ANCA相关小血管炎的研究和治疗进展ppt课件.ppt

ANCA相关小血管炎相关小血管炎诊断和治疗的进展诊断和治疗的进展庆云县人民医院庆云县人民医院 内四科内四科李强李强血管炎血管炎v血管壁炎症和纤维素样坏死 Vasculitis以血管壁炎症和纤维素样坏死为主要特征的临床病理综合征是一组疾病不同直径的各种血管均可受累可为局限性，也可以是系统性原发性、继发性系统性血管炎命名分类（系统性血管炎命名分类（系统性血管炎命名分类（系统性血管炎命名分类（Chapel HillChapel Hill，19941994）大血管大血管 巨细胞（颞）动脉炎巨细胞（颞）动脉炎 TakayasuTakayasu动脉炎动脉炎 中血管中血管 结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）KawasakiKawasaki病病 小血管小血管 韦格纳肉芽肿病（韦格纳肉芽肿病（Wegenersgranulomatosis,WGWegenersgranulomatosis,WG）变应性肉芽肿性血管炎（变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strausssyndrome,CSSChurg-Strausssyndrome,CSS）显微镜下型多血管炎（显微镜下型多血管炎（Microscopicpolyangiitis,MPAMicroscopicpolyangiitis,MPA）过敏性紫癜过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennetteetal.Arthritis Rheum1994;37:187-192Large vessel vasculitisGiantcell(temporal)arteritis主动脉及其主要分支肉芽肿性动脉炎，经常累及颞动脉发病年龄50岁以上多并有风湿性多肌痛Takayasuarteritis主动脉及其主要分支肉芽肿炎症通常小于50岁Medium sized vessel vasculitisPolyarteritisPolyarteritis 中中等等动动脉脉坏坏死死性性改改变变，无无肾肾小小球球肾肾nodosanodosa 炎炎，无无小小动动脉脉、毛毛细细血血管管、小小静静脉脉受累。受累。受累。受累。KawasakiKawasaki大中小动脉受累大中小动脉受累DiseaseDisease伴粘膜淋巴结综合征伴粘膜淋巴结综合征冠脉受累常见冠脉受累常见多见于儿童多见于儿童Small vessel vasculitisWGWG呼吸道肉芽肿炎症，小中血管坏死性血呼吸道肉芽肿炎症，小中血管坏死性血管炎管炎肾炎常见肾炎常见CSSCSS 呼吸道嗜酸细胞肉芽肿，小中血管坏死呼吸道嗜酸细胞肉芽肿，小中血管坏死性血性血管管 管炎常伴哮喘和嗜酸细胞增多管炎常伴哮喘和嗜酸细胞增多 MPAMPA 小血管坏死性炎症，无免疫复合物沉积小血管坏死性炎症，无免疫复合物沉积肾炎非常常见，肺毛细血管经常受累肾炎非常常见，肺毛细血管经常受累 过敏性紫癜过敏性紫癜以以IgAIgA沉积为主的小血管炎沉积为主的小血管炎常累及皮肤、肠道、肾小球和关节常累及皮肤、肠道、肾小球和关节 原发性冷球蛋白原发性冷球蛋白伴冷球蛋白沉积的血管炎，伴冷球蛋白沉积的血管炎，冷冷血症性血管炎血症性血管炎球蛋白血症常累及皮肤和肾脏球蛋白血症常累及皮肤和肾脏 皮肤白细胞碎裂皮肤白细胞碎裂孤立的皮肤白细胞碎裂性血管炎孤立的皮肤白细胞碎裂性血管炎性血管炎性血管炎无系统性血管炎和肾炎表现无系统性血管炎和肾炎表现 Chapel Hill 血管炎分类中血管炎分类中ANCA相关小血管炎的特点相关小血管炎的特点v多动脉炎v（polyarteritis）v多血管炎v（polyangiitis）小血管指微小动脉，毛细血管和微小静脉结节性多动脉炎与MPA的关系：只要有小血管受累，一律诊断为MPA结节性多动脉炎与ANCA无关由于临床表现、治疗方案和预后基本一致，目前将WG，MPA和CSS统称为ANCA相关性小血管炎vANCA相关性小血管炎ANCA靶抗原及临床意义靶抗原及临床意义v蛋白酶3（PR3)：韦格纳肉芽肿病v髓过氧化物酶（MPO)：v显微镜下型多血管炎内内 容容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展ANCA 相关小血管炎相关小血管炎我国发病率不清我国发病率不清 8080年代认识不足年代认识不足 9090年代后期逐年增加年代后期逐年增加 本科室近本科室近3 3年诊断年诊断600600例例vXinG,etal.Clin Diagn Lab Immunol.2004;11(3):559-62.vWangY,etal.Exp Gerontol2004;39:1401-1405v认识水平提高v方法学的改进发病情况发病情况-1法国法国 10935151093515人参与调查人参与调查 患病率患病率 MPA25.1/pmpMPA25.1/pmp WG23.7/pmpWG23.7/pmp CSS10.7/pmpCSS10.7/pmp西班牙西班牙1313年回顾分析年回顾分析 WGWG：年发病率：年发病率2.95/pmp2.95/pmp MPAMPA：年发病率：年发病率7.91/pmp7.91/pmp发病情况发病情况-2西方国家最常见的自身免疫性疾病之一西方国家最常见的自身免疫性疾病之一 发病率仅次于类风湿性关节炎发病率仅次于类风湿性关节炎我国不少见我国不少见 我院肾内科近我院肾内科近3 3年诊断年诊断2020余例余例近年来发病率增加近年来发病率增加 ANCAANCA 老年病人肾活检老年病人肾活检 发病率亦增加发病率亦增加我国我国ANCA相关小血管炎的特点相关小血管炎的特点疾病构成疾病构成 WG:87/426WG:87/426（20.4%20.4%）MPA:337/426MPA:337/426（79.1%79.1%）CSS:2/426CSS:2/426（0.5%0.5%）ANCAANCA的靶抗原的靶抗原 84%84%识别识别MPOMPO或或PR3PR3 MPO:PR3=213:32MPO:PR3=213:32（6.7:1)6.7:1)vXinG,etal.Clin Diagn Lab Immunol.2004;11(3):559-62vWangY,etal.Exp Gerontol2004;39:1401-1405vChenM,etal.Postgrad Med J2005;81:723-727 WG:89casesWG:89cases（ACRACRChapelHillconsensusChapelHillconsensus）pANCA/MPO:54/89(60.7%)pANCA/MPO:54/89(60.7%)cANCA/PR3:34/89(38.2%)cANCA/PR3:34/89(38.2%)WGWG：MPOvs.PR3MPOvs.PR3 Anti-MPO(+)Anti-MPO(+)肾脏肾脏慢性病变慢性病变的程度重的程度重vChenetal.Kidney Int2005;68:2225-2229vChenM,etal.NDT2007;22(1):139-45我国我国ANCA相关小血管炎的特点相关小血管炎的特点误漏诊现象严重误漏诊现象严重 发病至发病至ANCAANCA检测的时间检测的时间 均数均数237.6237.6（3-14603-1460）天）天 中位数中位数 6060天天 23.2%23.2%为为 3030天内确诊天内确诊 11.0%11.0%确诊需要确诊需要1 1年年 肾、肺最常受累肾、肺最常受累vXinG,etal.Clin Diagn Lab Immunol.2004;11(3):559-62vWangY,etal.Experimental Gerontology2004;39:1401-1405vChenM,etal.Postgrad Med J2005;81:723-727肺脏受累的原发性小血管炎的诊断和治疗肺脏受累的原发性小血管炎的诊断和治疗肺脏受累的原发性小血管炎的诊断和治疗肺脏受累的原发性小血管炎的诊断和治疗中华结核和呼吸感染中华结核和呼吸感染中华结核和呼吸感染中华结核和呼吸感染 19991999年第年第年第年第6 6期第期第期第期第2222卷卷卷卷 本文报道的本文报道的1313例患者在入院时误诊为其它疾病者共例患者在入院时误诊为其它疾病者共1212例，例，误诊率高达误诊率高达92%92%。原发性小血管炎肺部受累的影像学表。原发性小血管炎肺部受累的影像学表现多种多样，尤其现多种多样，尤其WGWG或或MPAMPA可同时出现发热或可同时出现发热或WBCWBC升升高，更增加了诊断的难度，高，更增加了诊断的难度，MPAMPA中即有中即有5 5例误诊为肺部例误诊为肺部感染。在发生急性肾功能衰竭的感染。在发生急性肾功能衰竭的5 5例例MPAMPA中，有中，有3 3例在肾例在肾功能严重损害出现前即出现了呼吸系统症状。另有功能严重损害出现前即出现了呼吸系统症状。另有2 2例例在肾功能衰竭后出现肺部损害，表现为反复小量咯血及在肾功能衰竭后出现肺部损害，表现为反复小量咯血及呼吸困难，且都出现了呼吸困难，且都出现了I I型呼吸衰竭，型呼吸衰竭，1 1例曾考虑为尿毒例曾考虑为尿毒症所致的急性肺水肿。这些患者经反复抗感染治疗或其症所致的急性肺水肿。这些患者经反复抗感染治疗或其它处理措施均无效，在考虑为小血管炎的肺脏表现后，它处理措施均无效，在考虑为小血管炎的肺脏表现后，经经MPMP、CTXCTX冲击，冲击，1 1例还同时进行血浆置换，咯血迅速例还同时进行血浆置换，咯血迅速消失，胸片亦明显吸收好转，血气基本恢复正常，从而消失，胸片亦明显吸收好转，血气基本恢复正常，从而确定为小血管炎的肺部损害。确定为小血管炎的肺部损害。提示我们以咯血为表现的提示我们以咯血为表现的“肺部感染肺部感染”，在抗生，在抗生素治疗无效的情况下，尤其是同时有尿常规素治疗无效的情况下，尤其是同时有尿常规(血血尿、蛋白尿尿、蛋白尿)异常的患者，应注意除外原发性小异常的患者，应注意除外原发性小血管炎，及时送检血管炎，及时送检ANCAANCA，必要时进行肾活检以，必要时进行肾活检以明确诊断。在已确诊为原发性小血管炎的患者，明确诊断。在已确诊为原发性小血管炎的患者，若出现肺部症状若出现肺部症状(如咯血、呼吸困难等如咯血、呼吸困难等)，应考虑，应考虑到小血管炎肺部损害的可能。从我们所进行的到小血管炎肺部损害的可能。从我们所进行的2 2例透壁肺活检病理来看，由于透壁肺活检所取肺例透壁肺活检病理来看，由于透壁肺活检所取肺组织少，对于小血管炎的肺损害诊断价值不大，组织少，对于小血管炎的肺损害诊断价值不大，但提示患者有肺泡出血及肺间质病变。必要时为但提示患者有肺泡出血及肺间质病变。必要时为确诊可进行开胸肺活检。确诊可进行开胸肺活检。另有另有3 3例分别误诊为系统性红斑狼疮、类风湿性例分别误诊为系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎及关节炎及GoodpastureGoodpasture综合征，经肾活检等辅助综合征，经肾活检等辅助检查（检查（ANAANA、抗肾小球基底膜抗体等）除外了、抗肾小球基底膜抗体等）除外了有关诊断。误诊为肿瘤及结核的有关诊断。误诊为肿瘤及结核的WGWG共共5 5例，均例，均经病理活检明确诊断，其中误诊为结核的经病理活检明确诊断，其中误诊为结核的1 1例例WGWG在外院曾行鼻粘膜、上颌窦及前列腺活检，在外院曾行鼻粘膜、上颌窦及前列腺活检，误诊为结核结节，而经我院病理科重阅病理片后误诊为结核结节，而经我院病理科重阅病理片后确诊为确诊为WGWG，说明了病理诊断对，说明了病理诊断对WGWG的重要性。的重要性。我国我国ANCA相关小血管炎相关小血管炎误漏诊多，如何解决？提高认识，综合诊断思维提高认识，综合诊断思维 临床和病理表现临床和病理表现 熟悉诊断标准熟悉诊断标准规范化的规范化的ANCAANCA检测检测内内 容容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展ANCA相关小血管炎的临床表现相关小血管炎的临床表现中老年非特异性表现发烧、乏力、体重下降发烧、乏力、体重下降多脏器受累实验室检查原发性小血管炎主要临床表现（原发性小血管炎主要临床表现（原发性小血管炎主要临床表现（原发性小血管炎主要临床表现（1 1）受累器官或症状受累器官或症状占有肾脏病病人占有肾脏病病人中比例（中比例（%）占所有病人中占所有病人中比例（比例（%）发热发热肌肉痛肌肉痛皮肤表现皮肤表现 （紫癜）（紫癜）（荨麻疹、水痘、片状出血）（荨麻疹、水痘、片状出血）关节痛关节痛肺部表现肺部表现 （哮喘、肺出血、肺炎、气管塌陷）（哮喘、肺出血、肺炎、气管塌陷）耳鼻喉表现耳鼻喉表现肾脏和尿道肾脏和尿道 （血尿（血尿/蛋白尿和肾功能不全，前列腺蛋白尿和肾功能不全，前列腺炎、炎、梗阻，睾丸痛梗阻，睾丸痛736969482169536610065574817305034672原发性小血管炎主要临床表现（原发性小血管炎主要临床表现（原发性小血管炎主要临床表现（原发性小血管炎主要临床表现（2 2）受累器官或症状受累器官或症状占有肾脏病病人占有肾脏病病人中比例（中比例（%）占所有病人占所有病人中比例中比例（%）神经系统神经系统 外周神经痛外周神经痛 中枢神经表现中枢神经表现胃肠道表现胃肠道表现 （口腔溃疡、消化道出血、肠溃疡（口腔溃疡、消化道出血、肠溃疡/梗死）梗死）心血管表现心血管表现 （主动脉瓣关闭不全、外周坏疽）（主动脉瓣关闭不全、外周坏疽）眼眼 （色素膜炎、视网膜病、（色素膜炎、视网膜病、一过性失盲、眼球突出）一过性失盲、眼球突出）52145243203325112535225肺受累的表现肺受累的表现90%90%肺受累肺受累 50%50%肺出血肺出血 咳嗽、咯血、呼吸困难咳嗽、咯血、呼吸困难胸片胸片 阴影、结节和空洞阴影、结节和空洞 易误诊为感染、肿瘤和结核易误诊为感染、肿瘤和结核 弥漫性肺泡毛细血管炎弥漫性肺泡毛细血管炎 易误诊为感染、肺水肿易误诊为感染、肺水肿小血管炎肾损害小血管炎肾损害 血尿、蛋白尿、血尿、蛋白尿、RPGNRPGN 可隐袭起病可隐袭起病 多为非少尿性多为非少尿性 易误诊为易误诊为CRFCRF 免疫病理和电镜免疫病理和电镜 Pauci-immune?Pauci-immune?光镜光镜 襻坏死襻坏死 新月体形成新月体形成 病变不平行病变不平行小血管炎肾损害病理检查小血管炎肾损害病理检查免疫病理和电镜免疫病理和电镜微量或阴性微量或阴性光镜光镜 肾小球肾小球 节段性毛细血管袢纤维素样坏死节段性毛细血管袢纤维素样坏死 新月体性肾炎新月体性肾炎 多新旧不等多新旧不等 肾小动脉肾小动脉 10%-50%10%-50%可有肾小球外小动脉纤维素样坏死，部分可有中可有肾小球外小动脉纤维素样坏死，部分可有中等动脉受累等动脉受累 肾间质肾间质-小管小管 炎症，偶件肉芽肿样病变炎症，偶件肉芽肿样病变 偶见髓质小管周围炎偶见髓质小管周围炎v局灶节段纤维素样坏死肉芽肿形成肉芽肿形成肉芽肿形成肉芽肿形成新月体形成新月体形成肾脏小动脉纤维素样坏死肾脏小动脉纤维素样坏死中等动脉纤维素样坏死（肾脏弓状动脉和小叶间动脉）中等动脉纤维素样坏死（肾脏弓状动脉和小叶间动脉）中等动脉纤维素样坏死（肾脏弓状动脉和小叶间动脉）中等动脉纤维素样坏死（肾脏弓状动脉和小叶间动脉）小管间质炎小管间质炎头颈部受累的表现头颈部受累的表现 多数病人可分别受累，多数病人可分别受累，多数病人可分别受累，多数病人可分别受累，问诊问诊问诊问诊 眼眼眼眼“红眼病红眼病红眼病红眼病”、畏光流泪、视力下、畏光流泪、视力下、畏光流泪、视力下、畏光流泪、视力下降降降降 耳：耳：耳：耳：中耳炎：耳鸣，听力下降中耳炎：耳鸣，听力下降中耳炎：耳鸣，听力下降中耳炎：耳鸣，听力下降 鼻鼻鼻鼻 鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大 咽喉咽喉咽喉咽喉 咽鼓管炎，声门下狭窄咽鼓管炎，声门下狭窄咽鼓管炎，声门下狭窄咽鼓管炎，声门下狭窄其他脏器受累其他脏器受累外周神经系统：约外周神经系统：约50%50%多发性单神经炎多发性单神经炎 感觉过敏、迟钝感觉过敏、迟钝关节肌肉痛关节肌肉痛皮肤皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道消化道-约约2/32/3受累。食道炎，溃疡，出血受累。食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎前列腺炎，睾丸炎皮肤，肌肉和外周神经受累皮肤，肌肉和外周神经受累实验室检查实验室检查一般指标一般指标 ESRESR多大于多大于100mm/h100mm/h，CRPCRP（+）HbHb低，低，WBCWBC和和PLTPLT高高 C3C3正常正常特异性指标特异性指标-ANCA-ANCA 诊断，指导治疗，判断复发诊断，指导治疗，判断复发 IIFIIF联合抗原特异性联合抗原特异性ELISAELISA抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体（Anti-neutrophil cytoplasmic Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCAantibodies,ANCA）1982年由Davies首先报道重要的ANCA靶抗原MPOMPO19881988PR3PR319891989ANCA检测方法检测方法IIF法cANCA-WGcANCA-WGpANCA-MPApANCA-MPA抗原特异性ELISA法抗抗PR3PR3抗体抗体-WG-WG抗抗MPOMPO抗体抗体-MPA-MPAIIF staining patterns of ANCA and ANAANCA检测应注意的问题检测应注意的问题不应单独应用IIF法诊断小血管炎pANCApANCA特异性差，还可见于炎症性肠病，特异性差，还可见于炎症性肠病，SLESLE，类风湿性关节炎，自身免疫性肝炎和，类风湿性关节炎，自身免疫性肝炎和部分感染性疾病部分感染性疾病非小血管炎的非小血管炎的pANCApANCA多不识别多不识别MPOMPOpANCA/抗MPO抗体同时阳性，诊断MPA的特异性大于99%cANCA/抗PR3抗体同时阳性，诊断WG的特异性大于99%Hagen Hagen et et al.al.Kidney Kidney Int Int 1988;53:7431988;53:743内内 容容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展诊断标准诊断标准分类分类研究进展治疗进展诊断诊断目前对ANCA相关小血管炎无统一的诊断标准均未加入均未加入ANCAANCA原发性系统性小血管炎原发性系统性小血管炎 韦格纳肉芽肿病（韦格纳肉芽肿病（Wegenersgranulomatosis,WGWegenersgranulomatosis,WG）变应性肉芽肿性血管炎（变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strausssyndrome,CSSChurg-Strausssyndrome,CSS）显微镜下型多血管炎（显微镜下型多血管炎（Microscopicpolyangiitis,MPAMicroscopicpolyangiitis,MPA 过敏性紫癜过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎vJennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-192美国美国1990年年WG分类诊断标准分类诊断标准1 1鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物2 2胸片示结节，固定性浸润或空洞胸片示结节，固定性浸润或空洞3 3尿沉渣示镜下血尿（尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP5RBC/HP），或），或RBCRBC管型管型4 4活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症有有2 2项阳性，即可诊断为项阳性，即可诊断为WGWGcANCA/cANCA/抗抗PR3PR3抗体阳性？抗体阳性？1990年美国年美国PAN及及MPA诊断标准诊断标准1 1体重下降体重下降 4kg4kg2 2网状青斑网状青斑3 3睾丸痛或压痛睾丸痛或压痛4 4肌痛、无力、腿肌压痛肌痛、无力、腿肌压痛5 5单或多神经病变单或多神经病变6 6舒张压舒张压 90mmHg90mmHg7 7血尿素氮或肌酐升高血尿素氮或肌酐升高8 8血清血清HBVHBV标记阳性标记阳性9 9动脉造影异常动脉造影异常1010活检示中、小动脉炎症活检示中、小动脉炎症1010条中至少有条中至少有3 3条可以考虑条可以考虑PANPAN（包括（包括MPAMPA）变应性肉芽肿性血管炎（变应性肉芽肿性血管炎（CSS）哮喘史哮喘史 血嗜酸性粒细胞增高血嗜酸性粒细胞增高10%10%单神经炎，多发性单神经炎单神经炎，多发性单神经炎 游走性或一过性肺浸润游走性或一过性肺浸润 副鼻窦炎副鼻窦炎 病理病理 血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/64/6阳性可诊断阳性可诊断如何诊断如何诊断ANCA相关小血管炎？相关小血管炎？临床表现临床表现 非特异性症状：发热、乏力、体重下降：非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病消耗性疾病 多脏器受累多脏器受累 符合诊断标准？符合诊断标准？病理学证据：金标准病理学证据：金标准 ANCAANCA pANCA/pANCA/抗抗MPOMPO抗体、抗体、cANCA/cANCA/抗抗PR3PR3抗体：抗体：99%99%v综合分析，一元论？临床上需要注意的几个问题？临床上需要注意的几个问题？只有只有pauci-immunepauci-immune才是才是ANCAANCA相关小血管炎？相关小血管炎？ANCAANCA阳性才能诊断小血管炎？阳性才能诊断小血管炎？ANCAANCA仅用于诊断原发性小血管炎？仅用于诊断原发性小血管炎？ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理阳性小血管炎肾脏免疫病理 多数为阴性多数为阴性 8/408/40（20%20%）：免疫球蛋白沉积（）：免疫球蛋白沉积（+）有免疫沉积：蛋白尿多有免疫沉积：蛋白尿多荧光强度荧光强度ANCA阳性率阳性率 0+90%1+80%2+50%3+30%4+10%vYuF,etal.Nephrology2007;12(1):74-80vFalkRJ,etal.The Kidney.2002;pp1314需要注意的几个问题？需要注意的几个问题？只有只有pauci-immunepauci-immune才是才是ANCAANCA相关小血管炎？相关小血管炎？ANCAANCA阳性才能诊断小血管炎？阳性才能诊断小血管炎？ANCAANCA仅用于诊断原发性小血管炎？仅用于诊断原发性小血管炎？小血管炎小血管炎 韦格纳肉芽肿病（韦格纳肉芽肿病（WGWG）变应性肉芽肿性血管炎（变应性肉芽肿性血管炎（CSSCSS）显微镜下型多血管炎（显微镜下型多血管炎（MPAMPA 过敏性紫癜过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎vJennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-192v血管壁炎症和纤维素样坏死为金标准董董董董x x，M/40M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为，因腹痛、尿淀粉酶高诊为，因腹痛、尿淀粉酶高诊为，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎胰腺炎胰腺炎胰腺炎”，但血淀粉酶正常。，但血淀粉酶正常。，但血淀粉酶正常。，但血淀粉酶正常。后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎ANCAANCA阴性阴性阴性阴性v应用激素前v胃镜检查为v食道炎、胃v炎v应用强的松v后2.5个月复v查胃镜正常v陈旻等。中华肾脏病杂志2002;18(3):230-231需要注意的几个问题？需要注意的几个问题？只有只有pauci-immunepauci-immune才是才是ANCAANCA相关小血管炎？相关小血管炎？ANCAANCA阳性才能诊断小血管炎？阳性才能诊断小血管炎？ANCAANCA仅用于诊断原发性小血管炎？仅用于诊断原发性小血管炎？已知的已知的ANCA靶抗原靶抗原嗜天青颗粒特异性颗粒胞浆弹力蛋白酶（HLE）组蛋白酶G（CG）蛋白酶3（PR3）天青杀素（AZU）髓过氧化物酶（MPO）杀菌/通透性增高蛋白（BPI）防御素（DEF）溶菌酶葡萄糖醛酸酶乳铁蛋白（LF）溶菌酶烯醇酶其它其它ANCA阳性疾病阳性疾病SLE慢性肺部炎症性疾病炎症性肠病自身免疫性肝炎SLE-ANCA（北大医院）（北大医院）21/9521/95（22%22%）为单纯）为单纯）为单纯）为单纯IIF-ANCAIIF-ANCA阳性阳性阳性阳性 抗原特异性抗原特异性抗原特异性抗原特异性ELISAELISA法法法法 59/9559/95（62.1%62.1%）抗组蛋白酶）抗组蛋白酶）抗组蛋白酶）抗组蛋白酶GG抗体阳性抗体阳性抗体阳性抗体阳性 8/958/95（8.4%8.4%）抗乳铁蛋白抗体阳性）抗乳铁蛋白抗体阳性）抗乳铁蛋白抗体阳性）抗乳铁蛋白抗体阳性 仅仅仅仅1 1例抗例抗例抗例抗BPIBPI抗体阳性抗体阳性抗体阳性抗体阳性 无无无无1 1例识别例识别例识别例识别MPOMPO、PR3PR3和弹力蛋白酶和弹力蛋白酶和弹力蛋白酶和弹力蛋白酶vSLE患者不仅有ANA，也有ANCA，而且v其ANCA靶抗原不同于原发性小血管炎Zhaoetal.Nephrol Dial Transplant 1998;13:2821-2824.赵明辉等中华内科杂志1998；37：829-832罗婷等中华皮肤科杂志1999；32：20-21 慢性肺部炎症性疾病慢性肺部炎症性疾病BPI-ANCABPI-ANCA阳性阳性阳性阳性 囊性纤维化（囊性纤维化（囊性纤维化（囊性纤维化（cystic fibrosiscystic fibrosis）BPI-ANCABPI-ANCA滴度与肺功能进展关系密切滴度与肺功能进展关系密切滴度与肺功能进展关系密切滴度与肺功能进展关系密切 支气管扩张症（支气管扩张症（支气管扩张症（支气管扩张症（bronchiectasisbronchiectasis）弥漫性全小支气管炎（弥漫性全小支气管炎（弥漫性全小支气管炎（弥漫性全小支气管炎（diffuse panbronchiolitis,DPBdiffuse panbronchiolitis,DPBv合并长期慢性绿脓杆菌感染者阳性率及抗体滴度高vZhaoetal.Q J Med1996;89:259-265vMahadevaetal.Chest1997;112:1699-1701vMahadevaetal.Clin Exp Immunol1999;117:561-567v孙奇志等中国实用内科学2001；21（9）：529-530炎症性肠病炎症性肠病 ANCAANCA 多为多为P-ANCAP-ANCA 阳性者黏膜血管炎发生率高（阳性者黏膜血管炎发生率高（78.95%vs37.04%78.95%vs37.04%）采用采用5 5种已知种已知ANCAANCA靶抗原检测，均非主要靶抗原检测，均非主要 Westernblot:48.28%Westernblot:48.28%血清识别不同的未知的蛋白条带血清识别不同的未知的蛋白条带,其中识别其中识别47kD47kD者居多者居多 新抗原分离纯化新抗原分离纯化新抗原分离纯化新抗原分离纯化 色谱层析，免疫生化，氨基酸测序色谱层析，免疫生化，氨基酸测序 47kD47kD蛋白蛋白-烯醇酶（烯醇酶（-enolase-enolase）57kD57kD蛋白蛋白催化酶（催化酶（catalasecatalase）RoozendaalCetal.Clin Exp Immunol1998;112:10-16刘新光等 中华内科杂志1999；38（7）：451-454ANCA阴性小血管炎阴性小血管炎ANCA对MPA，WG和CSS的敏感性仅50%-90%病理检查可见小血管炎，小血管的纤维素样坏死治疗同ANCA阳性小血管炎内内 容容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展研究抗研究抗MPO抗体的模型？抗体的模型？MPOMPO免疫免疫MpoMpo-/-小鼠小鼠 抗抗MPOMPO抗体和脾细胞抗体和脾细胞Rag2Rag2-/-小鼠小鼠 Pauci-immuneCrGNPauci-immuneCrGN 补体旁路途径参与发病机制补体旁路途径参与发病机制 药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTUPTU）抗抗MPOMPO抗体：抗体：致病性？致病性？vXiaoH,etal.J Clin Invest2002;19(7):955-963vXiaoH,etal.Am J Pathol2007;170(1):52-64vHuugenD,etal.Kidney Int2007;71:646-54vDolmanKM,etal.Lancet1993;342:6512药物引起的药物引起的ANCA阳性性血管炎及其靶抗原阳性性血管炎及其靶抗原常见药物常见药物丙基硫氧嘧啶（丙基硫氧嘧啶（丙基硫氧嘧啶（丙基硫氧嘧啶（PTUPTU）肼苯哒嗪肼苯哒嗪肼苯哒嗪肼苯哒嗪普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺其它其它其它其它临床表现类似系统性小血管炎临床表现类似系统性小血管炎靶抗原？靶抗原？何何何何xxxx，F/20F/20，甲亢，甲亢，甲亢，甲亢2 2年余，应用年余，应用年余，应用年余，应用PTUPTU治疗，治疗，治疗，治疗，6 6个月前发现贫血个月前发现贫血个月前发现贫血个月前发现贫血Hb9.9g/L,5Hb9.9g/L,5个月前心个月前心个月前心个月前心慌、突眼加重，慌、突眼加重，慌、突眼加重，慌、突眼加重，PTUPTU加量至加量至加量至加量至300mg/d300mg/d，后出现关节痛、皮疹。，后出现关节痛、皮疹。，后出现关节痛、皮疹。，后出现关节痛、皮疹。2 2个月前发烧，咳嗽、个月前发烧，咳嗽、个月前发烧，咳嗽、个月前发烧，咳嗽、咯血，血尿和蛋白尿，咯血，血尿和蛋白尿，咯血，血尿和蛋白尿，咯血，血尿和蛋白尿，HbHb最低为最低为最低为最低为3.5g/L3.5g/L，不能走动。后出现，不能走动。后出现，不能走动。后出现，不能走动。后出现“眼红眼红眼红眼红”，耳堵、听力下，耳堵、听力下，耳堵、听力下，耳堵、听力下降。发病以来体重下降降。发病以来体重下降降。发病以来体重下降降。发病以来体重下降4kg4kgv2002-12-12入院v2002-12-8v2002-12-11，入院前1天肾活检：局灶坏死性新月体肾炎肾活检：局灶坏死性新月体肾炎v2002-12-13，入院后1天v2002-12-16，入院后4天v李x，F/76，PTU引起的ANCA阳性血管炎，肺间质纤维化。治疗前后CT的变化v治疗前后肺通气功能的变化（1个月）治疗前治疗前治疗后治疗后静息静息PO2（mmHg）51.476.8限制性通气功能障碍限制性通气功能障碍+-弥散功能弥散功能DLCOSB30.2%49.5%PTU-诱发的诱发的 ANCA 阳性血管炎阳性血管炎 甲亢：甲亢：ANCAANCA（-）MMIMMI不诱发不诱发ANCAANCA PTUPTU可诱发可诱发 ANCAANCA 发生率达到发生率达到22.6%22.6%27.3%27.3%出现血管炎出现血管炎分组分组NoIIF-ANCA(%)未治疗组未治疗组341（2.9%）PTU6214（22.6%）MMI770PTU+MMI437（16.2%）Total21622（10.2%）vGaoY,etal.Endocr Res2004;30:205-213研究血管炎和抗研究血管炎和抗MPO抗体抗体产产生的生的“模型模型”v服用PTUv治疗的患者vANCA阳性v无血管炎vANCA阳性v有血管炎v治疗后v缓解v原发性ANCA相关小血管炎收集了67例ANCA阳性患者27例：有血管炎40例：无血管炎ANCA相关小血管炎发病机制探讨相关小血管炎发病机制探讨 抗抗MPOMPO抗体的免疫学特性抗体的免疫学特性 抗原决定簇抗原决定簇 抗体的滴度抗体的滴度 抗体的亚型抗体的亚型 抗体的亲和力抗体的亲和力 发生小血管炎的危险因素发生小血管炎的危险因素 抗体对抗体对MPOMPO酶酶功能的影响功能的影响v服用PTUv治疗的患者vANCA阳性v无血管炎vANCA阳性v有血管炎v治疗后v缓解v原发性ANCA相关小血管炎v?收集了67例ANCA阳性患者27例：有血管炎40例：无血管炎研究血管炎和抗研究血管炎和抗MPO抗体产生的抗体产生的“模模型型”PTU-ANCAPTU-ANCA与原发性小血管炎与原发性小血管炎与原发性小血管炎与原发性小血管炎ANCAANCA的区别的区别的区别的区别？PTUPTU诱发的诱发的ANCAANCA 多克隆多克隆 B B细胞活化细胞活化 高滴度高滴度vGaoY,etal.Endocr Res2004;30(2):205-213vGaoY,etal.Int Immunopharmacol2007;7(1):55-60PTUPTU诱发的抗诱发的抗诱发的抗诱发的抗MPOMPO抗体与原发性抗体与原发性抗体与原发性抗体与原发性小血管炎抗小血管炎抗小血管炎抗小血管炎抗MPOMPO抗体的区别抗体的区别抗体的区别抗体的区别 抗原决定簇限局抗原决定簇限局 高滴度高滴度 缓解期长期阳性缓解期长期阳性 低亲和力低亲和力 停药后迅速下降停药后迅速下降 亚型亚型 缺乏缺乏IgG3IgG3亚型亚型 IgG4IgG4亚型迅速转阴亚型迅速转阴vYeH,etal.Clin Exp Immunol2004;138(1):179-182vGaoY,etal.Clin Immunol2005;117(1):87-93vGaoY,etal.Clin Endocrinol20072007;66(4):543-7ANCA阳性阳性-小血管炎：小血管炎：危危险险因素？因素？v服用PTUv治疗的患者vANCA阳性v无血管炎vANCA阳性v有血管炎v?v治疗后v缓解v原发性ANCA相关小血管炎收集了67例ANCA阳性患者27例：有血管炎40例：无血管炎无血管炎有血管炎P抗MPO抗体阳性率50%94.1%0.002抗MPO抗体滴度（lgT）2.540.663.620.290.001抗MPO抗体亲和力(aK,mol/L)0.141074.471070.001服用PTU的时间（月）48240.01抗内皮细胞抗体0/1010/11vYeH,etal.Clin Exp Immunol2005;142:116-119vGaoY,etal.Int Immunopharmacol2007;7(1):55-60.vYuetal.Clin Exp Immunol2005;139(3):569-574ANCAANCA阳性患者发生小血管炎的阳性患者发生小血管炎的阳性患者发生小血管炎的阳性患者发生小血管炎的危险因素危险因素危险因素危险因素？vAECA的出现与临床血管炎的发生密切相关n缓解后1m：3/10PTU诱发的血管炎诱发的血管炎危险因素危险因素？PTUPTU服药时间长服药时间长抗抗MPOMPO抗体滴度升高抗体滴度升高抗抗MPOMPO抗体亲和力升高抗体亲和力升高AECAAECA的出现的出现ANCA相关小血管炎发病机制探讨相关小血管炎发病机制探讨 抗抗MPOMPO抗体的免疫学特性抗体的免疫学特性 抗原决定簇抗原决定簇 抗体的滴度抗体的滴度 抗体的亚型抗体的亚型 抗体的亲和力抗体的亲和力 发生小血管炎的危险因素发生小血管炎的危险因素 抗体对抗体对MPOMPO酶功能的影响酶功能的影响 PTUPTU诱发的抗诱发的抗MPOMPO抗体可抑制抗体可抑制MPOMPO氧化活性氧化活性 抗原决定簇临近酶活性中心抗原决定簇临近酶活性中心 治疗甲亢的药物治疗甲亢的药物PTUPTU和和MMIMMI均可抑制均可抑制TPO