厄洛替尼药疹发生率与疗效关系.ppt

厄洛替尼药疹发生率与疗效关系厄洛替尼作用机制 靶向治疗的作用机理在于干预肿瘤演化过程中关键性的特异分子信号传导通路。经EGFR介导的细胞信号异常在肿瘤发生以及疾病的进展过程中发挥关键作用。以EGFR为靶点的药物如小分子TK抑制剂（TKIs）与单克隆抗体（mAbs）对非小细胞肺癌、胰腺癌以及结直肠癌均显示出临床疗效，并在临床上逐渐用于其他实体肿瘤。TKIs为口服给药的小分子化合物，可阻断细胞内受体中的ATP结合位点，从而阻止下游信号的传递。mAbs则通过阻断受体的细胞外部分而阻止依赖配体的活化以及下游信号的传递。目前欧盟和美国批准的EGFRIs共有3种，即厄洛替尼、西妥昔单抗以及帕尼单抗。但EGFR抑制剂在耐受性方面独具特点，EGFRIs最常见的不良事件为皮肤毒性，在治疗患者中的平均发生率50%。这些不良反应极有可能干扰最佳给药方法，以至影响患者的生活质量及肿瘤缓解情况。皮疹发生机制l EGFRIs相关皮肤不良反应的发生机制尚未完全明确，通常认为对滤泡以及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的干扰是关键的原因。EGFR在表皮中起着重要作用，可刺激表皮细胞生长、抑制其分化、保护细胞抵抗紫外线相关损伤、抑制炎症并加速创面愈合。l 目前已知EGFR在表皮的角质化细胞、皮脂以及外分泌腺和毛囊上皮细胞中均有表达，在增生及未分化的角质化细胞内表达最强，这种细胞主要位于皮肤的基底层、基底上层以及外毛根鞘。药物抑制EGFR后可影响角质化细胞的增生，分化，迁移以及黏附，这一理论有助于解释丘疹脓疱及干燥病的形成。l 免疫组化研究发现，在EGFRIs治疗期间，皮肤关键性标记的表达产生了变化。在正常皮肤组织中，磷酸化EGFR主要表达于基底层及基底上层，MAPK表达于基底层。EGFRIs治疗可抑制所有上皮细胞中EGFR的磷酸化，并减少MAPK的表达。对基底角质化细胞中EGFR的抑制可导致细胞生长抑制并提前分化。lWOODWORTH C D,MICHAEL E,MARKER D,et al.Inhibition of the epidermal growth factor receptor increases expression of genes that stimulate inflammation,apoptosis,and cell attachmentJ.Mol Cancer Ther,2005,4(4):650-658.发生部位lEGFRIs 相关皮疹常出现于面部和/或躯体上半部，一般在治疗开始后的710天出现，可以自愈和再现，并随治疗中止而消失。其严重程度在治疗的第1-2个周内达顶峰，随后几周内稳定下来。皮疹的发展经历以下四个阶段：0-1周皮肤红斑及水肿伴感觉障碍；1-3周丘疹脓疱样皮疹；3-5周皮疹结痂；5-8周为红斑毛细血管扩张症。l王洁.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的皮疹.中国肺癌杂志,2009,12(6):623-625.皮疹的意义皮疹与疗效之间的关系 皮疹的出现可能是EGFRI疗效的标志，皮疹的严重程度同疗效正相关，皮疹患者的生存期显著优于未出现皮疹的患者。在厄洛替尼（特罗凯）（150 mg/天）单药治疗HER1/EGFR阳性的晚期难治疗性非小细胞肺癌期临床研究中，57例患者中7例完全 缓解或部分缓解的患者均出现皮疹，22例疾病稳定者有21例（95%）有皮疹。在疾病进展无任何疗效者中皮疹出现率仅54%。进一步分析了皮疹与生存期的关系，14例无皮疹者生存期是1.5个月，26例轻度皮疹（1度）患者中位生存期为8.5个月，17例中度或重度皮疹患者的中位生存期为19.6个月。Perez-Soler R,Saltz L.Cutaneous adverse effects with HER1/EGFR-targeted agents:is there a silver liningJ.J Clin Oncol,2004,22:3238-47.l在BR.21研究中，0度皮疹的中位生存期为3.3个月，1度皮疹的中位生存期为7.1个月，2度及2度以上皮疹患者的中位生存期为11.1个月（图2）。TRUST试验中无皮疹/1度皮疹患者的中位无进展生存期为18周，2度皮疹患者的中位无进展生存期为36周。以上试验均证实了在EGFR-TKI中，厄洛替尼（特罗凯）有较高的皮疹发生率，且皮疹可以作为临床获益的信号。lWacker B,Nagrani T,Weinberg J,et al.Correlation between development of rash and efficacy in patients treated with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib in two large phase studiesJ.Clin Cancer Res,2007,13(13):3913-3921.l陈晓霞,孙辉,张玲.盐酸厄洛替尼所致皮疹的免疫机制研究.肿瘤.2011,3(6):542-545.陈晓霞等研究发现，随着皮疹的加重，炎性因子及陈晓霞等研究发现，随着皮疹的加重，炎性因子及CD4+/CD8+CD4+/CD8+水平均有不水平均有不同程度的升高，也验证了皮疹患者免疫活性增加导致的炎性反应增加同程度的升高，也验证了皮疹患者免疫活性增加导致的炎性反应增加.小结l总之，以厄洛替尼为代表的EGFR靶向制剂在非小细胞肺癌等的治疗中发挥重要作用。其常见的不良反应为皮疹，且皮疹与其临床疗效呈正相关，出现皮疹的患者生存益处明显优于轻度或无皮疹的患者。在EGFRI治疗期间，这些皮肤反应大多可通过对症处理而得到明显缓解，不必因此而更改治疗方案。甚至皮疹很严重的患者，EGFRI亦仅需临时停药，待皮疹改善后可继续应用。但目前全球范围内均缺乏EGFRIs相关皮疹不良反应治疗经验及循症医学证据。仍应积累临床数据或在此基础上，进行前瞻性临床研究。