无菌药品污染控制策略要点探析.pdf

药事管理无菌药品污染控制策略要点探析颜若曦(国家药品监督管理局食品药品审核查验中心北京)摘 要 污染控制是药品生产质量管理的核心内容之一 该文基于药品生产质量管理的基本要求对无菌药品污染控制策略的要点进行了概述通过对近年来国内外无菌药品检查中在人员、设备与组件、设施环境、物料、工艺过程、检测与预防等方面发现的污染控制的典型性及容易忽略的问题实例进行提炼与阐述以期为无菌药品生产企业在污染控制策略的设计与评估提供借鉴为各类无菌药品生产检查提供参考关键词 污染控制策略无菌保证药品生产质量管理规范中图分类号 文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()药 品 生 产 质 量 管 理 规 范()旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险 污染是药品质量最大的威胁污染控制是药品生产质量管理的重要内容微生物、热原和微粒等污染的控制更是无菌药品生产质量管理的核心要点历史上发生的多个药害事件均涉及无菌药品的污染 鉴于无菌药品污染控制的重要性及特殊性国际上部分药品检查机构将药品检查员划分为无菌药品检查员和非无菌药品检查员 近年来在国内外药品检查中针对无菌药品污染控制方面发现的问题相对较多部分问题对药品质量造成较大的潜在风险 考虑到上述原因欧洲药品监督管理局()新修订的无菌药品 附录明确提出了污染控制策略的概念与要求 年正式生效的国际药品检查协作组织(/)附录 人用前沿治疗药物的生产()中也明确要求对涉及传染性病毒载体的生产活动需要基于书面化的污染控制策略和质量风险管理原则采取隔离措施 关于无菌药品污染控制策略的研究对无菌药品生产企业提前识别并控制污染保证产品质量有着重要的作用对提高各类涉及无菌药品检查及自查工作中发现问题与风险的能力具有重要的意义收稿日期 修回日期 作者简介 颜若曦()男云南昭通人主任药师硕士从事药品质量管理、药品检查研究工作:电话:.无菌药品污染及污染控制策略()概述无菌药品常见的污染源主要包括微生物细胞碎片(如热原、细菌内毒素)微粒(如玻璃、毛发)和病毒等其传播媒介一般包括气体、水、表面、物料、人员等其中人员占比最高(约)是根据对当前产品及工艺在确保产品质量和工艺性能方面的理解所采取针对微生物、热原和微粒等污染源的一系列有计划的控制措施 对无菌药品来说 并不是新提出的要求现行药品 中就药品生产各方面的污染控制要求已经有了明确的规定目前 新修订的无菌药品 附录中对于 提出的新要求仅是要求企业形成一份 文件将无菌药品污染控制的所有关键控制点及控制措施有效性关联起来进行详细评估与阐述 这份 文件应被纳入企业质量管理体系中首先基于质量风险管理()原则对所有污染控制要素进行系统全面的设计或评估建立或进一步完善控制措施将风险消除或降低至可接受的水平(开发、审核与完善、改进)其次在此基础上通过对所有污染控制措施及相应文件进行关联索引与阐述编制 文件(文件编制可参考 “如何开发并编制”中所附模板)最后对已建立的 进行监测与评估(包括在管理评审中的评估)适时采取改进措施并修订相应 文件(评估)文件是一份类似于验证主计划、现场主文件的质量体系文件其在对无菌产品各要素污染控制措施进行整体分析与介绍的基础上涉及大量相关质量管理体系文件的索引以证实所有 及其要素均已得到有效的实施 无菌药品 要点参见图 图 无菌药品 要点 无菌药品 要点分析药品污染控制是一个系统工程在无菌药品 中的污染控制要素可以结合实际情况从不同的角度进行分类与阐述 本研究主要基于质量管理理论从影响药品质量的六要素进行分类结合近几年我国及全球其他药品监管检查部门(主要包括世界卫生组织、美国食品药品管理局和)在无菌化学药品及生物制品检查中发现的典型问题与新情况围绕无菌药品 要点与问题实例进行分析.人员污染控制人员是药品生产中最大的污染源 所有进入洁净生产区域及生产相关人员必须经过适宜的培训并通过相应的考核(包括微生物知识及无菌行为规范的培训)确保洁净区内人员的规范操作建立进入生产区域人员的卫生规范和身体不适报告制度及适宜的健康监测要求并对行为的规范性进行监测明确各洁净房间内最大允许进入人员数量配备与对应洁净环境级别和生产操作相匹配的洁净工作服制定洁净工作服清洁、灭菌、使用次数和期限的规定并完成相应验证 对于进入 级洁净区的人员需要进行洁净更衣培训与更衣确认待考核与确认合格后才能进行 级洁净区建立进入 级洁净区人员名单进行人员资质监控与定期的再确认相关人员按要求参与必要的无菌工艺模拟试验最大限度地控制人员导致的污染人员污染控制方面的一些典型问题包括:洁净区内人员的不规范操作如检查期间发现操作人员在 级洁净区内聚集聊天、双手抱胸、快速行走、大幅度动作、从地板上捡起物品、身体上半身或全手臂侵入 级区域上方操作、倚靠在生产设备或墙壁上、手指直接接触控制面板、用手直接拧门把手开关门、操作后及进行关键操作前未进行手部消毒、跪爬进入传递箱传递物品、开关门操作中洁净服接触到 级区隔离门内表面以及在质量控制洁净区内操作人员存在蹲坐及躺卧在地面等各类不规范行为 不规范的洁净服着装 级区操作人员部分身体及皮肤裸露分装操作人员仅穿戴一层手套且手套手臂部分较短部分洁净服接触到地面等 部分管理规定缺少验证数据支持制度执行存在不足 如房间最大进入人员数量、洁净服最大清洗灭菌次数及有效期、洁净服清洗方法等未进行对应验证或确认在程序执行中存在现场未标识房间最大进入人数人员进入数量超过规定最大数量洁净服清洁灭菌记录与灭菌器使用记录中同时间内灭菌套数不一致无洁净服灭菌记录等问题 相关记录缺失或记录信息不完整如未建立进入 级区人员清单、进入 级区人员清单未显示人员确认合格时间及有效期 其他方面存在未建立有效的身体不适报告制度(如缺少报告记录等要求)进入洁净区人员卫生相关规定不充分(如未考虑限制患有足癣、严重头皮屑等人员的进入)的问题.设备与组件污染控制设备与组件主要包括药品生产设备(包括制药设备、制药用水系统、纯蒸气系统、压缩空气系统、氮气系统等)和与药品直接接触的医药导报 年 月第 卷第 期关键组件及密封件(如胶塞料斗、硅胶管、物料及中间产品容器、密封橡胶圈等)药品生产设备需合理设计并完成确认确保持续符合预定用途在设备使用过程中做好监测、清洁、消毒、灭菌、维护与维修按要求完成清洁、消毒及灭菌验证 关键组件及密封件的清洁灭菌方式、贮存方法、最长贮存期限、允许使用次数(必要时)应经过验证 对于污染有直接影响的生产设备部件需要基于风险加强监测、提高更换频次例如隧道烘箱中的高效过滤器、湿热灭菌柜中的空气滤芯、反应罐上 的 呼 吸 阀、隔 离 系 统()上的操作手套等 根据生产设备情况选择适宜的清洁剂与消毒剂开展消毒剂效力验证基于验证结果制定科学的消毒方法 对于需除菌过滤的气体和液体应开展相应的除菌过滤验证在日常生产工作落实过滤器完整性检测、灭菌与使用要求 对于关键部件(如一次性系统、滤芯等)需加强供应商的管理并建立适宜的质量确认要求(涉及安全性、产品相容性等)结合一次性使用系统的特殊性评估其污染的风险设备与组件污染控制方面的一些典型问题包括:设备设计存在潜在污染的风险如灌装线一侧靠墙布局(时无菌检测不合格概率已.进一步结合科学的取样策略能更加有效地提高无菌检测在污染识别中的效力 整体上看检测对污染的控制起着重要的作用主要包括在良好实验室控制下的中间产品检测、成品检测、趋势分析(如制药用水系统数据趋势、洁净区环境监测趋势、中间产品及成品检测趋势等)通过对生产环境(洁净区与 区域)、原辅料、生产人员、制药用水中监测到微生物的鉴别与数据的累积为药品生产过程污染微生物的溯源分析调查提供数据依据是药品微生物过程控制中的重要内容污染控制中在检测方面的一些典型问题包括:无菌及微生物检测用培养基控制不足如检查发现现场培养中的成品检测硫乙醇酸盐流体培养基样品瓶(集菌器内)已全部氧化微生物限度检测用培养基未进行促生长试验等 超标及超趋势结果调查处理不充分如企业未能对报告和记录虚假环境监测结果根本原因进行适宜的调查等 对环境监测或制药用水的趋势分析中未能识别并有效控制异常趋势或情况如环境监测发现在 级灌装间操作人员洁净服额头位置表面检出表面微生物企业未评估在洁净服表面的微生物暴露在层流下时可能最终污染关键表面(如敞口西林瓶内)的风险并对相关批次进行了放行未对注射用水微生物限度检测超过警戒限的情况进行分析评估 环境监测平皿的观察结果缺少其他人员对平皿的复核 结束语 的核心是基于可能的污染来源针对药品生产质量管理相关要素建立一系列的控制措施及过程控制方案明确所有的关键控制点和控制措施避免产品的污染 无菌药品的污染控制不能仅依靠某一项控制措施其取决于系统性的 本文在对无菌药品 生命周期管理及文件要求进行分析的基础上对主要污染源及污染控制措施方面的典型缺陷实例进行了总结提炼可为无菌药品生产企业进一步加强药品污染控制提供参考不断降低药品污染风险持续保证药品质量 同时这些典型问题也是近年来国内外无菌药品生产质量管理的污染控制中相对集中且容易被忽视的内容也可以为无菌药品检查工作提供借鉴参考文献 武雅文王莹车阳等.国际微生物污染相关药品召回回顾分析().中国现代应用药学():./.().:/./././.().:/./.李栋芸.无菌注射剂污染控制策略.化工管理():.梁毅.论药品生产过程中的污染成因与防范.中国药房():./.().:/./.宋明慧张宁秦峰等.上海市无菌药品企业生产过程消毒现状与风险分析.中国药房():.颜若曦曹轶董江萍.药品生产设备清洁验证要点及缺陷分析.现代药物与临床():./.().:/./.孙秀芳.药品包装过程污染来源及防控措施.中国药业():.陆维怡蔡荣.国内外药品包装系统密封完整性研究与保障药品质量安全的思考.中国药事():.陈王露詹星星孙志勇.浅议冻干粉针剂生产中可见异物的来源及其控制措施.中国制药装备():.李国琼翁贤坤梁玉琴等.冻干粉针剂生产过程的污染控制策略.中国医药工业杂志():.宋明辉李琼琼秦峰等.无菌药品生产企业过程污染微生物菌株库的建立及数据分析.药物分析杂志():.胡昌勤.药品微生物控制体系建设现状与展望.中国现代应用药学():.医药导报 年 月第 卷第 期