iNO在新生儿中的应用.ppt

孙波波复旦大学附属儿科医院复旦大学附属儿科医院吸入一氧化氮在新生儿吸入一氧化氮在新生儿呼吸衰竭中的呼吸衰竭中的应用用进展展NO历史回史回顾1980-19881980-1988：血管内皮生成、舒：血管内皮生成、舒：血管内皮生成、舒：血管内皮生成、舒张张血管的内源性血管的内源性血管的内源性血管的内源性调节调节因子因子因子因子19911991：实验实验和和和和临临床研究床研究床研究床研究论论文文文文发发表表表表19921992：治：治：治：治疗疗新生儿肺新生儿肺新生儿肺新生儿肺动动脉高脉高脉高脉高压压ScienceScience年度分子年度分子年度分子年度分子-Molecule of the year-Molecule of the year1997:1997:完成新生儿完成新生儿完成新生儿完成新生儿临临床多中心床多中心床多中心床多中心试验试验19981998：诺贝尔诺贝尔医学生理学医学生理学医学生理学医学生理学奖奖19991999：美国：美国：美国：美国FDAFDA批准上市批准上市批准上市批准上市20012001：欧盟批准上市：欧盟批准上市：欧盟批准上市：欧盟批准上市一氧化氮一氧化氮vv无色，无味，高脂溶性，自由基无色，无味，高脂溶性，自由基vv1 ppm=1/1,000,000体体积(10-6)vv1 ppb=1/1,000 ppm(10-9)vv出生后呼出气出生后呼出气NO 4-5 ppmvv成人呼出气成人呼出气NO 20 ppbvv哮喘呼出气哮喘呼出气100 ppbData PresentationData:University Basel,Bern and Zurich 内源性内源性NO的作用的作用 调节血管张力调节血管张力 参与炎症反应参与炎症反应 宿主防御功能宿主防御功能 舒张支气管平滑肌舒张支气管平滑肌 抑制血栓形成抑制血栓形成 神经传递神经传递 新生儿适新生儿适应征征低氧性呼吸衰竭低氧性呼吸衰竭FiOFiO2 2 80 80，PaOPaO2 2 50 mmHg 50 mmHg，SpOSpO2 2 85 80%80%，存活率，存活率，存活率，存活率70%70%外源性外源性 NONO 内源性内源性 鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶 cGMPcGMP 蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶 CaCa2+2+平滑肌松弛平滑肌松弛 肺血管舒张肺血管舒张肺内作用机制肺内作用机制Ichinose F,et al.Circulation 2004;109:3106-3111iNO的肺内作用的肺内作用降低肺动脉压，改善降低肺动脉压，改善V/Q，减少肺泡，减少肺泡死腔，改善氧合死腔，改善氧合抗炎作用抗炎作用抑制血小板的聚集抑制血小板的聚集平均年龄平均年龄3月月有发生肺动脉高压危险性的有发生肺动脉高压危险性的先心病先心病儿手术后吸入儿手术后吸入NO可减轻可减轻发生肺动脉高压的危险并缩短术后病程发生肺动脉高压的危险并缩短术后病程iNO在先心病儿中的在先心病儿中的应用用PHTC：Pulmonary hypertensive crisisMiller OI,et al.Lancet 2000;356:1464-69吸入吸入吸入吸入NONO后体动脉及肺动脉压力变化后体动脉及肺动脉压力变化后体动脉及肺动脉压力变化后体动脉及肺动脉压力变化先心病手先心病手术后肺后肺动脉高脉高压1998-20021998-2002年年年年 3737例例例例治治治治疗结疗结果：果：果：果：痊愈：痊愈：痊愈：痊愈：2929例例例例 好好好好转转：2 2例例例例 死亡：死亡：死亡：死亡：6 6例例例例NO气体气体q铝合金钢瓶铝合金钢瓶 5，8，12，20，48升升q特殊内壁处理，避免氧在缝隙中残留特殊内壁处理，避免氧在缝隙中残留q高纯氮气稀释高纯氮气稀释NO原料气原料气(5%)NO=1000 50 ppm(0.1%)NO2 10 ppm压力压力=10=10-1515mPa(100-150 bar)精确配制气体精确配制气体特殊容器特殊容器极低极低杂质气体气体稳定性定性安全管理安全管理供气装置和流供气装置和流 量控制系量控制系统减减压阀门流量控制器流量控制器气体气体浓度度监测废气排除气排除医用医用NO气体气体临床条件床条件vv呼吸机具有呼吸机具有NO气体混合器与气体混合器与浓度度检测装装置（置（Siemens 300/NO型呼吸机）型呼吸机）vv供气管道供气管道vv质质量流量控制器量流量控制器量流量控制器量流量控制器-控制控制控制控制NONO流速流速流速流速vvNONO浓浓度度度度检测仪检测仪-检测检测吸入吸入吸入吸入NONO浓浓度（可与任度（可与任度（可与任度（可与任何型号的呼吸机配用）何型号的呼吸机配用）何型号的呼吸机配用）何型号的呼吸机配用）A.治治疗用用NO接入部位；接入部位；B.NO浓度度检测采采样部位部位iNO接入接入简易示意易示意图NO呼吸机呼吸机给气方式气方式呼吸机气体混合器接入，呼吸机气体混合器接入，间断供气断供气呼吸机湿化器前接入，呼吸机湿化器前接入，间断供气断供气呼吸机湿化器后接入，呼吸机湿化器后接入，连续供气供气面罩内面罩内连续供气供气接接钢瓶端的瓶端的快速接口快速接口NO监测面面板板INOvent Delivery SystemINOvent Delivery System美国美国美国美国INOtherapeuticsINOtherapeutics公司公司公司公司iNO iNO 供供供供 气气气气 装装装装 置置置置1.100050 ppm的的NO2.NO接入供气通路接入供气通路处3.质量流量控制量流量控制仪4.检测吸入吸入NO浓度度处5.NOxBOX监测仪NO剂量估算量估算1.浓度度钢瓶瓶浓度度:1,000 ppm治治疗浓度：度：20 ppm,稀稀释5050倍倍呼吸机通气量：呼吸机通气量：11L/minNO流量：流量：2020mL/min,达到稀达到稀释5050倍目的倍目的NONO流量流量流量流量(mL/min)=(mL/min)=欲使用欲使用欲使用欲使用NONO浓浓度度度度 呼吸机每分呼吸机每分呼吸机每分呼吸机每分钟钟通气量通气量通气量通气量/（气源（气源（气源（气源NONO浓浓度度度度-欲使用欲使用欲使用欲使用NONO浓浓度）度）度）度）NO剂量估算量估算2.时间(浓度度x时间h=累累积暴露量暴露量)40 ppm:1 h,无效无效则下下调至至20 ppm 20 ppm:4 h,必必须检测MetHb 10 ppm:48 h改改变呼吸机通气量：呼吸机通气量：检测、调节NO浓度度iNO的不良反的不良反应与与与与OO2 2反反反反应应-NO-NO2 2-亚亚硝酸根硝酸根硝酸根硝酸根与与与与过过氧化物反氧化物反氧化物反氧化物反应应-硝基阴离子硝基阴离子硝基阴离子硝基阴离子与金属离子反与金属离子反与金属离子反与金属离子反应应-高高高高铁铁血血血血红红蛋白等蛋白等蛋白等蛋白等与与与与亲亲核基核基核基核基团团反反反反应应-亚亚硝基硫醇、硝基硫醇、硝基硫醇、硝基硫醇、亚亚硝胺硝胺硝胺硝胺NO安全性安全性监测NO=(2 20)1 ppm(最高最高80 ppm)NO2 3 ppmMetHb 1010，可可可可以提高吸入氧以提高吸入氧以提高吸入氧以提高吸入氧浓浓度度度度0.1-0.20.1-0.2补偿补偿PPHN对iNO的不同的不同疗效反效反应&对小剂量持续治疗有效对小剂量持续治疗有效&有效，但依赖大剂量有效，但依赖大剂量&初始有效，但改维持剂量持续初始有效，但改维持剂量持续36小时小时依然无效依然无效&无效无效关键：增强肺泡通气的一致性，以确保关键：增强肺泡通气的一致性，以确保关键：增强肺泡通气的一致性，以确保关键：增强肺泡通气的一致性，以确保NONO在肺内广泛分布在肺内广泛分布在肺内广泛分布在肺内广泛分布iNO的潜在的潜在问题!高铁血红蛋白（高铁血红蛋白（MetHb)!左心功能衰竭左心功能衰竭!早产儿颅内出血早产儿颅内出血!停停NO治疗后反跳现象治疗后反跳现象!病人总死亡率降低不明显病人总死亡率降低不明显低氧性呼吸衰竭低氧性呼吸衰竭-NO治疗后降低了治疗后降低了ECMO的使用，的使用，但对死亡率无明显影响但对死亡率无明显影响The NINOSG.N Engl J Med 1997;336:597-604o低剂量低剂量NO治疗治疗PPHN 减少了减少了ECMO的使用的使用 降低了低氧性呼吸衰降低了低氧性呼吸衰竭发展成竭发展成CLDiNO在足月和近足月儿中的在足月和近足月儿中的应用用Clark RH,et al.N Engl J Med 2000;342:469-474.随机、双盲、安慰剂对照、多中心随机、双盲、安慰剂对照、多中心1994.4-1996.6,25个个ICU足月新生儿足月新生儿5/20/80 ppm的的NO或安慰剂或安慰剂10 ppm结果结果iNO组：组：PaO2在在30 min 内由内由6439上升到上升到10978 mmHg，体循环无明显变化，体循环无明显变化，ECMO使用率使用率22%对照组：对照组：ECMO使用率使用率34%MetHb7%；NO2 3%仅发生在仅发生在80 ppm组组iNO在在24 h内急剧、持续提高氧合，短期内未发生副作内急剧、持续提高氧合，短期内未发生副作用（用（5/20 ppm组）；组）；可减少可减少ECMO的使用的使用Davidson D,et al.Pediatrics 1998;101:325-334.iNO在足月和近足月儿中的在足月和近足月儿中的应用用iNO能迅速改善氧合（能迅速改善氧合（p0.03）但不能提高严重低氧）但不能提高严重低氧血症早产儿的存活率血症早产儿的存活率低剂量低剂量NO不会增加早产危重儿脑室出血的危险，但可不会增加早产危重儿脑室出血的危险，但可能降低能降低CLD发生的危险发生的危险iNO在早在早产儿中的儿中的应用用iNO(n=48)iNO(n=48)Control(n=32)Control(n=32)存活率存活率存活率存活率52%52%47%47%脑室脑室脑室脑室2 24 4级出血级出血级出血级出血28%28%33%33%肺出血肺出血肺出血肺出血13%13%9%9%CLDCLD60%60%80%80%Kinsella JP,et al.Lancet 1999;354:1061-1065.Kinsella JP,et al.Lancet 1999;354:1061-1065.34周周,1500 g，PS治疗后发生治疗后发生严重的呼吸衰竭严重的呼吸衰竭，5-10 ppm的的NO治疗虽然能够改善氧合但并未降低死亡率和治疗虽然能够改善氧合但并未降低死亡率和BPD的发生。的发生。Meurs KPV,et al N Engl J Med2005;353:13-22.早产儿早产儿RDS经经NO治疗后降低了治疗后降低了CLD的发生和的发生和死亡，严重并发症也明显降低死亡，严重并发症也明显降低Meurs KPV,et al N Engl J Med 2005;353:13-22 早产儿早产儿iNO治疗后，治疗后，2岁评价时改善了神经系统岁评价时改善了神经系统的发育状况的发育状况Mestan KLL,et al.N Engl J Med 2005;353:23-32.iNO治治疗新生儿的随新生儿的随访outcomeoutcomeiNO(n=70)iNO(n=70)Placebo(n=68)Placebo(n=68)P valueP valueAbnornal Abnornal neurodevelopmental(%neurodevelopmental(%)17(24)17(24)31(46)31(46)0.010.01DisabilityDisability6(9)6(9)8(12)8(12)Cerebral palsyCerebral palsy6(9)6(9)7(10)7(10)0.780.78BlindnessBlindness0 0 2(3)2(3)0.240.24Hearing lossHearing loss0 0 1(1)1(1)0.490.49Delay without disabilityDelay without disability11(16)11(16)23(34)23(34)NO与与调节炎症反炎症反应可以减弱新生可以减弱新生RDS肺炎症细胞反应肺炎症细胞反应ARDS抑制抑制WBC H2O2,CD11/CD18INO 40 ppm 24-48 h没有造成过度炎症反应没有造成过度炎症反应v能否代替糖皮质激素用于早产儿？能否代替糖皮质激素用于早产儿？Principles of formation of secondary septa与对照组相比减少与对照组相比减少PAP/SAP比值比值(6/8 vs 2/8 PDA自自行关闭行关闭)顺应性和顺应性和P/V环环肺湿干重比肺湿干重比肺肺DNA成分成分2.5倍升高，提示肺泡和血管生成增加倍升高，提示肺泡和血管生成增加INO对CLD模型猩猩的影响模型猩猩的影响Shaul PW AJP-Lung Cell Mol Physiol VOL 284 MAY 2003NO modifies lung growth and elastin deposition in baboon CLD McCurnin DC Am J Physiol 2005;288:450-459 iNO5 ppm14 d40 ppm NO促促进肺表面活性物肺表面活性物质蛋白的表达蛋白的表达iNO仅一过性抑制磷脂的合成仅一过性抑制磷脂的合成iNO可减轻可减轻LPS肺炎性损伤大鼠的低氧状态肺炎性损伤大鼠的低氧状态,减减少炎性细胞因子的产生少炎性细胞因子的产生Gong XH,et al.Respir Res 2006NO与其他治与其他治疗方法方法联合合应用用联合应用合理的呼吸机治疗联合应用合理的呼吸机治疗-HFOV联合应用肺表面活性物质联合应用肺表面活性物质联合应用超氧化物歧化酶联合应用超氧化物歧化酶联合应用磷酸二酯酶抑制剂联合应用磷酸二酯酶抑制剂-zaprinastCombined NO and surfactant 足月足月 早产早产 TotalNO+Surf-+-+-+Live735512820Death505210212Total12310722103254%80%NO联合合PS治治疗猪猪ALIZhu Pulmon Pharmacol Therap 2005NO与与PS联合合应用用联合联合NO治疗可提高治疗可提高PS的活性并使的活性并使PS大聚体增多大聚体增多 Sison C,et al.Pediatric Pulmonology 2000;29:202-209NO与与PS联合治疗油酸性联合治疗油酸性ARDS动物效果优于任一单一治疗组动物效果优于任一单一治疗组NO与与PS联合合应用用Zhu GF,et al.Am J Respir Crit Care Med 1998;158:437-443.iNO对不同胎不同胎龄PPHN的影响的影响34周新生儿周新生儿-显著改善氧合，提高生存率显著改善氧合，提高生存率-不增加神经系统后遗症发生率不增加神经系统后遗症发生率34周早产儿周早产儿-显著改善氧合显著改善氧合-病死率、病死率、CLD、IVH发生率？发生率？Intensive Care=Expensive Care美国美国美国美国成人：成人：成人：成人：4,000 USD/day4,000 USD/day 新生儿：新生儿：新生儿：新生儿：2,000-3,000 USD/day2,000-3,000 USD/day ECMO:3,000-5,000 USD/day+3 staffs ECMO:3,000-5,000 USD/day+3 staffs NO:10,000 USD/case NO:10,000 USD/case中国中国中国中国 新生儿：新生儿：新生儿：新生儿：120-200 USD/day120-200 USD/day NO:100-150 USD/day NO:100-150 USD/day 没有没有没有没有额额外人力，减少外人力，减少外人力，减少外人力，减少ICUICU时间时间，减少并，减少并，减少并，减少并发发症，提高存症，提高存症，提高存症，提高存活率活率活率活率