利拉鲁肽与传统药区别PPT课件.pptx

追根溯源追根溯源，多重，多重获益益利拉利拉鲁肽早期早期应用、用、长期治期治疗的价的价值主要内容主要内容2人GLP-1类似物利拉鲁肽，早期应用，有效保护细胞12型糖尿病治疗的关键：保护胰岛细胞3人GLP-1类似物利拉鲁肽，长期治疗，多重获益2/23/2024追本溯源，全面控糖3细胞功能减退是胞功能减退是2型糖尿病型糖尿病进展的主要原因展的主要原因Lebovitz,Diabetes Reviews1999;7:13953(data are from the UKPDS population:UKPDS 16.Diabetes 1995;44:124958);DeFronzo.Presented at the Bantinglecture,ADA 2008020401004610 8620248060128诊断后时间诊断后时间（年）（年）细胞功能胞功能(%,HOMA-B)诊断时患者已经丧失诊断时患者已经丧失50%的的细胞功能细胞功能诊断前断前细胞功能推算胞功能推算Butler et al.Diabetes 2003;52:10210;Meier.Diabetologia2008;51:703-132型糖尿病患者的型糖尿病患者的细胞数量减少胞数量减少成人胰成人胰岛更新是一个更新是一个长期的期的过程，需要程，需要长期保期保护成人非糖尿病个体，年龄4394岁；体瘦者BMI25kg/m265432105 年年2.5 年年体瘦者(n=17)体胖者(n=31)胰岛的存活时间(年)Butler PC,et al.Diabetes 2004;(S2):1479-P 2/23/2024追本溯源，全面控糖6T2DM患者的胰患者的胰岛素分泌受素分泌受损OGTT:oralglucose tolerance testMitrakouet al.Diabetes1990;39:1381-90对照组对照组口服口服葡萄糖葡萄糖血糖mmol/L血浆胰岛素pmol/L2/23/2024追本溯源，全面控糖7传统降糖降糖药物未能解决糖尿病治物未能解决糖尿病治疗中的核心中的核心问题:细胞功能减退胞功能减退肝脏肝脏双胍类双胍类双胍类双胍类脂肪组织脂肪组织双胍类双胍类噻唑烷二酮噻唑烷二酮葡糖糖葡糖糖游离脂肪酸游离脂肪酸胰腺胰腺-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 碳水化合物碳水化合物 肠道肠道游离脂肪酸释放游离脂肪酸释放游离脂肪酸释放游离脂肪酸释放肠脂酶抑制剂肠脂酶抑制剂胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂 脂肪脂肪 促进促进 抑制抑制 肌肉肌肉Alice Y.Y.Cheng,et al.CMAJ.2005;172(2):213-26.2/23/2024追本溯源，全面控糖8传统降糖降糖药物不能物不能长期有效期有效控制控制2型糖尿病患者血糖型糖尿病患者血糖*最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,n=1704UKPDS 34.Lancet 1998:352:85465;Kahn et al.(ADOPT).N Engl J Med 2006;355:242743UKPDSADOPT传统治疗*格列苯脲二甲双胍胰岛素随机化后时间（年）推荐治疗达标目标 15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 格列苯脲(n=277)随机后年数胰岛素(n=409)二甲双胍(n=342)体重变化(kg)015036912876432UKPDS 34.Lancet 1998:352:85465;Kahn et al(ADOPT).NEJM 2006;355(23):2427432/23/2024追本溯源，全面控糖10随着疾病的随着疾病的进展，展，传统治治疗方案面方案面临诸多挑多挑战Ford et al.(NHANES).Diabetes Care 2008;31:1024疾病的疾病的进展展细胞功能逐渐减退血糖的控制逐渐恶化患者体重增加心血管风险T2DM应重点关注重点关注细胞功能的保胞功能的保护同同时需要多因素需要多因素综合管理合管理2/23/2024追本溯源，全面控糖1112型糖尿病治疗的关键：保护胰岛细胞2人GLP-1类似物利拉鲁肽早期应用，有效保护细胞3人GLP-1类似物利拉鲁肽长期治疗，全面获益主要内容主要内容2/23/2024追本溯源，全面控糖12分泌能力分泌能力胰胰岛素原素原/胰胰岛素素第一第一时相胰相胰岛素分泌素分泌细胞功能胞功能(HOMA-B)细胞量胞量2型糖尿病患者型糖尿病患者动物物实验 体外研究体外研究细胞凋亡胞凋亡细胞的葡萄糖敏感性胞的葡萄糖敏感性(胰胰岛素分泌率素分泌率)细胞胞Madsbad et al.Diabetologia 2006;49(Suppl.1):A004;Sturis et al.Br J Pharmacol 2003;140:12332.；Rolin et al.Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552;Bregenholt et al.Diabetologia 2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholt et al.Diabetes 2001:50(Suppl.2):A31;Degn et al.Diabetes 2004;53:118794;Chang et al.Diabetes 2003;52:178691人人GLP-1类似物利拉似物利拉鲁肽对细胞具有多重胞具有多重积极作用极作用91%利拉利拉鲁肽1.8mg利拉利拉鲁肽1.2mg罗格列格列酮4mg99%52%59%LEAD1（联合合SU）71%70%43%68%LEAD2（联合合MET）早期使用利拉早期使用利拉鲁肽可可显著改善胰著改善胰岛素分泌功能素分泌功能P=0.003p=0.026p0.05p0.05利拉利拉鲁肽1.2mg安慰安慰剂格列美格列美脲4mg深色基线值(%)；渐变色变化值(%)1.Nauck M,et al.Diabetes Care.2009;32(1):84-90.(LEAD-2)2.Marre M,et al.Diabet Med.2009;26(3):268-78.(LEAD-1)安慰安慰剂利拉利拉鲁肽1.8mg深色条图=基线值;浅色条图=52周与基线相比的变化治疗差异的变化:*p0.01,*p0.001,*p0.0001 vs.西格列汀头对头研究研究显示，利拉示，利拉鲁肽改善改善细胞功能的作用胞功能的作用显著著高于西格列汀和艾塞那高于西格列汀和艾塞那肽*+23%+26%HOMA-HOMA-(100%)+4%利拉利拉鲁肽1.2mg利拉利拉鲁肽1.8mg西格列汀西格列汀100mgPratley et al.Int J Clin Pract.2011:65;397407.(Lira vs.DPP-4i ext.)Buse Jb,et al.Lancet.2009;374(9683):39-47.（LEAD6）0204060801005763323治治疗变化化 p0.0001HOMA-(%)利拉利拉鲁肽 1.8mgOD艾塞那艾塞那肽 10gBID早期早期应用利拉用利拉鲁肽，HbA1c下降可达下降可达1.5%1.Marre M,et al.Diabet Med.2009;26(3):268-78.2.Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490.3.Pratley RE,et al.Lancet.2010;375(9724):1447-56.LEAD-1联合合SULEAD-2联合二甲双胍合二甲双胍Liravs.DPP-4i联合二甲双胍合二甲双胍0.41.41.50.81.31.31.10.41.31.50.9*基基线 HbA1c(%)8.48.58.58.48.48.48.38.48.48.48.5HbA1c下降幅度（）下降幅度（）全人群HbA1c变化(利拉鲁肽vs.DPP-4i);或者在既往OAD单药治疗基础上联用(LEAD-2,-1研究)*p0.0001 vs.活性对照药.数据来自26周核心试验.利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg格列美脲格列美脲罗格列酮罗格列酮安慰剂安慰剂西格列汀西格列汀基基线至治至治疗1年后的年后的HbA1c下降平均下降平均值（分（分层依据：糖尿病病程）依据：糖尿病病程）数据为平均值标准误。估计的治疗差异和p-值来自配对分析。*p0.0001 vs.基线。ETD，估计的治疗差异。EVIDENCE研究研究病程越短者使用利拉病程越短者使用利拉鲁肽降糖治降糖治疗效果更效果更优HbA1c变变化化(%)0-0.2-0.4-0.6-0.8-1-1.2-1.4-0.760-56-10 108.538.588.53病程病程分分层（年）（年）基基线HbA1cETD：-0.25%,P=0.002ETD：-0.46%,P0.001*-1.22-1.01Diabetologia2013;56(Suppl.1):S356(Abstract894)基基线至治至治疗1年后的年后的HbA1c下降平均下降平均值分分层依据：背景降糖治依据：背景降糖治疗*数量数量基线基线 A1c(%)1 2 3 胰岛素胰岛素口服药物口服药物8.50 8.55 8.60 8.62EVIDENCE研究研究背景降糖治背景降糖治疗越越简单者使用利拉者使用利拉鲁肽降糖治降糖治疗效果更效果更优*背景降糖治疗方案：一种、两种或三种以上口服降糖药物（OAD）或胰岛素OAD#ETD，估计的治疗差异。ETD#;-0.66%,p0.001ETD;-0.67%,p0.001ETD;-0.41%,p0.001ETD;-0.40%,p0.001-1.4-0.74-0.73-1.14Diabetologia2013;56(Suppl.1):S356(Abstract894)12型糖尿病治疗的关键：保护胰岛细胞2人GLP-1类似物利拉鲁肽早期应用，有效保护细胞3人GLP-1类似物利拉鲁肽长期治疗，多重获益主要内容主要内容2/23/2024追本溯源，全面控糖19Naucket al.Diabetes Obesity Metab2013;15:20412.Pratley RE,etal.Diabetes Care.2012;35(10):1986-93.PonzaniP.Minerva Endocrinol.2013;38(1):103-12.利拉利拉鲁肽长期治期治疗，HbA1c持持续显著降低著降低0.052周时改为利拉鲁肽HbA1c（%）Lira-DPP4i研究研究:持持续观察察1.5年年LEAD-2、Lira-DPP4i和和意意大大利利laColletta医医院院研研究究均均表表明明，利利拉拉鲁肽长期治期治疗，HbA1c持持续显著降低著降低周周7.2%-1.0%P0.01HbA1c(%)意大利意大利laColletta医院研究：医院研究：2年期随年期随访研究研究LEAD-2研究研究:2年期研究年期研究1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍02652781046.57.07.58.08.59.09.50.0HbA1c（%）利拉鲁肽1.2 mg利拉鲁肽1.8 mg 西格列汀 利拉鲁肽1.2 mg 西格列汀 利拉鲁肽1.8 mg*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半周周Naucket al.Diabetes Obesity Metab2013;15:20412.Pratley RE,etal.Diabetes Care.2012;35(10):1986-93.PonzaniP.Minerva Endocrinol.2013;38(1):103-12.利拉利拉鲁肽长期治期治疗，体重持，体重持续显著降低著降低在在52周时改为利拉鲁肽周时改为利拉鲁肽体重变化（体重变化（kg）Lira-DPP4i研究研究:持持续观察察1.5年年85.4kg-4.9kgP0.01LEAD-2、Lira-DPP4i和和意意大大利利laColletta医医院院研研究究均均表表明明，利利拉拉鲁肽长期期治治疗，体体重重持持续显著著降降低低意大利意大利laColletta医院研究：医院研究：2年期随年期随访研究研究LEAD-2研究研究:2年期研究年期研究94929088868482 0体重（体重（kg）0 26 52 78 104 周1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半利拉鲁肽1.2 mg利拉鲁肽1.8 mg 西格列汀 利拉鲁肽1.2 mg 西格列汀 利拉鲁肽1.8 mgPonzaniP.Minerva Endocrinol.2013;38(1):103-12利拉利拉鲁肽长期治期治疗，腰，腰围持持续显著减小著减小-4.0cmP0.01104.3 cm腰围(cm)基线 4个月 8个月 12个月 16个月 20个月 24个月110108106104102100*前12个月多使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg0-0.2-0.4-0.6-0.8利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg-0.7-0.2血压变化血压变化（mmHg）LEAD-2研究研究:2年期研究年期研究Naucket al.Diabetes Obesity Metab2013;15:20412.Pratley RE,etal.Diabetes Care.2012;35(10):1986-93.PonzaniP.Minerva Endocrinol.2013;38(1):103-12.利拉利拉鲁肽长期治期治疗，血，血压持持续改善改善Lira-DPP4i研究研究:持持续观察察1.5年年*P0.01;*p=0.03*意大利意大利laColletta医院研究：医院研究：2年期随年期随访研究研究血压变化血压变化(mmHg）1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍-2.5-2.00.3-0.1210-1-2-3-4LEAD-2、Lira-DPP4i和和意意大大利利laColletta医医院院研研究究均均表表明明，利利拉拉鲁肽长期期治治疗，血，血压持持续改善改善*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半LEAD-2研究研究:2年期研究年期研究Naucket al.Diabetes Obesity Metab2013;15:20412.Pratley RE,etal.Diabetes Care.2012;35(10):1986-93.利拉利拉鲁肽长期治期治疗，低血糖，低血糖发生率生率显著低于其他著低于其他药物物轻度低血糖(3.1 mmol/L)发生少Lira-DPP4i研究研究:持持续观察察1.5年年利拉鲁肽1.2 mg利拉鲁肽1.8 mg事件事件/患者患者/年年轻度低血糖(3.1 mmol/L)发生少1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍LEAD-2和和Lira-DPP4i研研究究表表明明，利利拉拉鲁肽长期期治治疗，低低血血糖糖发生生率率显著低于其他著低于其他药物物*事件事件/患者患者/年年*p0.00012012年年ADA/EASD共共识：GLP-1受体激受体激动剂在推荐治在推荐治疗路径中与路径中与传统药物同物同为二二线用用药选择健康饮食,控制体重，增加运动二甲双胍3个月后，个体化HbA1c不达标，可以开始药物联合治疗高低风险中性/减少胃肠道反应/乳酸酸中毒低二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍+二甲双胍+最高高风险增加低血糖多变胰岛素（通常是基础）起始单药治疗两种药物联合治疗疗效(HbA1c)低血糖体重主要副作用成本疗效(HbA1c)低血糖体重副作用成本SU高中度风险增加低血糖低TZD高低风险增加水肿 HF Fx高DPP-4抑制剂中度低风险中性极少高高低风险减少胃肠道反应高GLP-1受体激动剂Diabetologia(2012)55:15771596.T2DM治治疗应重点关注保重点关注保护细胞功能，同胞功能，同时需要需要对多因素多因素进行行综合管理合管理人人GLP-1类似物利拉似物利拉鲁肽针对2型糖尿病核心缺陷，有效保型糖尿病核心缺陷，有效保护胰胰岛细胞，胞，早期早期应用用获益更多益更多利拉利拉鲁肽具有多重有益作用，具有多重有益作用，长期治期治疗，全面，全面获益：益：显著、持久降低著、持久降低HbA1c显著降低体重、腰著降低体重、腰围显著降低血著降低血压显著降低低血糖著降低低血糖发生率生率总结Lira-2013-74