肝衰竭的内科治疗研究进展ppt课件.ppt

肝衰竭的内科治疗研究进展肝衰竭的内科治疗研究进展学习资料供参学习资料供参肝衰竭的内科治疗研究进展肝衰竭的内科治疗研究进展学术会学习资料供参考内内 容容病毒因素的地位和抗病毒治疗病毒因素的地位和抗病毒治疗HBV再激活相关肝衰竭的防治再激活相关肝衰竭的防治急性肾衰竭急性肾衰竭/急性肾损伤及其防治急性肾损伤及其防治抗感染预防和治疗抗感染预防和治疗脑水肿脑水肿/脑病机制及其防治脑病机制及其防治总结总结病毒因素和抗病毒治疗的应用病毒因素和抗病毒治疗的应用HBV相关肝衰竭的相关肝衰竭的抗病毒治疗发展史：观念抗病毒治疗发展史：观念病毒无关论：病毒仅与肝炎急性期相关，病毒无关论：病毒仅与肝炎急性期相关，“肝炎后肝硬化肝炎后肝硬化”指肝炎已结束指肝炎已结束病毒有关论：肯定病毒有关，但对疗效病毒有关论：肯定病毒有关，但对疗效和不良反应仍持保留态度和不良反应仍持保留态度病毒主导论：肯定病毒在全过程起主导病毒主导论：肯定病毒在全过程起主导作用，强调早期和长期治疗作用，强调早期和长期治疗核苷类治疗乙型重型肝炎之体会核苷类治疗乙型重型肝炎之体会l已证明已证明治疗乙型重型肝炎有效治疗乙型重型肝炎有效l近期应用近期应用可有效遏制重症化炎症过程可有效遏制重症化炎症过程l远期（长期）应用远期（长期）应用有助于降低炎症发作，抑有助于降低炎症发作，抑制制/逆转肝纤维进程，降低癌变风险逆转肝纤维进程，降低癌变风险l迄今以迄今以LAM经验最多，已扩展到经验最多，已扩展到ETV、LdT，ADV仅适用于缓慢进展者，安全性均高仅适用于缓慢进展者，安全性均高l适应证可扩展到适应证可扩展到急性过程急性过程，病毒载量病毒载量可酌情可酌情放宽放宽l疗程：疗程：长期不确定长期不确定（急性感染者则可酌情缩（急性感染者则可酌情缩短）短）HBV相关肝衰竭的抗病毒治疗发展史：相关肝衰竭的抗病毒治疗发展史：适应证的病毒载量要求适应证的病毒载量要求HBV DNA10HBV DNA106 6拷贝拷贝拷贝拷贝/ml/mlHBV DNA10HBV DNA105 5拷贝拷贝拷贝拷贝/ml/ml中国指南：中国指南：中国指南：中国指南：HBeAgHBeAg（+）：）：）：）：HBV DNA10HBV DNA105 5拷贝拷贝拷贝拷贝/ml/ml HBeAg HBeAg（-）：）：）：）：HBV DNA10HBV DNA104 4拷贝拷贝拷贝拷贝/ml/mlWYMWYM：HBeAgHBeAg（+）：）：）：）：HBV DNA10HBV DNA104 4拷贝拷贝拷贝拷贝/ml/ml HBeAg HBeAg（-）：）：）：）：HBV DNA10HBV DNA103 3拷贝拷贝拷贝拷贝/ml/ml中国肝衰竭治疗指南：中国肝衰竭治疗指南：中国肝衰竭治疗指南：中国肝衰竭治疗指南：HBV DNAHBV DNA（+）KeefeKeefe：HBV DNAHBV DNA可测出（可测出（可测出（可测出（300300拷贝拷贝拷贝拷贝/ml/ml）AASLDAASLD急性肝衰竭指南：急性肝衰竭指南：急性肝衰竭指南：急性肝衰竭指南：HBsAgHBsAg（+）LAM/ADV耐药且不适于耐药且不适于IFN者的处理体会者的处理体会当前处理方法当前处理方法 -LAM-R-LAM-R：LAM/LdT/ETV+ADVLAM/LdT/ETV+ADV或或或或ETV 1mgETV 1mg -ADV-R -ADV-R：ETV/LAM/LdTETV/LAM/LdT（单用或加用）（单用或加用）（单用或加用）（单用或加用）进一步发生耐药后对病情不利者进一步发生耐药后对病情不利者 -LAM-R-LAM-R：ETV 0.51mg+ADV ETV 0.51mg+ADV（本人经验）（本人经验）（本人经验）（本人经验）-ADV-R-ADV-R：ETV 0.5mg+ADV ETV 0.5mg+ADV（本人经验）（本人经验）（本人经验）（本人经验）今后可能选择今后可能选择 -TDF+LAM-TDF+LAM或或或或TDF+ETCTDF+ETC（TruvadaTruvada）LAM/ADV耐药且不适于耐药且不适于IFN者的处理体会者的处理体会当前处理方法当前处理方法 -LAM-R-LAM-R：LAM/LdT/ETV+ADVLAM/LdT/ETV+ADV或或或或ETV 1mgETV 1mg -ADV-R -ADV-R：ETV/LAM/LdTETV/LAM/LdT（单用或单用或单用或单用或加用）加用）加用）加用）进一步发生耐药后对病情不利者进一步发生耐药后对病情不利者 -LAM-R-LAM-R：ETV 0.51mg+ADV ETV 0.51mg+ADV（本人经验）（本人经验）（本人经验）（本人经验）-ADV-R-ADV-R：ETV 0.5mg+ADV ETV 0.5mg+ADV（本人经验）（本人经验）（本人经验）（本人经验）今后可能选择今后可能选择 -TDF+LAM-TDF+LAM或或或或TDF+ETCTDF+ETC（TruvadaTruvada）LAM+ADV交叉耐药的处理体会交叉耐药的处理体会代偿者代偿者 -改用改用IFN类类 -停药后伺机再治疗停药后伺机再治疗 -改用改用TDF+ETC（中国无药）（中国无药）失代偿者失代偿者 -ETV 1mg+ADV 20mg（本人经验）（本人经验）代偿和失代偿者代偿和失代偿者 -T1可作为辅助用药可作为辅助用药免疫抑制诱导性急性肝衰竭免疫抑制诱导性急性肝衰竭（纤维淤胆性肝炎）（纤维淤胆性肝炎）Yao W,et al.Hepatology,2006,43(2)：209-220HBV再激活相关肝衰竭的防治再激活相关肝衰竭的防治免疫抑制感染者的抗免疫抑制感染者的抗HBV发展史发展史HBsAg阳性，具有明显阳性，具有明显HBV复制复制HBsAg阳性，不一定要阳性，不一定要HBV复制复制任一任一HBVM阳性，不须阳性，不须HBV复制复制总体：条件放宽总体：条件放宽 -过去（被动治疗）：过去（被动治疗）：易因耐药而失败易因耐药而失败 -现在（主动预防）：现在（主动预防）：避免耐药和缩短疗程避免耐药和缩短疗程表表表表 HBsAgHBsAg阴性患者的阴性患者的阴性患者的阴性患者的HBVHBV再激活情况再激活情况再激活情况再激活情况报告人报告人报告人报告人患者患者患者患者数数数数发生肝炎发生肝炎发生肝炎发生肝炎的人数的人数的人数的人数ALTALT峰值峰值峰值峰值HBVHBV相关肝相关肝相关肝相关肝炎的治疗炎的治疗炎的治疗炎的治疗HBVHBV相关肝炎的结局相关肝炎的结局相关肝炎的结局相关肝炎的结局WandsWands17175 5正常值的正常值的正常值的正常值的2 25 5倍倍倍倍5 5支持疗法支持疗法支持疗法支持疗法3 3缓解，缓解，缓解，缓解，2 2持续持续持续持续RSRSLokLok51512 2未详细说明（但未详细说明（但未详细说明（但未详细说明（但1 1例出现例出现例出现例出现高胆红素血症，另高胆红素血症，另高胆红素血症，另高胆红素血症，另1 1例出例出例出例出现肝衰竭；现肝衰竭；现肝衰竭；现肝衰竭；2 2例都恢复）例都恢复）例都恢复）例都恢复）2 2支持疗法支持疗法支持疗法支持疗法9 9缓解缓解缓解缓解ChenChen9 91 1未详细说明未详细说明未详细说明未详细说明1 1支持疗法支持疗法支持疗法支持疗法1 1持续持续持续持续RSRSDhedinDhedin37374 4正常值的正常值的正常值的正常值的28 28 8080倍倍倍倍4 4支持疗法支持疗法支持疗法支持疗法3 3缓解，缓解，缓解，缓解，1 1持续持续持续持续RSRSSethSeth42426 6167 167 2 250U/L2 250U/L1 1支持疗法支持疗法支持疗法支持疗法5 5拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定5 5缓解，缓解，缓解，缓解，1 1顽固性淋巴瘤，顽固性淋巴瘤，顽固性淋巴瘤，顽固性淋巴瘤，死于死于死于死于MOFMOFOnozawaOnozawa14147 7196 196 1 460U/L1 460U/L6 6支持疗法支持疗法支持疗法支持疗法1 1拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定5 5缓解，缓解，缓解，缓解，2 2持续持续持续持续RSRSKnollKnoll6 61 1正常值的正常值的正常值的正常值的7 7倍倍倍倍2 2支持疗法支持疗法支持疗法支持疗法1 1拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定1 1缓解，缓解，缓解，缓解，2 2持续持续持续持续RSRS 无预防性治疗无预防性治疗 RS：血清学转换：血清学转换 Yao W,et al.Hepatology,2006,43(2)：209-220表表表表 HBsAgHBsAg阴性者因利妥昔抗和阿来组单抗所致阴性者因利妥昔抗和阿来组单抗所致阴性者因利妥昔抗和阿来组单抗所致阴性者因利妥昔抗和阿来组单抗所致HBVHBV再激活再激活再激活再激活报告人报告人报告人报告人年龄年龄年龄年龄/性别性别性别性别疾病疾病疾病疾病ALTALT峰值（峰值（峰值（峰值（U/LU/L）HBVHBV再激再激再激再激活的治疗活的治疗活的治疗活的治疗结局结局结局结局TsutsumiTsutsumi80/80/男性男性男性男性DLCDLC101101支持疗法支持疗法支持疗法支持疗法缓解缓解缓解缓解55/55/男性男性男性男性DLCDLC8484DerviteDervite73/73/男性男性男性男性FLFL12301230支持疗法支持疗法支持疗法支持疗法缓解缓解缓解缓解WesthoffWesthoff73/73/男性男性男性男性DLCDLC未报道未报道未报道未报道支持疗法支持疗法支持疗法支持疗法持续持续持续持续HBsAg+HBsAg+，抗，抗，抗，抗HBsHBs阴性阴性阴性阴性LannittoLannitto未报道未报道未报道未报道CLLCLL932932拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定死于肝衰竭死于肝衰竭死于肝衰竭死于肝衰竭SarrecchiaSarrecchia53/53/男性男性男性男性CLLCLL21202120拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定缓解缓解缓解缓解死于肝衰竭死于肝衰竭死于肝衰竭死于肝衰竭LawLaw67/67/男性男性男性男性22402240拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定死于肝衰竭死于肝衰竭死于肝衰竭死于肝衰竭DLC：弥漫性大细胞性淋巴瘤；：弥漫性大细胞性淋巴瘤；CLL：慢性淋巴细胞白血病；：慢性淋巴细胞白血病；NHL：非霍奇金淋巴瘤：非霍奇金淋巴瘤 Yao W,et al.Hepatology,2006,43(2)：209-220无预防性治疗无预防性治疗表表 病毒性肝炎病毒再激活情况表（病毒性肝炎病毒再激活情况表（1）编编编编号号号号年年年年龄龄龄龄性性性性别别别别疾病疾病疾病疾病/治疗治疗治疗治疗治疗药物治疗药物治疗药物治疗药物治疗前治疗前治疗前治疗前/后病毒变化情况后病毒变化情况后病毒变化情况后病毒变化情况(HBV DNA copy/ml)(HBV DNA copy/ml)ALTALT峰值峰值峰值峰值TBil/DBTBil/DBil il峰值峰值峰值峰值 病毒再激病毒再激病毒再激病毒再激 活的治疗活的治疗活的治疗活的治疗结局结局结局结局1 1 3333女女女女慢性肾炎（尿毒慢性肾炎（尿毒慢性肾炎（尿毒慢性肾炎（尿毒症期）症期）症期）症期）/肾移植肾移植肾移植肾移植硫唑嘌呤、硫唑嘌呤、硫唑嘌呤、硫唑嘌呤、强的松强的松强的松强的松HBsAg(+)/1.34310HBsAg(+)/1.343108 86363231.4/1231.4/158.158.1LAMLAM死亡死亡死亡死亡2 2 4646男男男男肾病综合征肾病综合征肾病综合征肾病综合征/肾移植肾移植肾移植肾移植甲泼尼龙、普乐可甲泼尼龙、普乐可甲泼尼龙、普乐可甲泼尼龙、普乐可复、西罗莫司、复、西罗莫司、复、西罗莫司、复、西罗莫司、FK506FK506HBV DNAHBV DNA(-)/1.0010(-)/1.00107 7665665522.5/3522.5/305.905.9ETVETV肝移肝移肝移肝移植后植后植后植后好转好转好转好转3 3 4141男男男男 慢重肝慢重肝慢重肝慢重肝/肝移植肝移植肝移植肝移植甲基强的松龙、甲基强的松龙、甲基强的松龙、甲基强的松龙、强的松强的松强的松强的松HBVMHBVM(-)/(+)&HBV DNA (-)/(+)&HBV DNA 3.15103.15107 7334334642.92/642.92/300.13300.13LAMLAM无效无效无效无效4 4 3838男男男男慢性肾炎（尿毒慢性肾炎（尿毒慢性肾炎（尿毒慢性肾炎（尿毒症期）症期）症期）症期）/肾移植肾移植肾移植肾移植甲强龙、强的松、甲强龙、强的松、甲强龙、强的松、甲强龙、强的松、FK506FK506、骁悉、骁悉、骁悉、骁悉HBV DNA 0/2.8810HBV DNA 0/2.88103 3154154无无无无LAMLAM缓解缓解缓解缓解5 5 6969男男男男 湿疹湿疹湿疹湿疹地塞米松、灰黄霉地塞米松、灰黄霉地塞米松、灰黄霉地塞米松、灰黄霉素素素素HBVHBV携带者携带者携带者携带者/HBV DNA/HBV DNA 1.303101.303106 626952695383.2/1383.2/142.342.3ETVETV恶化恶化恶化恶化Fan K,Wang YM,et al.13th ISVHLD,2009编编编编号号号号年年年年龄龄龄龄性性性性别别别别疾病疾病疾病疾病/治疗治疗治疗治疗治疗药物治疗药物治疗药物治疗药物治疗前治疗前治疗前治疗前/后病毒变化情况后病毒变化情况后病毒变化情况后病毒变化情况(HBVHBV DNA copy/mlDNA copy/ml)ALTALT峰值峰值峰值峰值TBil/TBil/DBil DBil 峰值峰值峰值峰值病毒再激病毒再激病毒再激病毒再激活的治疗活的治疗活的治疗活的治疗结局结局结局结局6 64040女女女女弥漫性大细胞弥漫性大细胞弥漫性大细胞弥漫性大细胞性淋巴瘤性淋巴瘤性淋巴瘤性淋巴瘤磷酸氟达拉滨、磷酸氟达拉滨、磷酸氟达拉滨、磷酸氟达拉滨、地塞米松、米托蒽醌地塞米松、米托蒽醌地塞米松、米托蒽醌地塞米松、米托蒽醌HBV DNA 1HBV DNA 1 10106 6/6.886.88 10107 73838LAMLAM无效无效无效无效7 74747男男男男肝炎肝硬化失肝炎肝硬化失肝炎肝硬化失肝炎肝硬化失代偿代偿代偿代偿/肝移植肝移植肝移植肝移植新山地明、强的松新山地明、强的松新山地明、强的松新山地明、强的松HBV DNAHBV DNA(-)/4.693(-)/4.693 10107 77878394.2/394.2/263.5263.5LAMLAM无效无效无效无效8 84040男男男男慢性肾衰（尿慢性肾衰（尿慢性肾衰（尿慢性肾衰（尿毒症期）毒症期）毒症期）毒症期）/肾移肾移肾移肾移植植植植西罗莫司、强的松、西罗莫司、强的松、西罗莫司、强的松、西罗莫司、强的松、环孢素环孢素环孢素环孢素A AHBV DNA HBV DNA 4.394.39 10102 2/6.42/6.42 10107 74747LAMLAM治疗中治疗中治疗中治疗中有效有效有效有效9 92525男男男男尿毒症尿毒症尿毒症尿毒症/肾移植肾移植肾移植肾移植普乐可复、骁悉、普乐可复、骁悉、普乐可复、骁悉、普乐可复、骁悉、强的松、地塞米松强的松、地塞米松强的松、地塞米松强的松、地塞米松抗抗抗抗-HCV(-)/-HCV(-)/HCV RNA 8.331HCV RNA 8.331 10106 6269269186.7/186.7/110.9110.9-恶化恶化恶化恶化（住院（住院（住院（住院治疗中）治疗中）治疗中）治疗中）1010 4545男男男男淋巴瘤（弥漫淋巴瘤（弥漫淋巴瘤（弥漫淋巴瘤（弥漫性大性大性大性大B B细胞型）细胞型）细胞型）细胞型）VCRVCR、EPIEPI、IFOIFO、SQSSQS、美罗华、美罗华、美罗华、美罗华、MTXMTXHBV DNA HBV DNA 2.902.9010102 2/2.792/2.79210109 917671767484.5/484.5/266.47266.47LAMLAM死亡死亡死亡死亡表表 病毒性肝炎病毒再激活情况表（病毒性肝炎病毒再激活情况表（2）Fan K,Wang YM,et al.13th ISVHLD,2009HBV再激活相关肝衰竭的新认识再激活相关肝衰竭的新认识免疫抑制剂免疫抑制剂是是HBV再激活的强诱导因素再激活的强诱导因素任一任一HBVM阳性阳性的感染者均可发生的感染者均可发生为病毒为病毒直接致病直接致病机制，大量病毒复制导致机制，大量病毒复制导致肝细胞营养耗竭肝细胞营养耗竭免疫麻痹免疫麻痹（与免疫耐受完全不同）是损伤（与免疫耐受完全不同）是损伤前提前提处理上强调处理上强调以预防为主以预防为主，应，应放宽放宽NAs的适的适应证应证（HBVM阳性即可），阳性即可），LAM、LdT、ETV、ADV均可均可治疗上首选强效低耐药药物（治疗上首选强效低耐药药物（ETV）急性肾衰竭急性肾衰竭/急性肾损伤及其急性肾损伤及其防治防治图图图图 肝硬化住院病人并发急性肾衰竭肝硬化住院病人并发急性肾衰竭肝硬化住院病人并发急性肾衰竭肝硬化住院病人并发急性肾衰竭/急性肾损伤的急性肾损伤的急性肾损伤的急性肾损伤的流行和类型流行和类型流行和类型流行和类型肝硬化住院病人肝硬化住院病人 慢性肾衰竭慢性肾衰竭1%急性肾衰竭急性肾衰竭/急性肾损伤急性肾损伤19%(193/1544)肾后性肾后性(梗阻梗阻)(1%)肾内性肾内性(ATN和和GMN)32%(224/712)肾前性肾前性68%(437/639)非容量反应性非容量反应性 肝肾综合征肝肾综合征2型型9%(41/437)肝肾综合征肝肾综合征1型型25%(108/437)容量反应性容量反应性66%(288/437)l 感染感染*l 血容量不足血容量不足l 血管扩张血管扩张l 其他其他 ATN：急性肾小管坏死；：急性肾小管坏死；GMN：肾小球肾炎；：肾小球肾炎；*急性肾损伤中因感染诱发者占急性肾损伤中因感染诱发者占51%Tsao GG，et al.HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077 图图图图 肝肾综合征的病理生理学中的高动力循环状态肝肾综合征的病理生理学中的高动力循环状态肝肾综合征的病理生理学中的高动力循环状态肝肾综合征的病理生理学中的高动力循环状态 肝硬化肝硬化肝门（肝窦）静脉高肝门（肝窦）静脉高压压内脏内脏/全身血管扩张全身血管扩张有效动脉血流量下降有效动脉血流量下降神经介质系统激活神经介质系统激活（RAAS、ANA、ADH）心输出量增心输出量增加加高输出性心力衰高输出性心力衰竭竭肾血管收缩肾血管收缩水钠潴留水钠潴留腹水和低钠腹水和低钠血症血症肾血流量下降肾血流量下降肝肾综合征肝肾综合征RAAS：肾素：肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统；醛固酮系统；SNS：交感神经系统；：交感神经系统；ADH：非渗透性血管加压素的释放：非渗透性血管加压素的释放 Tsao GG，et al.HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077 图图 肝硬化和急性肾衰竭病人的处置肝硬化和急性肾衰竭病人的处置 肝硬化合并急性肾衰竭的病人（肌酐突然升高到肝硬化合并急性肾衰竭的病人（肌酐突然升高到1.5倍基线值）倍基线值）l 停用利尿药、乳果糖、停用利尿药、乳果糖、血管扩张血管扩张 剂和潜在肾毒性药物剂和潜在肾毒性药物l 调查并开始治疗（如果调查并开始治疗（如果存在）：存在）：感染、失血或液体丢失感染、失血或液体丢失l 静脉补充白蛋白静脉补充白蛋白（1g/kg体重，体重，一日或两日一次）一日或两日一次）休休克克史史（脓脓毒毒性性或或低低血血容容量量性性休休克克）、肾肾毒毒性性药物、对照药物、对照按急性肾小管坏死治按急性肾小管坏死治疗疗l 尿尿中中有有颗颗粒粒或或上上皮皮管管型？型？l 有有急急性性肾肾小小管管坏坏死死的的尿生物尿生物 标志物？标志物？肌酐改肌酐改善善肌酐无变肌酐无变化化继续治继续治疗疗l尿尿中中无无颗颗粒粒和和上上皮皮管型管型l中中 央央 静静 脉脉 压压 10cmH2O按肝肾综合征治疗按肝肾综合征治疗Tsao GG，et al.HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077 图图 肝硬化并发急性肾衰竭肝硬化并发急性肾衰竭/急性肾损伤的急性肾损伤的发展机制发展机制 液体迅速丢失液体迅速丢失（胃胃肠肠道道出出血血和和腹腹泻）泻）血容量血容量不足不足有效动脉血流量有效动脉血流量下降下降细菌感染细菌感染（SIRS/脓毒脓毒症）症）血管扩张加血管扩张加重重*VCS激激活活肾血管收缩肾血管收缩急性肾衰竭急性肾衰竭/急性急性肾损伤肾损伤低低血血容容量量休休克克肾小管损伤肾小管损伤感感 染染 性性休克休克SIRS，全身性炎症反应综合征；，全身性炎症反应综合征；VCS，血管收缩系统（包括肾素，血管收缩系统（包括肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统）醛固酮系统和交感神经系统）*肝硬化病人出现血管扩张加重肝硬化病人出现血管扩张加重 表表 急性肾损伤的分类急性肾损伤的分类/分级诊断标准分级诊断标准 分期分期分期分期血肌酐标准血肌酐标准血肌酐标准血肌酐标准尿量尿量尿量尿量1 1期期期期增加增加增加增加 0.3mg/dl0.3mg/dl（26.4mol/L26.4mol/L）或增至基线的或增至基线的或增至基线的或增至基线的150150200%200%（1.51.52 2倍）倍）倍）倍）0.5ml/(kgh)0.5ml/(kgh)时间时间时间时间6h6h2 2期期期期增至基线的增至基线的增至基线的增至基线的200200300%(2300%(23 3倍倍倍倍)0.5ml/kgh0.5ml/kgh时间时间时间时间12h12h3 3期期期期*增至基线的增至基线的增至基线的增至基线的300%300%以上以上以上以上(3 3倍倍倍倍)或或或或SCr354mol/l(4mg/dl)SCr354mol/l(4mg/dl)，且急性增加且急性增加且急性增加且急性增加 44mol/l(0.5mg/dl)44mol/l(0.5mg/dl)0.3ml/kgh0.3ml/kgh时间时间时间时间24h24h或无尿或无尿或无尿或无尿12h12h*任何需要肾替代疗法的病人定义为第三期任何需要肾替代疗法的病人定义为第三期 急性肾损伤（急性肾损伤（AKI）n n发病率：约占住院肝硬化病人的发病率：约占住院肝硬化病人的20%n n判断标准：血肌酐突然上升判断标准：血肌酐突然上升26.4mol/L，或，或增加增加50%（达到基线值的（达到基线值的1.5倍）倍）n n常见原因：肾前性氮质血症、急性肾小管坏常见原因：肾前性氮质血症、急性肾小管坏死和肝肾综合征死和肝肾综合征n n特殊治疗方法特殊治疗方法 -病因治疗病因治疗病因治疗病因治疗：针对最可能的原因和发病机制：针对最可能的原因和发病机制：针对最可能的原因和发病机制：针对最可能的原因和发病机制 -血管收缩剂血管收缩剂血管收缩剂血管收缩剂：是治疗：是治疗：是治疗：是治疗HRSHRS的有效过渡疗法的有效过渡疗法的有效过渡疗法的有效过渡疗法 -肝移植肝移植肝移植肝移植：难治性病人的合理选择：难治性病人的合理选择：难治性病人的合理选择：难治性病人的合理选择Tsao GG，et al.HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077 肝肾综合征诊断标准（肝肾综合征诊断标准（1996）主要标准主要标准主要标准主要标准慢性或慢性或慢性或慢性或急性肝病急性肝病急性肝病急性肝病伴进行性肝衰竭和门脉高压伴进行性肝衰竭和门脉高压伴进行性肝衰竭和门脉高压伴进行性肝衰竭和门脉高压GFRGFR下降：血清肌酐下降：血清肌酐下降：血清肌酐下降：血清肌酐1.5 mg/dl1.5 mg/dl或或或或24h24h肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率40 40 ml/ml/分分分分无休克、进行性细菌感染和当前或最近使用肾毒性药物无休克、进行性细菌感染和当前或最近使用肾毒性药物无休克、进行性细菌感染和当前或最近使用肾毒性药物无休克、进行性细菌感染和当前或最近使用肾毒性药物的证据，无胃肠道液体丢失或肾性体液丢失等的证据，无胃肠道液体丢失或肾性体液丢失等的证据，无胃肠道液体丢失或肾性体液丢失等的证据，无胃肠道液体丢失或肾性体液丢失等在停用利尿剂和以在停用利尿剂和以在停用利尿剂和以在停用利尿剂和以1.5L1.5L等渗盐水扩容后肾功能无持续性等渗盐水扩容后肾功能无持续性等渗盐水扩容后肾功能无持续性等渗盐水扩容后肾功能无持续性改善改善改善改善蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿500 ml/d500 ml/d，无尿路梗阻或肾实质病变的超声检，无尿路梗阻或肾实质病变的超声检，无尿路梗阻或肾实质病变的超声检，无尿路梗阻或肾实质病变的超声检查证据查证据查证据查证据次要标准次要标准次要标准次要标准尿量尿量尿量尿量500 ml/d500 ml/d尿钠尿钠尿钠尿钠10 mEq/L10 mEq/L尿渗透压血浆渗透压尿渗透压血浆渗透压尿渗透压血浆渗透压尿渗透压血浆渗透压尿红细胞尿红细胞尿红细胞尿红细胞50/Hp50/Hp血钠浓度血钠浓度血钠浓度血钠浓度130 mEq/L130 mEq/L肝肾综合征新诊断标准（肝肾综合征新诊断标准（2005）肝硬化肝硬化伴腹水伴腹水血清肌酐血清肌酐133 mol/L（1.5 mg/dl）停用利尿剂并使用白蛋白扩容（每日停用利尿剂并使用白蛋白扩容（每日1 g/kg，最大剂量，最大剂量100 g/d）至少）至少2 d后血清后血清肌酐无降低（肌酐无降低（133 mol/L）无休克无休克当前或最近未使用肾毒性药物当前或最近未使用肾毒性药物无蛋白尿（无蛋白尿（500 mg/d）、镜下血尿（尿）、镜下血尿（尿红细胞红细胞 50/Hp）和（或）超声异常所示）和（或）超声异常所示肾实质病变肾实质病变肝肾综合征诊断标准变化（肝肾综合征诊断标准变化（1996 vs 2005）肌酐清除率肌酐清除率：假阳性率高（因尿液收集：假阳性率高（因尿液收集误差）误差）急性肝病急性肝病：HRS少见少见肝硬化肝硬化伴腹水：伴腹水：HRS多见多见尿量、尿钠、尿渗透压血浆渗透压尿量、尿钠、尿渗透压血浆渗透压：常见于肝硬化伴常见于肝硬化伴急性肾小管坏死急性肾小管坏死血钠血钠：失代偿性肝硬化常见：失代偿性肝硬化常见体会：急性肾损伤（体会：急性肾损伤（AKI）与）与肝肾综合征（肝肾综合征（HRS）的异同）的异同HRSHRS：肝硬化：肝硬化：肝硬化：肝硬化伴腹水，血肌酐伴腹水，血肌酐伴腹水，血肌酐伴腹水，血肌酐133 mol/L133 mol/L（1.5 1.5 mg/dlmg/dl），并排除肝病本身以外因素（利尿剂、休克、肾），并排除肝病本身以外因素（利尿剂、休克、肾），并排除肝病本身以外因素（利尿剂、休克、肾），并排除肝病本身以外因素（利尿剂、休克、肾毒性药物等）影响毒性药物等）影响毒性药物等）影响毒性药物等）影响AKIAKI：血肌酐突然：血肌酐突然：血肌酐突然：血肌酐突然增加增加增加增加 26.4mol/L 26.4mol/L（0.3mg/dl0.3mg/dl），或增），或增），或增），或增加加加加 50%50%（达到基线值的（达到基线值的（达到基线值的（达到基线值的1.51.5倍），而不用除外其他因素影倍），而不用除外其他因素影倍），而不用除外其他因素影倍），而不用除外其他因素影响（响（响（响（是否是否是否是否容量反应性），故包含容量反应性），故包含容量反应性），故包含容量反应性），故包含HRSHRSHRSHRS vs vs AKIAKI：HRSHRS诊断表面容易，实际困难；而诊断表面容易，实际困难；而诊断表面容易，实际困难；而诊断表面容易，实际困难；而AKI AKI 诊诊诊诊断不难，但处理须断不难，但处理须断不难，但处理须断不难，但处理须区别病因区别病因区别病因区别病因AKIAKI诊断设立的意义：诊断设立的意义：诊断设立的意义：诊断设立的意义：突出实用性突出实用性突出实用性突出实用性肝硬化伴低钠血症肝硬化伴低钠血症AVP在肝硬化伴低钠血症发病中的主要作用在肝硬化伴低钠血症发病中的主要作用 肝硬化伴腹水血浆肝硬化伴腹水血浆肝硬化伴腹水血浆肝硬化伴腹水血浆AVPAVP升高与无溶质水的排出减少密切升高与无溶质水的排出减少密切升高与无溶质水的排出减少密切升高与无溶质水的排出减少密切相关，相关，相关，相关，AVPAVP越高，无溶质水排出越少越高，无溶质水排出越少越高，无溶质水排出越少越高，无溶质水排出越少在实验性肝硬化，在实验性肝硬化，在实验性肝硬化，在实验性肝硬化，AVPAVP分泌增加与水排出量减少相平行分泌增加与水排出量减少相平行分泌增加与水排出量减少相平行分泌增加与水排出量减少相平行在实验性肝硬化证实水通道在实验性肝硬化证实水通道在实验性肝硬化证实水通道在实验性肝硬化证实水通道2 2（即（即（即（即AVPAVP调节性水通道，调节性水通道，调节性水通道，调节性水通道，介导水从细胞小管侧至毛细管侧的运输）运输能力增强介导水从细胞小管侧至毛细管侧的运输）运输能力增强介导水从细胞小管侧至毛细管侧的运输）运输能力增强介导水从细胞小管侧至毛细管侧的运输）运输能力增强已证实先天性已证实先天性已证实先天性已证实先天性AVPAVP缺失大鼠缺失大鼠缺失大鼠缺失大鼠(Brattleboro(Brattleboro大鼠大鼠大鼠大鼠)不会发生不会发生不会发生不会发生水排出障碍水排出障碍水排出障碍水排出障碍使用使用使用使用vaptansvaptans（特异性（特异性（特异性（特异性AVP V2AVP V2受体拮抗剂）可恢复大受体拮抗剂）可恢复大受体拮抗剂）可恢复大受体拮抗剂）可恢复大部分肝硬化伴低钠血症者肾脏排出无溶质水的能力，纠部分肝硬化伴低钠血症者肾脏排出无溶质水的能力，纠部分肝硬化伴低钠血症者肾脏排出无溶质水的能力，纠部分肝硬化伴低钠血症者肾脏排出无溶质水的能力，纠正血钠浓度，而中断用药与低钠血症复发相关正血钠浓度，而中断用药与低钠血症复发相关正血钠浓度，而中断用药与低钠血症复发相关正血钠浓度，而中断用药与低钠血症复发相关 AVP：精氨酸加：精氨酸加压素压素Gins P,et al.Hepatology,2008,48:1002-1010.图图图图 肝硬化腹水患者肝硬化腹水患者肝硬化腹水患者肝硬化腹水患者AVPAVP分泌增加的机制和对肾脏及循环系统的影响分泌增加的机制和对肾脏及循环系统的影响分泌增加的机制和对肾脏及循环系统的影响分泌增加的机制和对肾脏及循环系统的影响 晚期肝硬化晚期肝硬化门静脉高压门静脉高压循环血管阻力降低循环血管阻力降低有效血容量下降有效血容量下降非渗透性非渗透性AVP分泌增加分泌增加动脉收缩动脉收缩肾小管重吸收水肾小管重吸收水动脉血压升高动脉血压升高无溶质水潴留无溶质水潴留低钠血症低钠血症肾脏肾脏V2受体受体Gins P,et al.Hepatology,2008,48:1002-1010.图图图图4 4 血氨过多和低钠血症在脑星形胶质细胞的血氨过多和低钠血症在脑星形胶质细胞的血氨过多和低钠血症在脑星形胶质细胞的血氨过多和低钠血症在脑星形胶质细胞的相互作用及与肝性脑病发病的可能关系相互作用及与肝性脑病发病的可能关系相互作用及与肝性脑病发病的可能关系相互作用及与肝性脑病发病的可能关系 血氨升高血氨升高低钠血症低钠血症谷氨酰胺升高谷氨酰胺升高细胞内渗透压细胞内渗透压升高升高水从细胞间隙水从细胞间隙转运入细胞内转运入细胞内星形胶质细胞星形胶质细胞细胞外渗透压细胞外渗透压降低降低水从细胞间隙水从细胞间隙转运入细胞内转运入细胞内胶质细胞胶质细胞肿胀肿胀细胞内渗透压细胞内渗透压降低降低星型胶质细胞星型胶质细胞功能障碍功能障碍导致血氨升高的因素导致血氨升高的因素进行性低钠血症进行性低钠血症肝性脑病肝性脑病Gins P,et al.Hepatology,2008,48:1002-1010.图图图图 不同基线血钠浓度肝硬化腹水患者发生肝性脑病的几率不同基线血钠浓度肝硬化腹水患者发生肝性脑病的几率不同基线血钠浓度肝硬化腹水患者发生肝性脑病的几率不同基线血钠浓度肝硬化腹水患者发生肝性脑病的几率 肝肝性性脑脑病病发发生生几几率率血钠135mmol/l血钠135mmol/l日Gins P,et al.Hepatology,2008,48:1002-1010.表表 临床使用治疗低钠血症的临床使用治疗低钠血症的vaptans 名称名称名称名称化合物化合物化合物化合物受体受体受体受体用法用法用法用法在肝硬化患在肝硬化患在肝硬化患在肝硬化患者中的专门者中的专门者中的专门者中的专门研究研究研究研究目前的临床进展状态目前的临床进展状态目前的临床进展状态目前的临床进展状态考尼伐坦考尼伐坦考尼伐坦考尼伐坦YM-087YM-087V1a/V2V1a/V2静注静注静注静注无无无无美国批准在住院患者中用于美国批准在住院患者中用于美国批准在住院患者中用于美国批准在住院患者中用于治疗低钠血症治疗低钠血症治疗低钠血症治疗低钠血症利希普坦利希普坦利希普坦利希普坦VPA-985VPA-985V2V2口服口服口服口服是是是是32,37,3832,37,382 2期临床验证期临床验证期临床验证期临床验证satavaptansatavaptanSR-SR-121463121463V2V2口服口服口服口服是是是是33,34,39,4033,34,39,403 3期临床验证期临床验证期临床验证期临床验证tolvaptantolvaptanOPC-OPC-4106141061V2V2口服口服口服口服无无无无*3 3期临床验证期临床验证期临床验证期临床验证mozavaptanmozavaptanOPC-OPC-3126031260V2V2口服口服口服口服是是是是4141日本批准用于治疗抗利尿激日本批准用于治疗抗利尿激日本批准用于治疗抗利尿激日本批准用于治疗抗利尿激素分泌紊乱综合征素分泌紊乱综合征素分泌紊乱综合征素分泌紊乱综合征M-0002M-0002RWJ-RWJ-351647351647V2V2口服口服口服口服是是是是42422 2期临床验证期临床验证期临床验证期临床验证*：已有在肝硬化患者中的亚分析报道：已有在肝硬化患者中的亚分析报道 Gins P,et al.Hepatology,2008,48:1002-1010.表表 临床使用治疗低钠血症的临床使用治疗低钠血症的vaptans*：治疗终点时血钠浓度升高：治疗终点时血钠浓度升高5 mmol/L NR：未报道：未报道 作者作者作者作者药品药品药品药品剂量剂量剂量剂量(病例数病例数病例数病例数)疗程疗程疗程疗程基线血钠浓基线血钠浓基线血钠浓基线血钠浓度度度度(mmol/l)(mmol/l)治疗终点治疗终点治疗终点治疗终点血钠浓度血钠浓度血钠浓度血钠浓度应答率应答率应答率应答率(%)(%)*Wong et Wong et alal3838利希普坦利希普坦利希普坦利希普坦安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂(8)(8)25 mg 2/25 mg 2/日日日日(8)(8)125 mg 2/125 mg 2/日日日日(10)(10)250 mg 2/250 mg 2/日日日日(7)(7)7 7日日日日1271127112611261122212221251125112611261129112911273127313211321NRNRNRNRNRNRNRNRGerbes et Gerbes et alal 32 32利希普坦利希普坦利希普坦利希普坦安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂(20)(20)100 mg 2/100 mg 2/日日日日(22)(22)200 mg 2/200 mg 2/日日日日(18)(18)7 7日日日日1273127312841284126412641284128413071307132713275 545456767Gines et alGines et al 3333Satavapta