恶性腹腔积液ppt课件.ppt

恶性腹腔积液肿瘤科 李超群一.概述腹水的定义人体腹腔内约有人体腹腔内约有50ml50ml液体，在肠曲间及肠道蠕动时液体，在肠曲间及肠道蠕动时起润滑作用起润滑作用任何病理状态下导致的腹腔液体的聚积，超过任何病理状态下导致的腹腔液体的聚积，超过200ml 200ml 时称为腹水时称为腹水可视为一种特殊形式的水肿可视为一种特殊形式的水肿腹腔积液量少量：少量：300300500500毫升（毫升（mlml）（可无明显不适而不易）（可无明显不适而不易被觉察被觉察)。中等量：中等量：5005003000mL3000mL（自觉腹胀，呈膨隆的腹部外（自觉腹胀，呈膨隆的腹部外形，体检时可有移动性浊音）。形，体检时可有移动性浊音）。大量大量:3000mL:3000mL以上以上(呼吸困难及下肢浮肿等呼吸困难及下肢浮肿等)。不同疾病引起的腹水常表现出不同的伴随症状，如发热、黄疸、贫血、肝脾脏肿大、心力衰竭等症状和体征。恶性腹腔积液定义恶性肿瘤引起的腹腔过量液体集聚，恶性肿瘤引起的腹腔过量液体集聚，可以是肿瘤侵犯腹膜引起也可是肿瘤阻可以是肿瘤侵犯腹膜引起也可是肿瘤阻塞淋巴管、静脉所致。塞淋巴管、静脉所致。恶性腹腔积液是晚期肿瘤的常见并发症p恶性腹腔积液的发生率高恶性腹腔积液的发生率高恶性腹腔积液可以由多种恶性肿瘤所引起，最常见于恶性腹腔积液可以由多种恶性肿瘤所引起，最常见于消化道肿瘤和妇科肿瘤消化道肿瘤和妇科肿瘤约约50%50%的肿瘤患者，可以腹腔积液作为初发症状的肿瘤患者，可以腹腔积液作为初发症状p恶性腹腔积液患者预后极差恶性腹腔积液患者预后极差消化道肿瘤引起的恶性腹腔积液预后最差，中位生存消化道肿瘤引起的恶性腹腔积液预后最差，中位生存期仅期仅3-53-5月：胃癌和胰腺癌（月：胃癌和胰腺癌（1.41.4月月 )，结肠癌（，结肠癌（4.74.7月月)；卵巢癌腹腔积液中位生存期在卵巢癌腹腔积液中位生存期在1 1年左右。年左右。中国实用内科杂志 2008年2月第28卷第2期：85-87中国医刊2010年第54卷第4期：22-25Ayantunde AA,Ann Oncol.2007;18(5):945949Ann Su rg,1986,203:644-651恶性腹腔积液预后不良p恶性腹腔积液的常见死亡原因恶性腹腔积液的常见死亡原因 原发病灶疾病进展原发病灶疾病进展 腹腔积液压迫脏器，导致脏器功能受损腹腔积液压迫脏器，导致脏器功能受损 合并电解质紊乱，低蛋白血症，感染等。合并电解质紊乱，低蛋白血症，感染等。二.恶性腹腔积液形成机制恶性腹腔积液形成机制 受侵组织毛细血管通透性增加致组织液外渗受侵组织毛细血管通透性增加致组织液外渗癌栓阻塞静脉及淋巴管致组织液回流障碍癌栓阻塞静脉及淋巴管致组织液回流障碍肿瘤所致低蛋白血症影响组织液回收导致腹腔积肿瘤所致低蛋白血症影响组织液回收导致腹腔积液的生成液的生成恶性腹腔积液形成机制免疫调节剂渗透诱导因子基因的异常表达在恶性免疫调节剂渗透诱导因子基因的异常表达在恶性腹腔积液形成中起重要作用腹腔积液形成中起重要作用 如白细胞介素如白细胞介素(IL)(IL)一一2 2、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子(TNF)(TNF)和干和干扰素扰素(IFN)(IFN)以及血管内皮生长因子以及血管内皮生长因子(VEGF)(VEGF)、基质金、基质金属蛋白酶属蛋白酶(MMP)(MMP)等等恶性腹腔积液形成机制IL-2IL-2是一种是一种T T细胞源性淋巴因子，能引起细胞源性淋巴因子，能引起T T淋淋 巴细胞增殖巴细胞增殖其产生的淋巴因子激活杀伤细胞其产生的淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)(LAK)，溶解肿瘤，溶解肿瘤细胞细胞体内给予体内给予LAKLAK和高剂量和高剂量IL-2IL-2能抑制肿瘤生长与转移能抑制肿瘤生长与转移 恶性腹腔积液形成机制同时在同时在IL-2IL-2的级联刺激下产生的级联刺激下产生IFN-IFN-与与TNF TNF 恶性腹腔积液形成机制TNFTNF通过自然杀伤细胞或刺激外周免疫系统发挥其通过自然杀伤细胞或刺激外周免疫系统发挥其直接的细胞毒作用直接的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞的免疫激活效应也可由链球菌所致杀伤肿瘤细胞的免疫激活效应也可由链球菌所致抗体引起，该抗体也可使恶性腹腔积液减少抗体引起，该抗体也可使恶性腹腔积液减少这些抗体激活细胞介导的免疫效应并对恶性细胞这些抗体激活细胞介导的免疫效应并对恶性细胞有着直接的细胞毒作用有着直接的细胞毒作用恶性腹腔积液形成机制VEGFVEGF具有细胞趋化性，是恶性胸腹腔积液形成的具有细胞趋化性，是恶性胸腹腔积液形成的关键介质关键介质VEGFVEGF刺激毛细血管生成并对血管内皮细胞产生促刺激毛细血管生成并对血管内皮细胞产生促有丝分裂和趋化作用。在增强血管通透性作用方有丝分裂和趋化作用。在增强血管通透性作用方面，面，VEGFVEGF所起的效应是组胺的所起的效应是组胺的50 00050 000倍倍恶性腹腔积液形成机制大量研究证实肿瘤患者血清及胸腹腔积液中大量研究证实肿瘤患者血清及胸腹腔积液中VEGFVEGF水平局域性升高，可能是水平局域性升高，可能是VEGFVEGF与其受体相互作用，与其受体相互作用，刺激癌细胞、间皮细胞分泌所致刺激癌细胞、间皮细胞分泌所致腹腔积液腹腔积液VEGFVEGF升高，肿瘤细胞浸润活性增加，促升高，肿瘤细胞浸润活性增加，促进腹腔积液形成进腹腔积液形成恶性腹腔积液形成机制基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶(matrix(matrix metalloproteinases,MMPsmetalloproteinases,MMPs）MMPMMP不仅通过降解细胞外基质而且通过一些信号功不仅通过降解细胞外基质而且通过一些信号功能来促进肿瘤增长能来促进肿瘤增长MMPMMP抑制凋亡，编码血管的发生，调节自然免疫，抑制凋亡，编码血管的发生，调节自然免疫，促进转移与肿瘤生长促进转移与肿瘤生长恶性腹腔积液形成机制 最终，间质与免疫防御反应降低，发生免最终，间质与免疫防御反应降低，发生免 疫逃逸，转移灶表型改变，化学耐药以及疫逃逸，转移灶表型改变，化学耐药以及 进一步肿瘤扩散进一步肿瘤扩散恶性腹腔积液形成机制其最基本的作用还包括提高血管通透性，导致液其最基本的作用还包括提高血管通透性，导致液体滤过增加体滤过增加因此因此MMPMMP也在恶性腹腔积液的形成中起重要作用也在恶性腹腔积液的形成中起重要作用 恶性腹腔积液形成机制显然，恶性腹腔积液的形成是一个复杂的、多因显然，恶性腹腔积液的形成是一个复杂的、多因素的过程。素的过程。三.诊断临床表现症状：积液1000ml可出现腹胀、呼吸困难以及心律失常等症状。体征：移动性浊音蛙腹腹壁静脉曲张影像学检查1.CT/MRI 明确病情 疗效评估2.B超 穿刺定位实验室检查腹水检查血性：30%75%癌性腹水，增长迅速，抽而复生腹水肿瘤指标可与血清肿瘤指标同步升高（CEA CA125 CA199）细胞学检查：阳性率4070（50），特异性90%Garrison(1986)报道腹水细胞学检查阳性率60 金标准金标准-细胞学诊断、明确病理（基因检测）细胞学诊断、明确病理（基因检测）四.治疗1.全身治疗。2.局部治疗。全身对症治疗限制水、钠的摄入（尤其是低蛋白血症所致者）、高糖、高蛋白、高维生素、低脂饮食。(每天盐不超过2g)。补充白蛋白或加速蛋白合成。全身对症治疗应用利尿药：晨起单次口服螺内酯和呋塞米。起始剂量(次）：螺内酯100；呋塞米40。最大剂量(日）：螺内酯400；呋塞米160。从文献报道来看，对于不同肿瘤引起的腹水，利尿剂的平从文献报道来看，对于不同肿瘤引起的腹水，利尿剂的平均有效率约为均有效率约为31315 5。利尿剂的疗效与血浆肾素醛固。利尿剂的疗效与血浆肾素醛固酮水平、血浆腹水蛋白梯度有关，血浆肾素水平高，血酮水平、血浆腹水蛋白梯度有关，血浆肾素水平高，血浆腹水蛋白梯度浆腹水蛋白梯度111g1gdldl者疗效好，反之疗效差。者疗效好，反之疗效差。全身抗肿瘤治疗 有效的化疗是控制恶性腹腔积液有效办法之一。特别是化疗敏感肿瘤：如恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等。不仅能缩小原发病灶而且使腹水明显减少。一项回顾性研究表明，45位恶性腹水患者(卵巢癌46、淋巴瘤1l、膀胱癌9、原发灶不明13)予针对肿瘤的全身化疗后，43的患者腹水症状得到了完全缓解或明显改善。恶性腹腔积液局部治疗适应症：适应症：大量腹水。化疗不敏感肿瘤。全身治疗效果差者。恶性腹腔积液局部治疗1.放腹腔积液治疗：每次抽取腹水量以10003000ml为宜；抽完腹水后可向腹腔内注射多巴胺20mg，可增强利尿效果。由于大量或多次放腹水可导致白蛋白与电解质的丢失，腹水感染的机会也会增加故应避免。恶性腹腔积液局部治疗 引流时应控制引流速度，应逐步收紧腹带，及时补充丢失的白蛋白。若患者经济许可，平均每抽出1 000ml腹水后，可给予静脉输注约6g左右白蛋白，以维持身体有效循环体积。文献报道中腹腔导管最长放置引流时间为18个月恶性腹腔积液局部治疗2.腔内给药 优点优点：腹腔局部药物浓度高，提高疗效；血浆浓度较低，全身不良反应较小。恶性腹腔积液局部治疗 腹腔注射的药物主要可分为(1)化疗药物：如博莱霉素、顺铂、多柔比星、阿霉素、羟基喜树碱、丝裂霉素、氟尿嘧啶等；(2)生物反应调节剂：白介素、干扰素、单克隆抗体、沙培林(OK-432)；(3)放射性核素32P等；(4)中药制剂如榄香烯乳、鸦胆子油乳、康莱特、香菇多糖等。(5)硬化剂：如四环素、滑石粉、强力霉素，但副反应较大，现较少使用；恶性腹腔积液局部治疗2.1 化疗药物：腹腔给药的药物动力学研究表明：药物注入腹腔后，由淋巴管或腹膜吸收，大部分经脏层腹膜吸收的药物进入门静脉。腹腔内化疗有以下特点：腹腔内药物浓度较静脉给药后能达到腹腔的药物浓度高几十到几百倍，提高了局部细胞毒作用；门静脉内药物浓度高，有利于控制门静脉内癌细胞和肝脏内的微小转移灶；血浆药物浓度较低，全身的毒副反应较小。恶性腹腔积液局部治疗 为了使药物能均匀分布在整个腹腔，与各个部分充分接触，在大量腹水引流后，注入化疗药物后输入1 5002 000ml等渗溶液。恶性腹腔积液局部治疗 抗癌药物的选择依据以下几点：(1)药物必须能通过自身或其代谢产物杀死肿瘤细胞；(2)药物必须有较高的腹腔渗透能力；(3)药物必须很快从血浆中清除；(4)药物必须有较强的穿透肿瘤组织的能力。常选择的药物为腹腔血浆AUC比值高的药物。化疗药物可单独使用，也可以23种组成联合方案，有效率为3060，较全身静脉化疗高。常见副反应为腹痛、骨髓抑制和腹膜炎等（见表1）。恶性腹腔积液局部治疗 随着肿瘤靶向治疗的兴起，越来越多的研究集中于利用纳米载体系统将化疗药物送入体内，腹腔化疗也不例外，相关研究已进入临床试验阶段。最新的动物试验证明，在腹腔内注射紫杉醇纳米粒可以显著的抑制肿瘤生长，减少腹水量，注射48小时后腹腔紫杉醇纳米粒的浓度是游离紫杉醇的20倍。恶性腹腔积液局部治疗 腹腔热灌注化疗技术(IHCP)是热疗与化疗相结合的综合治疗方法。热疗是通过加热使肿瘤组织的温度达到4044，引起肿瘤细胞生长受阻与死亡的一种治疗方式，与放疗、化疗联合应用发挥协同效应。恶性腹腔积液局部治疗 目前与热疗发挥协同作用的药物有铂类、拓扑异构酶抑制剂、双糖胞苷、紫杉醇、环磷酰胺等。14例恶性腹水患者(胃癌5例、肠癌3例、卵巢癌3例、乳腺癌2例、腹膜间皮瘤l例)予腹腔热灌注化疗，化疗药物因原发肿瘤不同而异，局部热疗温度达42，持续90分钟，治疗后腹水完全消失，且持续有效时间长达6个月。IHCP治疗恶性腹水被认为是较有前景的治疗方法。恶性腹腔积液局部治疗2.2 生物反应调节剂:就肿瘤发生的病因而言，机体免疫水平低下是其基础之一，而化疗药物在抑制肿瘤细胞同时，对正常组织及免疫亦有负性作用。因此腹腔内治疗中应用一些生物制剂，可以增加抗癌的治疗效果。生物反应调节剂的使用可以改善生活质量，与单用化疗药物相比疗效增强，副反应减少。常用的生物反应调节剂有干扰素、白介素-2、肿瘤坏死因子、单克隆抗体、短小棒状杆菌(CP)、OK-432等。恶性腹腔积液局部治疗 国内孙燕等报道用短小棒状杆菌（CP）治疗恶性腹水有效率为67。国外有报道400例恶性腹水患者，用OK-432 05mg2mg腹腔内注射1次后，治疗有效率高达60，其中20的原发肿瘤病灶缩小，并显著改善了生存期。有关研究表明，OK-432可破坏肿瘤细胞RNA合成，使之出现肿胀、空泡化及坏死，近而软化、缩小癌灶；作为免疫调节剂，OK-432尚能同时释放多种相关细胞因子，有效增强细胞免疫活性，从本质上巩固疗效。恶性腹腔积液局部治疗 国内秦叔逵等报道用肿瘤坏死因子（TNF）治疗恶性腹水，初治患者的有效率为54%，复治的有效率为36%共225例，初治110例，复治115例（其中二线治疗占75.2%）恶性腹腔积液局部治疗2.3放射性粒子：32P是恶性腹水治疗中应用最广泛的放射性粒子；是一种不溶解、不发生生物化学作用的惰性物质，属于发射体。将32P注入到有癌性积液的腹腔内，待其分布均匀后，大部分胶体颗粒会粘附在腹膜、腹腔种植癌和腹水中的游离癌细胞表面，通过射线的辐射作用杀死、杀伤癌细胞，并导致浆膜的纤维化及其小血管和淋巴管的闭塞，起到抑制肿瘤细胞生长、缩小病灶、减缓或消除积液的作用。恶性腹腔积液局部治疗2.4中药制剂:由于中、西医对恶性腹水的不同认识，治疗的理念和方法不同，将中西医治疗以不同的形式相组合，可优于单用化疗药物治疗。可用于腹水治疗的中药制剂有：榄香烯乳、香菇多糖、鸦胆子油乳、康莱特、苦参碱等。中药制剂的研究目前存在的问题是报告病例数较少，缺少单一病种的大规模、多中心、前瞻性的临床研究报告，有待于今后进一步的提高与完善。恶性腹腔积液局部治疗3.手术治疗 1.腹腔静脉分流术 将腹水通过导管引入上腔静脉或右心房。适于对一线治疗失败或难治性腹水，病人全身情况好，预期生存3月。2.腹膜膀胱导管，将腹水引入膀胱经尿道排出。3.大网膜肿瘤切除术 卵巢癌及其它妇科肿瘤。五.国内外治疗现状国外恶性腹腔积液的药物治疗现状临床研究临床研究研究方案研究方案病例数病例数疗效疗效备注备注利尿剂利尿剂Becker GBecker G等等每种药物的常规每种药物的常规用药剂量用药剂量113113例例43.4%43.4%综合综合5 5篇利尿剂相关的文献篇利尿剂相关的文献抗上皮细胞粘抗上皮细胞粘附分子单抗附分子单抗美国随机对照美国随机对照II/IIIII/III期临床研究期临床研究实验组第实验组第0 0、3 3、7 7、1010天分别给天分别给1010、2020、5050、150ug150ug258258（试验（试验组组170/170/观察观察组组8888）治疗组给药结束至再穿刺排水治疗组给药结束至再穿刺排水时间、中位疾病进展时间、中时间、中位疾病进展时间、中位存活时间对比观察组（位存活时间对比观察组（7777、111111、86d/1386d/13、3535、68d68d）不良反应不良反应90%90%：皮炎、腹痛、：皮炎、腹痛、发热、寒战、恶心呕吐、发热、寒战、恶心呕吐、腹泻，且适应症少，故尚腹泻，且适应症少，故尚未开展进一步试验未开展进一步试验基质金属蛋白基质金属蛋白酶抑制剂（巴酶抑制剂（巴马司他）马司他）Beattie GJBeattie GJ等等600-1050mg/600-1050mg/23231616例穿刺后例穿刺后2828天无需再穿刺排天无需再穿刺排水水不良反应恶心、呕吐不良反应恶心、呕吐肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子TNFTNFUlrich RithUlrich Rith等等0.02mg/0.02mg/-0.3mg/0.3mg/232387%87%（2020例患者有效）例患者有效）困倦，体温升高，寒热发困倦，体温升高，寒热发作作国内恶性腹腔积液的药物治疗现状分类分类评论评论有效率有效率%利尿剂利尿剂对门静脉高压腹水疗效较好，对腹膜肿瘤转移腹水疗效差对门静脉高压腹水疗效较好，对腹膜肿瘤转移腹水疗效差安体舒通安体舒通4040化疗药化疗药对腹膜有刺激，有时产生粘连引起梗阻对腹膜有刺激，有时产生粘连引起梗阻博来霉素博来霉素2020顺铂顺铂5050氟尿嘧啶氟尿嘧啶5050免疫调节剂免疫调节剂有效，副反应较低有效，副反应较低IFNIFN4040IL-2IL-25050OK-432OK-43240-6040-60TNFTNF45-7245-72抗血管生成治疗抗血管生成治疗有效，但价格昂贵有效，但价格昂贵重组人血管内皮抑素重组人血管内皮抑素33.9633.96贝伐单抗贝伐单抗个案报道个案报道pp恶性腹腔积液病因复杂，国内有众多药物探索，缺乏大样本研究数据恶性腹腔积液病因复杂，国内有众多药物探索，缺乏大样本研究数据恶性腹腔积液病因复杂，国内有众多药物探索，缺乏大样本研究数据恶性腹腔积液病因复杂，国内有众多药物探索，缺乏大样本研究数据存在的问题p腹腔穿刺引流术：虽可缓解症状腹腔穿刺引流术：虽可缓解症状，但不能解决肿瘤问题；但不能解决肿瘤问题；p腔内药物灌注治疗：循证医学证据不充分；腔内药物灌注治疗：循证医学证据不充分；p腹腔静脉分流术：容易并发肺水肿、肺栓塞、凝血及感染；腹腔静脉分流术：容易并发肺水肿、肺栓塞、凝血及感染；p利尿剂：无随机对照试验，以支持疗效评估。利尿剂：无随机对照试验，以支持疗效评估。u尚无公认的指南，仍需要寻找更有效的药物尚无公认的指南，仍需要寻找更有效的药物临床面临难题与挑战p效果有限，不尽人意效果有限，不尽人意门静脉高压是肝癌腹水的常见成因，利尿剂的效果差门静脉高压是肝癌腹水的常见成因，利尿剂的效果差虽然治疗药物和方法较多，但部分患者的疗效不佳，虽然治疗药物和方法较多，但部分患者的疗效不佳，即即 “顽固性顽固性”或者或者“难治性难治性”恶性浆膜腔积液恶性浆膜腔积液p存在毒性，影响治疗存在毒性，影响治疗化疗药物的局部和全身毒性，如腹痛和肠粘连；化疗药物的局部和全身毒性，如腹痛和肠粘连；生物免疫制剂可以引起发热、过敏。生物免疫制剂可以引起发热、过敏。临床面临难题与挑战p缺乏研究，证据不足缺乏研究，证据不足何种药物何种药物对于何种肿瘤引起的恶性浆膜腔积液最为有效；对于何种肿瘤引起的恶性浆膜腔积液最为有效；最适给药方法最适给药方法/剂量、给药间隔、疗程、长期效果及联合剂量、给药间隔、疗程、长期效果及联合用药等用药等,均缺乏大样本的、随机对照的多中心临床研究均缺乏大样本的、随机对照的多中心临床研究p生存质量差，生存期短，亟需临床药物干预生存质量差，生存期短，亟需临床药物干预影响抗肿瘤治疗的进行和效果影响抗肿瘤治疗的进行和效果结 语恶性腹腔积液临床常见，其发生、发展机制复杂，涉及环节较多，有必要进一步深入研究。目前，临床采用的治疗恶性腹腔积液方法颇多。但缺乏大样本、随机、对照研究，总体疗效有限，各有优缺点。靶向及生物免疫治疗在恶性腹腔积液治疗中起着越来越重要的作用。Thank you！