网络药理学在中药治疗男科疾病中的应用.pdf

中 国 科 技核 心 期 刊研 究 进 展动动 态态 2023年第36卷第9期网络药理学在中药治疗男科疾病中的应用赵琦1，王宁2，王浩浩1，冯隽龙1，邓省1，王世桢1，徐洪胜1，闫菲1，李海松11 北京中医药大学东直门医院，北京100029；2 宁夏回族自治区中卫市中医医院，宁夏 中卫 755000摘 要 探讨网络药理学在中药治疗男科疾病中的应用现状，网络药理学在中药治疗男科疾病内在机制研究方面应用广泛，如五子衍宗丸、右归丸、八正散等均被研究通过“多成分-多靶点”机制治疗男科疾病，但目前也存在预测多且缺少验证等问题，需要开展更深入的实验与临床研究加以验证。关键词 男科疾病；五子衍宗丸；机制研究；网络药理学；综述中图分类号 R285 文献标识码 A 文章编号 2096-9600（2023）09-0149-04Application of Network Pharmacology in the Treatment of Andrology Diseases with Traditional Chinese MedicineZHAO Qi1,WANG Ning2,WANG Haohao1,FENG Junlong1,DENG Sheng1,WANG Shizhen1,XU Hongsheng1,YAN Fei1,LI Haisong11 Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China;2 Zhongwei Hospital of Traditional Chinese Medicine,Ningxia Hui Autonomous Region,Zhongwei 755000,ChinaAbstractAbstract Application status of network pharmacology was discussed in the treatment of andrology disease with TCM,network pharmacology has been used widely in the studies on the internal mechanism of TCM treatment of andrology disease,for instance,Wuzi Yanzong pills,Yougui pills,Bazheng powder and others in the treatment of andrology disease have been studied through multi-component-multi-target mechanism,however,the problems such as more prediction,lack of verification existed at present,and more in-depth experimental and clinical researches are needed to verify this.KeywordsKeywords andrology disease;Wuzi Yanzong pills;mechanism study;network pharmacology;review近年来，药理学家针对中药独有的药理机制开展了一系列研究，如在麻黄中提取出麻黄素并证明其是一种类似于肾上腺素作用的生物碱1。然而，目前对于中药药理的研究仍为提取中药成分，研究单一药效的“单药-单组分-单疾病靶点”的线性模式2。现有方法未能更全面地对中药尤其是中药复方进行多组分、多靶点系统研究，难以体现出中药用药理论特色，传统单线程中药药理研究模式也体现出一定局限性。随着现代生命科学的快速发展，西方医学界也逐渐认为单一药物治疗单一疾病的方式很难适用于当今多因素作用下复杂性疾病的治疗，“多成分-多靶点”药物设计理念也逐渐被认可3。英国药理学家 Hopkins 首先引入了“网络药理学”概念，是综合高通量测序，生物信息分析，数据库检索和高级计算机统计技术等，搭建“药物-靶点-疾病”立体生物学网络，并以此为基础研究疾病发展、靶点互作、药物治疗等内容4。我国学者李梢将这一理论引入中医药研究，并认为中医药对于疾病的干预具有多种中药组成、多种组成间对应疾病多种靶点、药物之间协同、辅助等多种关系特征，认为可从“多组成-多靶点”研究方剂内在机制5。网络药理学借助系统生物学理论，从整体分析“药物-靶点-疾病”，这与中医药整体思维有诸多共同点，因此网络药理学也成为探索中医中药机制的重要学科，并呈现热门趋势。男科疾病发病率高，病因复杂，临床中共病现象明显。中医药治疗男科病可从“多靶点-多通路”起效，而应用网络药理学探索中药治疗男科疾病作用机制的研究已大量展开，现通过对近5年发表的中医药治疗男科疾病作用机制网络药理学研究进行综述，以期为进一步研究拓展思路。1 网络药理学在中药研究中的应用1.1中药药理机制研究中药药理作用的基础DOI：10.12174/j.issn.2096-9600.2023.09.33149Western Journal of Traditional Chinese Medicine,2023 Vol.36 No.9中 国 科 技核 心 期 刊研 究 进 展动动 态态 是其具有的能够发挥药效的活性化合物。对于单味中药和中药复方而言，内含成分种类众多，发挥药效作用不一，也并非单独作用于某一靶点。因此，中药生物网络构建过程，也是对中药作用机制的预测和梳理过程。通过构建“中药-化合物-靶点-疾病”网络，能够全面了解中药发挥药效的活性分子及其作用靶标，通过靶点互作分析和蛋白富集分析能够具体了解作用靶点的功能和富集信号通路，为后续开展实验验证提供理论支持6。曹旭含等7利用网络药理学技术探讨乳香和没药药对治疗膝骨关节炎作用机制，发现该药对有效化学成分 53 个，并预测出丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1（serine/threonine protein kinase 1，Akt1）、TP53基因（tumor protein p53，TP53）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、JUN、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase 1，MAPK1）等可能是“乳香-没药”治疗膝骨关节炎的关键靶点。XIE等8通过构建三七“化合物-靶点-疾病”网络，认为三七及其成分可能通过调节神经递质机 制 如 5-羟 色 胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）、多巴胺、-氨基丁酸传递，影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴及其在中枢神经系统中的信号通路，从而保护大脑神经元，发挥抗焦虑抑郁作用。1.2中药组方规律探索中药组方规律是中药理论核心之一，通过严谨、准确的配伍关系，让复方发挥出超越单味药物简单组合的最大化收益。传统单一药物、单一靶点功效研究很难全面解释中药配伍的内在关系，而网络药理学为科学阐述中药组方规律提供了可能。通过网络药理学分析，可根据复方中中药的活性成分和靶点数的多少决定单味中药在复方中的作用，从而根据重要性划分“君、臣、佐、使”9。李伯会10通过分析名方郁金方中药物活性成分，发现方中君药郁金在活性成分和靶点数方面占比最大，是主要治疗心血管疾病的药物，臣药栀子成分及靶点均少于郁金，佐使药主要起减少郁金和栀子毒性与引药至靶器管的辅助作用。同时，构建化合物-蛋白-基因网络，为解释中药传统配伍禁忌如“十八反”“十九畏”潜在机制的解释提供新思路。刘涛等11通过网络药理学技术，认为反药甘遂和甘草配伍后在调节水与电解质代谢等方面药效相反，配伍后肝药酶代谢毒性增强，一定程度上阐释了中药配伍禁忌的内在机制。1.3同病异治和异病同治的理论基础阐释同病异治和异病同治均为中医基础理论的重要组成。同病异治是指在不同时间、环境及患者自身状态条件下，同样一种疾病出现的证候不同，所对应的中医方药不相同12。在网络药理学中，通过构建药理网络，获得不同复方中药的有效成分及针对特定疾病的调节靶点和信号通路，以证明虽然中药处方不同，但均可通过疾病相关靶点、通路对疾病产生作用。如通过网络药理学发现，治疗糖尿病的多首方剂如半夏泻心汤、金津玉液汤、交泰丸、葛根芩连汤等均有针对糖尿病的作用靶点和通路，也是中医同病异治内在机制的具体体现13。异病同治是在不同疾病的发展过程中，表现了类似证候，因此可以采用相同治法。通过建立复方-化合物-靶点网络，能够明确了解复方作用的多种蛋白，同时多种蛋白可对应多个病种，根据对应疾病的权重，可明确复方参与干预的多种疾病14。朱虹宇等15报道交泰丸有20个活性成分通过92个蛋白基因治疗糖尿病、抑郁和失眠症，其中HTR2A和HTR2C是交泰丸针对3种疾病的共同蛋白，也体现了异病同治特征。2 网络药理学在中药治疗男科疾病中的应用中药凭借“多成分-多靶点”优势治疗男科疾病。目前，男科疾病中应用网络药理学探索中医药机制已经成为新的研究方向，以下将根据疾病种类异同，如男性不育症、前列腺疾病、性功能障碍等综述网络药理学在男科疾病中的应用。2.1不育症菟丝子-枸杞子药对是多首补肾填精方药如五子衍宗丸、左归丸、右归丸等的核心药对，有研究应用网络药理学研究菟丝子-枸杞子药对治疗男性不育症发现，有52种活性成分入血发挥效应，主要通过影响TNF凋亡、PI3K/Akt信号通路、叉形头转录因子的O亚型信号通路、甲状腺激素信号通路等，发挥治疗男性不育症的内在机制16。五子衍宗丸是治疗男性不育症的经典方，丁劲等17通过检索相关数据库，筛选出72个活性成分，对应得到35个可能有作用的相关靶点，认为五子衍宗丸主要通过氧化和抗氧化治疗男性不育症。黄精赞育胶囊是国医大师王琦教授用于治疗男性少弱精子症的著名中成药18。阎基等19通过利用反向分子对接技术，建立黄精赞育胶囊的“成分-靶点-通路”网络，得到黄精赞育胶囊7个入血成分，22个靶点蛋白和30条通路与少弱精子症相关。认为黄精赞育胶囊主要通过激素调节、150中 国 科 技核 心 期 刊研 究 进 展动动 态态 2023年第36卷第9期细胞凋亡、细胞结构、代谢、炎症及免疫相关蛋白靶点及通路，起治疗少弱精子症的作用。2.2前列腺疾病前列腺疾病是男科常见病，也是临床疑难病，主要包括前列腺炎、前列腺增生、前列腺癌等。慢性前列腺炎（chronic prostatitis，CP）指前列腺受到异常刺激后，出现小腹会阴部不适、排尿异常的症候群20。有报道运用网络药理学技术研究八正散加减方治疗CP的作用机制，筛选出有效化合物87个，对应靶点69个，证明八正散加减方主要通过抗炎、调节免疫等途径治疗CP，同时通路富集分析表明，八正散加减方也可通过丝裂原活化蛋白激酶 10（mitogen activated protein kinase，MAPK10）、STAT3 等基因参与调控前列腺炎21。刘胜京等22利用网络药理学联合分子对接研究前列舒通胶囊治疗CP的作用，认为前列舒通可通过调节氧化应激反应、凋亡信号通路、脂多糖、活性氧代谢等方式治疗CP，并且分子对接结果显示相关蛋白与药物活性成分对接良好，侧面证明前列舒通的治疗价值。张天宇等23整合多个药理学平台，筛选出前列腺1号方79个有效成分，33个靶蛋白和11条与CP相关信号通路，证明其治疗作用可能体现在抗炎、调整细胞代谢、免疫和神经调节等方面。良性前列腺增生（benign prostatic hyper-plasia，BPH）主要表现为尿频、尿急、排尿困难等。陶蕊等24根据网络药理学预测二至丸治疗BPH的内在机制，共筛选出潜在有效成分19个，20条基因本体论功能富集分析（gene ontology，GO）和5条主要 KEGG 富集分析（kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路，证明二至丸可通过上调线粒体膜电位1（mitochondrial membrane potential 1，MMP1）和下调 KLK3 等基因表达，促进凋亡、抑制增殖等途径治疗 BPH。杨安平等25研究桂枝茯苓丸治疗BPH的作用机制，分析得到桂枝茯苓丸14种重要成分，44个关键蛋白，认为桂枝茯苓丸可能作用机制为白桦脂酸发挥雌激素样作用，与雌激素受体（estrogen receptor，ER）结合，抑制前列腺增生。前列腺癌是导致男性疾病和死亡的重要原因，全球每年有大约160万男性被确诊为前列腺癌，根据网络药理学方法鉴定中药的抗癌机制也是当前研究的热点26。胡杨等27根据网络药理学方法鉴定当归贝母苦参丸治疗前列腺癌有效成分26个，关键蛋白34个，主要涉及抑制细胞增殖、促进凋亡、抑制迁移以及肿瘤血管生成等通路。西黄丸是治疗早期恶性肿瘤的名方，具有清热解毒、化痰散结等功效，有研究通过网络药理学鉴定西黄丸有效成分27种，筛选出前列腺癌治疗靶点40个，涉及生物过程包括泛素化、蛋白异二聚活性、转录因子活性等，显示出西黄丸多成分、多靶点治疗前列腺癌的特征28。王庆哲等29利用BATMAN-TCM数据库预测四君子汤成分及靶点，并通过生物信息学数据库鉴定出四君子汤能通过靶向诱导型前列腺素内过氧化物合酶（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2）基因表达，从而逆转前列腺癌的发生发展。2.3性功能障碍男性性功能障碍包括勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）、早泄等。WANG等30通过网络药理学方法研究右归丸联合补中益气汤治疗ED和早泄的机制，共鉴定出9种化学成分和62种蛋白靶点，主要通过MAPK信号通路、癌症蛋白多糖、多巴胺能突触、甲状腺激素信号通路、环磷酸腺苷（cyclic adenosine mono-phosphate,cAMP)信号通路和神经活性配体-受体相互作用等途径治疗 ED。有报道全面研究五子衍宗丸药效机制，认为五子衍宗丸治疗不育、阳痿、早泄主要通过10个共性靶点和6条共性通路发挥药效作用，体现出中药异病同治内在机制31。3 小结目前，网络药理学技术已经深入中药机制研究的各个方面，如揭示中药作用机制，预测中药新的适应症，阐释中医理论提供新视角等。网络药理学研究模式也更加契合中医学整体思维方式，在一定程度起到揭示中医中药内涵的作用。运用网络药理学方法研究男科疾病可以看出，多首中药名方如五子衍宗丸、右归丸、八正散等治疗各种男科疾病发挥了多成分、多靶点特性，同时TNF-、MAPK、PI3K/Akt等“明星”通路也是中医药干预疾病的重要途径，从而发挥抗炎、抗肿瘤、抗氧化、调节免疫等作用，从分子机制角度证实中医药作用的合理性和有效性。但是，以上结果仅为药理学数据库、计算机分析得出的预测结果，其准确性值得探讨，应进行相应动物和细胞实验对其结果进行验证，形成“预测-验证”的闭环网络，从而为探索中药的作用机制提供证据，进一步促进中医药现代化和国际化的发展。参考文献1付天灵，杨炳烈.近代中药药理研究与传统中医药学 J.151Western Journal of Traditional Chinese Medicine,2023 Vol.36 No.9中 国 科 技核 心 期 刊研 究 进 展动动 态态 世界最新医学信息文摘，2015，15（8）：159-160.2孔晓林.中药中成药现代化进程 J.临床医药文献电子杂志，2017，4（31）：6129-6131.3CASAS A I，HASSAN A A，LARSEN S J，et al.From sin-gle drug targets to synergistic network pharma-cology in ischemic strokeJ.Proc Natl Acad Sci USA，2019，116（14）：7129-7136.4BROWNLEE M，HIRSCH I B.Glycemic variability：a he-moglobin A1c-independent risk factor for diabetic complications J.JAMA，2006，295（14）：1707-17085李梢，王永炎，季梁，等.复杂系统意义下的中医药学及其案例研究 J.系统仿真学报，2002，14（11）：1429-1431.6赵炳聪，李亚鸿，解红霞.网络药理学在中药复方作用机制研究中的应用 J .中国中医药信息杂志，2020，27（3）：133-136.7曹旭含，白子兴，孙承颐，等.“乳香-没药”治疗膝骨关节炎网络药理学分析 J.中国组织工程研究，2021，25（5）：746-753.8XIE W J，MENG X B，ZHAI Y D，et al.Panax notogin-seng saponins：a review of its mechanisms of anti-depressant oranxiolytic effects and network anal-ysis on phytochemistry and pharmacologyJ.Mole-cules，2018，23（4）：940-957.9解静，高杉，李琳，等.网络药理学在中药领域中的研究进展与应用策略 J.中草药，2019，50（10）：2257-2265.10 李伯会.大小柴胡汤“加减味”和郁金方“君臣佐使”的系统药理学研究 D.咸阳：西北农林科技大学，2016.11 范骁辉，赵筱萍，金烨成，等.论建立网络毒理学及中药网络毒理学研究思路 J.中国中药杂志，2011，36（21）：2920-2922.12 罗来培.仲景“同病异治”与“异病同治”思想探微 J.世界最新医学信息文摘，2016，16（45）：42-43.13 闫斌，田国庆.网络药理学在中药治疗糖尿病作用机制研究中的应用 J.中医杂志，2020，61（16）：1456-1459.14 刘涛，王杨，崔寒尽，等.基于蛋白质组学大黄异病同治急性中风大鼠脑物质的基础及相关机制 J.中国实验方剂学杂志，2020，26（19）：160-168.15 朱虹宇，李红品，高兴，等.交泰丸对糖尿病、抑郁和失眠症“异病同治”的网络药理学机制分析 J.世界科学技术-中医药现代化，2018，20（3）：460-467.16 赵琦，王继升，代恒恒，等.基于网络药理学探讨菟丝子-枸杞子药对治疗男性不育症的作用机制 J.海南医学院学报，2021，27（7）：525-532.17 丁劲，张耀圣，商建伟.五子衍宗丸治疗男性不育症的网络药理学探讨 J.中国实验方剂学杂志，2019，25（20）：25-35.18 胡剑麟，孙健，陈威，等.黄精赞育胶囊对弱精子症患者精子线粒体膜电位的影响 J.中华男科学杂志，2017，23（12）：1116-1120.19 阎基，王琦，朱斌，等.基于网络药理学的黄精赞育胶囊治疗少弱精子症的作用机制研究 J.中医药导报，2018，24（9）：18-22.20 杨晓坤，黄喜，吕伯东.慢性前列腺炎物理治疗研究进展 J.浙江中西医结合杂志，2020，30（8）：691-694.21 白鑫宇，杨萍，刘萍.基于网络药理学考察八正散加减方治疗慢性前列腺炎的作用及可能机制 J.遵义医科大学学报，2020，43（3）：310-320.22 刘胜京，高庆和，王福，等.基于网络药理学及分子对接探讨前列舒通胶囊治疗慢性前列腺炎的分子机制 J.中国中西医结合杂志，2020，40（7）：805-810.23 张天宇，刘嘉，杨凯，等.基于整合药理学平台预测前列腺1号方治疗慢性前列腺炎作用机制 J.海南医学院学报，2021，27（7）：1312-1318.24 陶蕊，樊官伟，毛浩萍，等.基于网络药理学探究二至丸抑制良性前列腺增生的分子机制 J.中国实验方剂学杂志，2019，25（5）：208-213.25 杨安平，刘辉，范丽霞，等.基于网络药理学探讨桂枝茯苓丸治疗良性前列腺增生的作用机制 J.中药材，2020，43（6）：1456-1461.26 徐海月，聂春华，李泽颢，等.氧化应激与前列腺癌关系的研究进展 J.吉林医药学院学报，2020，41（5）：365-367.27 胡杨，吴雄志.基于网络药理学预测当归贝母苦参丸治疗前列腺癌作用靶点及细胞内信号转导通路 J.天津医科大学学报，2019，25（1）：24-27.28 游旭军，田雪飞，吴泳蓉，等.基于网络药理学探讨西黄丸治疗前列腺癌的潜在机制 J.中国中医药信息杂志，2020，27（10）：92-98.29 王庆哲，张恩崇，鞠培新，等.通过网络药理学探究四君子汤在前列腺癌治疗中的机制 J.实用药物与临床，2020，23（4）：299-304.30 WANG Y，YU W，SHI C，et al.Network pharmacology of Yougui pill combined with Buzhong Yiqi decoction for the treatment of sexual dysfunctionJ.Evid Based Complement Alternat Med，2019，2019：1243743.31 闫京宁，胡聪，孟祥龙.基于网络药理学的五子衍宗丸药效机制研究 J.世界科学技术-中医药现代化，2020，22（7）：2294-2310.收稿日期：2023-03-25*基金项目：国家自然科学基金面上项目（81774320）。作者简介：赵琦（1995），男，硕士学位。研究方向：中西医结合治疗男科疾病研究。通讯作者：李海松（1960），男，博士学位，博士研究生导师，主任医师，教授。国家中医药管理局重点学科“中医男科学”学科带头人，国家中医药管理局名词术语成果转化与规范推广项目编审专家，国家第七批名老中医，中华中医药学会男科分会主任委员，中华中医药学会生殖医学分会副主任委员，中国医师协会中西医结合男科专家委员会副主任委员，北京中医药学会男科专业委员会名誉主任委员，北京中医药大学学术委员会委员，妇幼健康研究会妇幼中医药发展专业委员会副主任委员，海峡两岸医药卫生交流协会不孕不育专业委员会副主任委员。研究方向：中西医结合治疗男科疾病研究。152