEDDS中的油相中的油相 油相油相油相油相应应具具具具备备的性的性的性的性质质n n溶解性好溶解性好溶解性好溶解性好以以以以较较少的用量能溶解少的用量能溶解少的用量能溶解少的用量能溶解处处方量的方量的方量的方量的药药物，并物，并物，并物，并在低温在低温在低温在低温贮贮藏条件下也不会有藏条件下也不会有藏条件下也不会有藏条件下也不会有药药物析出物析出物析出物析出n n易乳化易乳化易乳化易乳化遇水后容易被遇水后容易被遇水后容易被遇水后容易被处处方中的乳化方中的乳化方中的乳化方中的乳化剂剂乳化乳化乳化乳化n n性性性性质稳质稳定、安全定、安全定、安全定、安全 油相在油相在油相在油相在SEDDSSEDDS中的中的中的中的质质量分数量分数量分数量分数一般一般一般一般为为3535 7070油的种油的种油的种油的种类类n n 天然植物油天然植物油天然植物油天然植物油安全、安全、安全、安全、稳稳定，溶解性能差、自乳化效率低定，溶解性能差、自乳化效率低定，溶解性能差、自乳化效率低定，溶解性能差、自乳化效率低n n 经结经结构改造或水解的植物油构改造或水解的植物油构改造或水解的植物油构改造或水解的植物油流流流流动动性好、溶解性和自乳化性好、溶解性和自乳化性好、溶解性和自乳化性好、溶解性和自乳化能力能力能力能力强强改良的大豆油改良的大豆油改良的大豆油改良的大豆油 花生油花生油花生油花生油 橄橄橄橄榄榄油油油油 红红花油花油花油花油n n 半合成中半合成中半合成中半合成中链链脂肪酸脂肪酸脂肪酸脂肪酸酯酯（C C8 8 C C1010）具有具有具有具有类类似表面活性似表面活性似表面活性似表面活性剂剂的的的的两两两两亲亲性，流性，流性，流性，流动动性好、溶解性和自乳化能力性好、溶解性和自乳化能力性好、溶解性和自乳化能力性好、溶解性和自乳化能力强强丙丙丙丙烯烯基乙二醇月桂酸基乙二醇月桂酸基乙二醇月桂酸基乙二醇月桂酸酯酯聚乙二醇聚乙二醇聚乙二醇聚乙二醇-6-6-甘油异硬脂酸甘油异硬脂酸甘油异硬脂酸甘油异硬脂酸酯酯三甘油辛酸三甘油辛酸三甘油辛酸三甘油辛酸/癸酸癸酸癸酸癸酸酯酯甘油油酸甘油油酸甘油油酸甘油油酸酯酯2-2-辛基十二辛基十二辛基十二辛基十二烷烷基豆寇酸基豆寇酸基豆寇酸基豆寇酸酯酯油酸山梨醇油酸山梨醇油酸山梨醇油酸山梨醇酯酯 (Arlace l80)(Arlace l80)椰子油椰子油椰子油椰子油C8/ClOC8/ClO丙二醇双丙二醇双丙二醇双丙二醇双酯酯 (Captex 200)(Captex 200)椰子油椰子油椰子油椰子油C8/ClOC8/ClO甘油三甘油三甘油三甘油三酯酯 (CapteX355)(CapteX355)、Miglyol812Miglyol812SEDDS中的表面活性中的表面活性剂（乳化（乳化剂）选用乳化用乳化剂的原的原则n n适当的适当的HLB值HLB值在在1115之之间，自乳化，自乳化能力能力强，形成的，形成的SEDDS具有最佳溶出。具有最佳溶出。n n适当的适当的浓度度常用常用浓度度为3060(质量分数量分数)，形，形成的乳液粒径成的乳液粒径较小。小。浓度度过高，高，虽然可形成更然可形成更细的乳滴，但的乳滴，但药物从胶束中的物从胶束中的释放会放会缓慢，慢，还会会对胃胃肠道道产生刺激。生刺激。n n安全性安全性毒性、刺激性小毒性、刺激性小大大剂量量应用会刺激用会刺激胃胃肠道，小道，小剂量反复量反复应用也会引起胃用也会引起胃肠道黏膜道黏膜渗透性的不可逆性改渗透性的不可逆性改变 常用的乳化常用的乳化剂n n液液态卵磷脂卵磷脂(Ophase 31)n n聚乙二醇甘油聚乙二醇甘油酯n n聚氧乙聚氧乙烯蓖麻油蓖麻油(Cremophor EL)n n聚氧乙聚氧乙烯-25-甘油三油酸甘油三油酸酯(Tagat TO)n n聚氧乙聚氧乙烯-20-山梨醇油酸山梨醇油酸酯(吐温吐温-80)n n聚乙二醇聚乙二醇-8-甘油辛酸甘油辛酸/癸酸癸酸酯(Labrasol)辅辅助表面活性助表面活性助表面活性助表面活性剂剂（助乳化（助乳化（助乳化（助乳化剂剂）可口服的有机溶可口服的有机溶可口服的有机溶可口服的有机溶剂剂助乳化助乳化助乳化助乳化剂剂的种的种的种的种类类醇醇醇醇类类：乙醇、甘油、乙二醇、乙醇、甘油、乙二醇、乙醇、甘油、乙二醇、乙醇、甘油、乙二醇、PEGPEG、丙二醇、丙二醇、丙二醇、丙二醇聚甘油聚甘油聚甘油聚甘油酯类酯类：聚甘油聚甘油聚甘油聚甘油-6-6-二油酸醋二油酸醋二油酸醋二油酸醋聚乙二醇聚乙二醇聚乙二醇聚乙二醇-8-8-甘油辛酸甘油辛酸甘油辛酸甘油辛酸/癸酸癸酸癸酸癸酸酯酯助乳化助乳化助乳化助乳化剂剂的作用的作用的作用的作用n n增加溶解性能增加溶解性能增加溶解性能增加溶解性能减少主要表面活性减少主要表面活性减少主要表面活性减少主要表面活性剂剂的用量的用量的用量的用量SEDDSSEDDS含有超含有超含有超含有超过过30(30(质质量分数量分数量分数量分数)的表面活性的表面活性的表面活性的表面活性剂剂，加入助乳化，加入助乳化，加入助乳化，加入助乳化剂剂可促可促可促可促进进溶解表面活性溶解表面活性溶解表面活性溶解表面活性剂剂及及及及药药物物物物n n调节调节HLBHLB值值，增加界面膜的流，增加界面膜的流，增加界面膜的流，增加界面膜的流动动性性性性辅辅助表面活性助表面活性助表面活性助表面活性剂剂的分子嵌入表面活性的分子嵌入表面活性的分子嵌入表面活性的分子嵌入表面活性剂剂的分子中，共同形的分子中，共同形的分子中，共同形的分子中，共同形成胶束的界面膜，能降低界面成胶束的界面膜，能降低界面成胶束的界面膜，能降低界面成胶束的界面膜，能降低界面张张力，增加界面膜的流力，增加界面膜的流力，增加界面膜的流力，增加界面膜的流动动性，性，性，性，有助于油水界面的破裂，由此形成的微乳乳液直径可小于有助于油水界面的破裂，由此形成的微乳乳液直径可小于有助于油水界面的破裂，由此形成的微乳乳液直径可小于有助于油水界面的破裂，由此形成的微乳乳液直径可小于1OOnm1OOnm。需要考需要考虑SEDDS最最终要制成要制成软胶囊供使用胶囊供使用n n如果含有乙醇及其他如果含有乙醇及其他挥发性成分，性成分，则这些物些物质可能会穿透囊壳，降低制可能会穿透囊壳，降低制剂的溶解力，的溶解力，导致致药物沉淀物沉淀n n如果如果选用无醇用无醇处方，又可能降低方，又可能降低对亲脂性脂性药物的溶解力物的溶解力例例环孢素素SEDDS软胶囊胶囊1.处方方环孢素素100mg 丙二醇丙二醇100mg 无水乙醇无水乙醇100mg 精制植物油精制植物油320mg 聚氧乙聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油化蓖麻油380mg2.制法制法药物用无水乙醇溶解，加入聚氧乙物用无水乙醇溶解，加入聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油、丙二醇、精制植物油，混匀，化蓖麻油、丙二醇、精制植物油，混匀，得澄明黏性液体，制成得澄明黏性液体，制成软胶囊，即得。胶囊，即得。用水口服后，在胃用水口服后，在胃肠道中形成道中形成O/W型微乳型微乳n n 环孢素是一种免疫抑制素是一种免疫抑制剂，广泛用于器官和，广泛用于器官和骨髓移植的抗排斥反骨髓移植的抗排斥反应n n不溶于水，几乎不溶于油，但易溶于乙醇不溶于水，几乎不溶于油，但易溶于乙醇n n环孢素素SEDDS的生物利用度的生物利用度为W/O型乳型乳剂软胶囊的胶囊的170%233%，平均，平均剂量减少量减少16%，排斥反，排斥反应发生率由生率由54%降到降到40%。SEDDS的质量评价的质量评价一、自乳化速率一、自乳化速率一、自乳化速率一、自乳化速率评评价价价价SEDDSSEDDS自自自自发发形成形成形成形成稳稳定微乳能力的一个指定微乳能力的一个指定微乳能力的一个指定微乳能力的一个指标标 实验实验方法方法方法方法n n肉眼肉眼肉眼肉眼观观察察察察用用用用3737恒温的溶出介恒温的溶出介恒温的溶出介恒温的溶出介质质 (pH1.2(pH1.2或或或或pH7.4)pH7.4)，以不同比例稀，以不同比例稀，以不同比例稀，以不同比例稀释释SEDDSSEDDS，轻轻微微微微搅搅拌后用拌后用拌后用拌后用肉眼肉眼肉眼肉眼观观察完全乳化（分散）的察完全乳化（分散）的察完全乳化（分散）的察完全乳化（分散）的时间时间，来代表其自乳，来代表其自乳，来代表其自乳，来代表其自乳化速率。化速率。化速率。化速率。n n测测定粒径定粒径定粒径定粒径乳化完成，用光子相关分光光度乳化完成，用光子相关分光光度乳化完成，用光子相关分光光度乳化完成，用光子相关分光光度计计 (PCS)(PCS)测测定微粒大小。定微粒大小。定微粒大小。定微粒大小。在在在在显显微微微微镜镜下下下下观观察自乳化察自乳化察自乳化察自乳化过过程，程，程，程，显显示机制示机制示机制示机制为为小乳小乳小乳小乳滴从大乳滴表面溶滴从大乳滴表面溶滴从大乳滴表面溶滴从大乳滴表面溶蚀蚀出来而成更小的乳滴，而不是出来而成更小的乳滴，而不是出来而成更小的乳滴，而不是出来而成更小的乳滴，而不是乳滴逐乳滴逐乳滴逐乳滴逐渐缩渐缩小而成。当表面活性小而成。当表面活性小而成。当表面活性小而成。当表面活性剂剂含量超含量超含量超含量超过过7575，系，系，系，系统统黏度黏度黏度黏度较较大，自乳化速率会减慢。大，自乳化速率会减慢。大，自乳化速率会减慢。大，自乳化速率会减慢。二、粒径二、粒径n n乳乳剂液滴的粒径决定液滴的粒径决定药物物释放和吸收的速度和放和吸收的速度和程度程度n n液滴粒径小于液滴粒径小于5m才能形成才能形成SEDDS乳化系乳化系统n n粒径更小粒径更小时，可制得，可制得热力学力学稳定的定的O/W的的SMEDDSn n用平均粒径表示用平均粒径表示 用用Coulter Nanosizer、透射、透射电镜进行行测定，定，可迅速准确地可迅速准确地测定出粒径和粒径分布定出粒径和粒径分布三、微乳存在区域三、微乳存在区域n n微乳存在区域的微乳存在区域的宽度，反映制度，反映制剂在水性介在水性介质中中稀稀释的潜能。微乳存在区域的的潜能。微乳存在区域的宽，自乳化，自乳化过程程快、在体内快、在体内稳定，分布均匀，定，分布均匀，药物吸收好。物吸收好。n n通通过作三元相作三元相图 加入水，用肉眼判断微乳的形成加入水，用肉眼判断微乳的形成四、四、药物的物的释放速率放速率 通常做体外通常做体外释药的的动力学力学实验n n透析袋透析袋扩散法散法扩散介散介质采用水性介采用水性介质（pH1.2或或pH7.4)n n 离心超离心超滤法法n n低低压超超滤法法例例吲哚美辛自乳化美辛自乳化释药系系统的体外溶出的体外溶出实验溶出介溶出介溶出介溶出介质质：500mL0.1mol/L500mL0.1mol/L盐盐酸溶液酸溶液酸溶液酸溶液温度温度温度温度:（37.037.0士士士士0.50.5）搅搅拌系拌系拌系拌系统统：桨桨法法法法50r/min50r/min，温和，温和，温和，温和搅搅拌拌拌拌取取取取样时间样时间：0 0、5min5min、10min10min、20min20min、30min30min、45min45min、60mmn,120min60mmn,120min定定定定时时取取取取样样lmLlmL样样品品品品处处理：用理：用理：用理：用0.22m0.22m微孔微孔微孔微孔滤滤膜膜膜膜滤过滤过检测检测方法：方法：方法：方法：HPLCHPLC法法法法测测定定定定吲哚吲哚美辛含量美辛含量美辛含量美辛含量绘绘制制制制吲哚吲哚美辛美辛美辛美辛SEDDSSEDDS的体外溶出曲的体外溶出曲的体外溶出曲的体外溶出曲线线三亚租车三亚租车 http:/ 口服自乳化释药系统存在的问题：口服自乳化释药系统存在的问题：n n 制剂理论不成熟制剂理论不成熟n n 药物在油相中不稳定药物在油相中不稳定n n 应用高浓度表面活性剂可能引起毒性应用高浓度表面活性剂可能引起毒性 思考题：思考题：1 1、自乳化释药系统与普通乳剂的组成有何异同？作、自乳化释药系统与普通乳剂的组成有何异同？作、自乳化释药系统与普通乳剂的组成有何异同？作、自乳化释药系统与普通乳剂的组成有何异同？作用特点？用特点？用特点？用特点？2 2、自乳化释药系统适合作为哪些药物的载体？、自乳化释药系统适合作为哪些药物的载体？、自乳化释药系统适合作为哪些药物的载体？、自乳化释药系统适合作为哪些药物的载体？3 3、影响、影响、影响、影响SEDDSSEDDS中药物吸收的因素？中药物吸收的因素？中药物吸收的因素？中药物吸收的因素？