支气管内超声引导针吸活检术EBUSBNA在肺癌分期中….doc

精选资料
支气管内超声引导针吸活检术(EBUS-TBNA)用于非小细胞肺癌术前分期的价值
隋锡朝 赵辉 周足力 李晓 李剑锋 李运 姜冠潮 王俊*
北京大学人民医院胸外科 100044
* 通信作者
[摘要] 目的 探讨EBUS-TBNA在肺癌纵隔淋巴结分期中的应用价值。方法 2010年9月至2012年9月，利用EBUS-TBNA对术前确诊或CT扫描高度怀疑非小细胞肺癌且伴有纵隔淋巴结肿大（N2站淋巴结短径≥1.0cm，或N1站淋巴结短径≥1.0cm且N2多站短径≥0.5cm者），有手术切除可能，术前无放、化疗史的患者进行纵隔淋巴结分期。结果 本组82例患者，经EBUS-TBNA检查证实纵隔淋巴结转移（阳性）者54例，未见纵隔淋巴结转移（阴性）者28例。EBUS-TBNA在本组肺癌术前纵隔淋巴结分期中的敏感性、特异性和准确性分别为94.7%（54/57），100%（25/25）和96.3%（79/82），阳性预测价值及阴性预测价值分别为100%（54/54）和89.3%（25/28）。而CT在术前纵隔淋巴结分期的特异性和准确性分别为40.0%(10/25)和80.5%(66/82)，阳性预测值为78.9%（56/71）。（表2）。全组中，16例（19.5%）肺癌患者因EBUS-TBNA病理结果改变了治疗策略。结论 EBUS-TBNA用于非小细胞肺癌纵隔淋巴结分期的敏感性、特异性和准确性较高。EBUS-TBNA可以作为非小细胞肺癌术前分期、指导治疗策略的检查手段
[关键词] 支气管内超声；经支气管针吸活检；肺癌；分期

The clinical application of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA) for staging of non-small cell lung cancer
Sui Xizhao, Zhao Hui, Zhou Zuli, Li Xiao, Li jianfeng, Li Yun, Jiang Guanchao, Wang Jun
Department of Thoracic Surgery, People’s Hospital, Peking University, Beijing 100044,　China
[Abstract] Objective: To determine the value of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA) in preoperative staging of non-small cell lung cancer. Methods: from Sep 2010 to Sep 2012, a total of 82 patients known or suspected of non-small cell lung cancer with detected enlarged mediastinal lymph nodes on chest computed tomography underwent EBUS- TBNA for mediastinal staging preoperatively. Results: Of the 82 patients, 54 patients were found with N2 disease on EBUS-TBNA. 28 patients were found with N0 disease on EBUS-TBNA. The diagnostic sensitivity, specificity, accuracy, positive predictive value and negative predictive value of EBUS-TBNA for the mediastinal staging of lung cancer were 94.7%, 100%, 96.3%, 100%, and 89.3% respectively. EBUS-TBNA resulted in the alteration of individual treatment strategies in 16 patients (19.5%). Conclusion EBUS-TBNA is an effective and safe technique for mediastinal staging in lung cancer patients.
[Key words] Endobronchial ultrasound; Transbronchial needle aspiration; Lung cancer; Staging

纵隔淋巴结的评估是非小细胞肺癌个体化治疗的关键步骤，但现有影像学方法用于纵隔淋巴结分期的准确率不高[1]，有创性手段仍是必要的诊断方法[2]。支气管内超声引导针吸穿刺活检术(Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA)作为近年来出现的一种新技术，其在肺癌纵隔淋巴结分期中的应用价值逐步得到人们的认可，并替代了大部分纵隔镜等有创性分期手术，但国内相关研究较少，且多为回顾性研究。本研究拟利用EBUS-TBNA技术，对影像学分期为cN1-2的患者进行穿刺活检，根据EBUS-TBNA病理结果制定治疗策略，探讨EBUS-TBNA在纵隔淋巴结分期中的临床应用价值。
资料和方法
一、 临床资料
本研究起于2010年9月，截至2012年9月，获北京大学人民医院伦理委员会批准，所有患者术前均签署知情同意书。入组标准为：1、术前CT影像学检查确诊或高度怀疑非小细胞肺癌的患者，2、影像学检查示纵隔淋巴结肿大（N2站淋巴结短径≥1.0cm，或N1站淋巴结短径≥1.0cm且N2多站短径≥0.5cm者），3、有手术切除可能，4、术前无放、化疗史。排除标准为：1、无法手术的T4或M1期，2、确诊N3期（锁骨上淋巴结转移），3、无法耐受支管镜检查，4、无法耐受手术的患者。纵隔淋巴结的命名根据国际肺癌研究协会（international association for the study of lung cancer, IASLC）制定的肺癌区域淋巴结分布图谱（2009）[3]。
二、EBUS-TBNA检查方法如下：
操作前常规行2%利多卡因10ml 雾化吸入15~20min。操作时，患者取去枕仰卧位，行静脉全麻（保留自主呼吸），经5#内镜面罩连接麻醉机吸氧（5L/min）。如患者出现舌后坠则适当托起下颌，随患者自主呼吸手法辅助通气。进镜后经操作管道间断注入2%利多卡因2ml，减轻咳嗽反射。监测患者心率、血压及脉搏血氧饱和度。
首先进行常规支气管镜检查，并彻底清理气道内分泌物，以减少对后续检查的干扰。而后，经口置入超声支气管镜（BF-UC260F-OL8; Olympus, Japan），利用超声图像顺序探查纵隔内各站淋巴结，对于影像学肿大或可疑转移淋巴结(>5mm)均进行穿刺活检。明确目标淋巴结及气管壁穿刺部位（软骨环间隙）后，经工作通道置入EBUS-TBNA专用的22G穿刺活检针（NA-201SX-4022; Olympus, Japan），在超声图像的实时监视下进行穿刺活检。穿刺前常规进行多普勒检查，以避免损伤血管。穿刺标本分别经涂片、固定（95%乙醇）及染色后送细胞病理学检查；所获得的组织标本经福尔马林固定后送病理检查。如需对多站淋巴结进行穿刺，为避免交叉污染，需更换穿刺活检针。
术中根据快速现场细胞病理学检查结果（rapid on-site cytopathologic examination, ROSE），评价标本取材的满意程度以及是否需要进一步活检。穿刺取材满意的标准为能够获得明确的病理诊断和（或）涂片中可见大量淋巴细胞。
三、EBUS-TBNA检查结果评价及治疗策略
EBUS-TBNA穿刺纵隔淋巴结标本病理学检查可见非小细胞癌转移证据者，定义为阳性结果（分期为N2）；纵隔淋巴结无明确恶性证据者，定义为阴性结果（分期为N0-1）；排除病理学检查结果为小细胞癌纵隔淋巴结转移或EBUS-TBNA纵隔淋巴结分期为N3的非小细胞肺癌患者。所有EBUS-TBNA纵隔淋巴结分期为cN0-1或单站pN2转移（<3cm）的患者进一步接受胸腔镜或开胸根治性手术；多站或巨块型N2转移者行放化疗或化疗，经再分期后决定下一阶段治疗策略；无法耐受手术的患者进行系统性放化疗。

结 果
共有126例患者纳入本研究，根据穿刺纵隔淋巴结标本病理学诊断，排除24例小细胞肺癌患者及20例N3非小细胞肺癌患者，最终入组82例非小细胞肺癌，其中71例为CT下纵隔淋巴结短径≥1.0cm，11例为N1站纵隔淋巴结短径≥1.0cm且N2多站短径≥0.5cm者，根据EBUS-TBNA穿刺病理分期，28例为cN0-1，54例为N2期（见图1）。全组共穿刺117组淋巴结，其中R2组3例，R4组45例，L4组12例，7组38例，R10组5例，R11组9例，L11组5例（表1）。平均每组淋巴结穿刺2.27次（1~5次）。淋巴结穿刺取材满意率98.8%（81/82）。所有患者检查耐受良好，无明显不适，无一例发生术中低氧血症或其他相关并发症发生。

图1 研究流程图
Figure 1 Study profile
54例纵隔淋巴结病理结果为阳性者中，有44例行非手术治疗（放化疗或化疗），9例孤立性N2淋巴结转移者接受手术治疗，另有1例因穿刺标本难以鉴别小细胞肺癌行胸腔镜手术活检；纵隔淋巴结病理结果为阴性者28例，所有患者均接受胸腔镜或开胸手术，行肺叶或亚肺叶切除加纵隔淋巴结清扫术，25例术后病理证实纵隔淋巴结未见转移，与EB US-TBNA病理结果相符；3例纵隔淋巴结转移，EBUS-TBNA病理结果为假阴性。EBUS-TBNA对于本组患者纵隔淋巴结分期中的敏感性、特异性和准确性分别为94.7%（54/57），100%（25/25）和96.3%（79/82），阳性预测价值及阴性预测价值分别为100%（54/54）和89.3%（25/28）。而CT在术前纵隔淋巴结分期的假阳性率为22.5%（16/71）。19.5%（16/82）的肺癌患者因EBUS-TBNA病理结果改变了治疗策略（表2）。

表1 患者临床资料、病理类型及EBUS-TBNA穿刺淋巴结位置、大小
Table 1 Patient characteristic, final diagnosis, lymph node location, and lymph node size

项目
数值
病例数
性别（男/女）
平均年龄（岁）
病理类型
腺癌
鳞癌
大细胞癌
腺鳞癌
肉瘤样癌
未分化癌
复合型小细胞癌a
穿刺淋巴结位置
R2组
R4组
L4组
7组
10组
11组
穿刺淋巴结大小（mm）
长径
短径
n=82
62/20
64.7（38~83）

n=39
n=33
n=4
n=2
n=2
n=1
n=1

n=3
n=45
n=12
n=38
n=5
n=14

22mm(10-49)
14mm(6-35)

表2 CT、EBUS-TBNA纵隔淋巴结分期与最终纵隔淋巴结分期结果的比较
Table 2 Results of mediastinal lymph node staging with CT and EBUS-TBNA in patients with lung cancer versus final mediastinal staging. Final staging is defined as positive if mediastinal lymph node involvement was detected at either EBUS-TBNA, thoracoscopy or thoracotomy and negative otherwise.

N2
CT

EBUS-TBNA

(+)
(-)

(+)
(-)
最终结果
+
55
1

54
3

-
16
10

0
25

总计
71
11

54
28

讨 论
手术是现阶段非小细胞肺癌预后最好的治疗方式，纵隔淋巴结的评估是患者能否接受手术治疗的决定性因素之一，直接关系到治疗策略的制定，分期的准确性显得尤为重要[3，4]。影像学技术是纵隔淋巴结分期的手段之一，通常以纵隔淋巴结短径≥1.0cm作为CT诊断的依据，但CT诊断的假阳性率较高，可能导致部分患者错失手术机会。因此本研究将CT影像下N1阳性、N2多站短径≥0.5cm的患者作为研究对象。有文献总结既往CT分期的敏感性和特异性分别约为51%和86%，PET-CT分期略好于CT，敏感性和特异性分别为74%和85% [1]。本组研究受经济等因素限制，仅将CT作为影像学分期的影像学手段，未常规采用PET-CT分期。本组中CT的假阳性率较高，这可能是入组筛选造成的选择偏倚；也可能由于中国是结核高发区，纵隔淋巴结结核、陈旧性结核等原因造成的假阳性过高。总体说来，本组数据显示依据影像学进行纵隔淋巴结分期并不理想，因此怀疑纵隔淋巴结转移的肺癌患者，仍有必要通过组织学诊断以明确淋巴结分期。
纵隔镜检查术（Mediastinoscopy）是目前肺癌纵隔淋巴结分期的标准手段[5]，但其创伤大，风险大，费用高，至今仍难以普及。而EBUS-TBNA通过超声图像实时监视，利用专用的穿刺针进行穿刺活检，不仅操作的安全性高，也具有较高的诊断率，文献报告EBUS-TBNA纵隔淋巴结分期的敏感性为89%~99%，特异性100%，准确性92%~99%，与纵隔镜相近[6~8]。本组病例中EBUS-TBNA在肺癌纵隔淋巴结分期中的敏感性、特异性和准确性分别为94.7%，100%和96.3%，均与文献报道相似。
EBUS-TBNA术前分期的应用价值已得到广泛的认可，但其在临床应用中也有其一定的局限性，主要受取材部位和取材数量的影响。EBUS-TBNA的取材范围限于气管-支气管树周围淋巴结群，对于3A、5、6、8和9组等淋巴结无法探及，需要联合EUS-FNA或胸腔镜等其他检查分期手段。此外，由于EBUS-TBNA吸引活检针孔径较小，取材数量有限，对于纵隔淋巴结内可能出现的微小转移灶、合并肉芽肿性炎、钙化等情况，EBUS-TBNA可能取材困难，难以诊断，造成假阴性结果。本组出现3例假阴性患者，1例EBUS-TBNA穿刺未获得组织而行胸腔镜手术，2例EBUS-TBNA获得淋巴结组织中未见肿瘤细胞，手术病理证实纵隔淋巴结转移。
对于EBUS-TBNA阴性患者的处理，目前尚存争议。Defranchi报道EBUS-TBNA开展早期假阴性率高达28%，但其文中未说明是否进行快速现场细胞病理学检查[9]。虽然学者多认为EBUS-TBNA阴性结果仍有必要进一步行外科手段确认[10,11]，然而也有研究显示EBUS-TBNA联合纵隔镜检查的总体诊断率仅单纯EBUS-TBNA，二者并无显著性差异[1]。本组所有穿刺标本均行快速现场细胞病理学检查，但阴性患者未常规进行手术分期，为不足之处。
本研究也存在其他不足之处。一是入组样本量尚小，EBUS穿刺病理阴性病例数较少；其次是本研究仅限于术前影像学评价为cN1~2期的患者，未纳入N3期纵隔淋巴结转移的患者，上述二点均可能造成选择偏倚，并影响对EBUS-TBNA在纵隔淋巴结分期价值评价的全面性和准确性。
综上所述，EBUS-TBNA用于非小细胞肺癌纵隔淋巴结分期的敏感性、特异性和准确性较高。EBUS-TBNA可以作为非小细胞肺癌术前分期、指导治疗策略的检查手段。
参 考 文 献
1. Silvestri GA, Gould MK, Margolis ML, et al. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest, 2007; 132: 178s-201s.
2. Ettinger DS, Akerley W, Bepler G, et al. Non-small cell lung cancer. J Natl Compr Canc Netw 8:740-801, 2010.
3. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest, 1997; 111: 1710–1717.
4. Robinson LA, Wagner H Jr, Ruckdeschel JC. Treatment of stage IIIA non-small cell lung cancer. Chest, 2003; 123: 202S-220S.
5. Detterbeck FC, Jantz MA, Wallace M, et al. Invasive mediastinal staging of lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest, 2007; 132: 202s-220s.
6. Yasufuku K, Chiyo M, Koh E, et al. Endobronchial ultrasound guided transbronchial needle aspiration for staging of lung cancer. Lung Cancer, 2005; 50: 347–354.
7. Hwangbo B, Kim SK, Lee HS, et al. Application of Endobronchial Ultrasound-Guided Transbronchial Needle Aspiration Following Integrated PET/CT in Mediastinal Staging of Potentially Operable Non-small Cell Lung Cancer. Chest, 2009; 135: 1280-1287.
8. Szlubowski A, Kuzdzał J, Kołodziej M, et al. Endobronchial ultrasound-guided needle aspiration in the non-small cell lung cancer staging. Eur J Cardiothorac Surg, 2009; 35: 332-336.
9. Defranchi SA, Edell ES, Daniels CE, et al. Mediastinoscopy in Patients with Lung Cancer and Negative Endobronchial Ultrasound Guided Needle Aspiration. Ann Thorac Surg 2010; 90:1753-1757.
10. Medford ARL, Bennett JA, Free CM, et al. Mediastinal staging procedures in lung cancer: EBUS, TBNA and mediastinoscopy.Curr Opin Pulm Med 2009; 15:334-342.
11. RC Rintoul, KG Tournoy, H El Daly, et al. EBUS-TBNA for the Clarification of PET Positive Intra-Thoracic Lymph Nodes-an International Multi-Centre Experience.J Thorac Oncol,2009; 4:444-448.
12. Herth FJF, Krasnik M, Kahn N, et al. Combined endoscopic-endobronchial ultrasound-guided fine-needle aspiration of mediastinal lymph nodes through a single bronchoscope in 150 patients with suspected lung cancer. Chest 2010; 138:790-794.

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